Olmesar A 40/10

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku Olmesar A 20/5 / Olmesar A 20/5 Olmesar A 40/5 / Olmesar A 40/5 Olmesar A 40/10 / Olmesar A 40/10

Skład:

Substancje czynne: olmesartanu medoksymil; amlodypinu besylan;

Olmesar A 20/5:

1 tabletka zawiera olmesartanu medoksymilu 20 mg oraz amlodypinu besylanu 6,944 mg (co odpowiada amlodypinowi 5 mg);

Olmesar A 40/5:

1 tabletka zawiera olmesartanu medoksymilu 40 mg oraz amlodypinu besylanu 6,944 mg (co odpowiada amlodypinowi 5 mg);

Olmesar A 40/10:

1 tabletka zawiera olmesartanu medoksymilu 40 mg oraz amlodypinu besylanu 13,888 mg (co odpowiada amlodypinowi 10 mg);

Substancje pomocnicze:

celuloza mikrokrysztaĹ‚yczna sylifikowana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobia ÅĽelatynizowana, sodowa sĂł kroskarboksymetylowa, stearyna magnezu;

powłoka filmowa:

Olmesar A 20/5:

Opadry II White 85F18422 (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171);

Olmesar A 40/5:

Opadry II Yellow 85F82567 (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek ÅĽelaza ÅĽĂłĹ‚ty (E 172);

Olmesar A 40/10:

Opadry II Brown 85F26912 (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek ÅĽelaza ÅĽĂłĹ‚ty (E 172), tlenek ÅĽelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki, pokryte powłoką filmową.

GĹ‚Ăłwne cechy fizyko-chemiczne.

Olmesar A 20/5:

tabletki biaĹ‚e, okrÄ…gĹ‚e, dwuwypukĹ‚e, pokryte powĹ‚okÄ… filmowÄ…, z oznaczeniem „L75” po jednej stronie i gĹ‚adkie z drugiej strony;

Olmesar A 40/5:

tabletki jasnoÅĽĂłĹ‚te, zaokrÄ…glone, dwuwypukĹ‚e, pokryte powĹ‚okÄ… filmowÄ…, z oznaczeniem „L77” po jednej stronie i gĹ‚adkie z drugiej strony;

Olmesar A 40/10:

tabletki czerwone (brÄ…zowo-czerwone), okrÄ…gĹ‚e, dwuwypukĹ‚e, pokryte powĹ‚okÄ… filmowÄ…, z oznaczeniem „L78” po jednej stronie i gĹ‚adkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych.

Kod ATC C09D B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olmesar A to lek kombinowany, zawierający olmestan medoksyloil – antagonistę receptorów angiotensyny II oraz amlodypinę becyloil – bloker kanałów wapniowych. Połączenie tych dwóch substancji czynnych wykazuje efekt synergistyczny i sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każda substancja czynna stosowana oddzielnie.

W 8-tygodniowym, podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem 1940 pacjentów (71 % pacjentów należało do rasy europejskiej, a 29 % – do innych ras) wykazano, że leczenie lekiem Olmesar A prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z monoterapią odpowiednimi składnikami. Średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego charakteryzowało się zależnością dawkową: 24/14 mm Hg (20 mg/5 mg), 25/16 mm Hg (40 mg/5 mg) i 30/19 mm Hg (40 mg/10 mg).

Lek Olmesar A 40/5 obniżał ciśnienie skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej dodatkowo o 2,5/1,7 mm Hg w porównaniu z lekiem Olmesar A 20/5. Analogicznie, Olmesar A 40/10 obniżał ciśnienie skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej dodatkowo o 4,7/3,5 mm Hg w porównaniu z lekiem Olmesar A 40/5.

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mm Hg u pacjentów niechorujących na cukrzycę oraz <130/80 mm Hg u chorych na cukrzycę), wyniósł 42,5 %, 51,0 % i 49,1 % odpowiednio dla leków Olmesar A 20/5, Olmesar A 40/5 i Olmesar A 40/10.

Podstawowy efekt hipotensyjny leku Olmesar A osiągany jest zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii.

W drugim podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach oceniano skuteczność dodania amlodypiny do schematu leczenia pacjentów europejskiej rasy z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię olmestanem medoksyloilem w dawce 20 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko olmestanu medoksyloilu 20 mg, ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 10,6/7,8 mm Hg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Po dodaniu 5 mg amlodypiny udało się osiągnąć obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 16,2/10,6 mm Hg (p=0,0006).

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mm Hg u pacjentów niechorujących na cukrzycę oraz <130/80 mm Hg u chorych na cukrzycę), wyniósł 44,5 % dla leku Olmesar A 20/5 w porównaniu z 28,5 % dla 20 mg olmestanu medoksyloilu.

W dalszych badaniach oceniano skuteczność dodania różnych dawek olmestanu medoksyloilu do schematu leczenia pacjentów europejskiej rasy z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię amlodypiną w dawce 5 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko 5 mg amlodypiny, ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 9,9/5,7 mm Hg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Dodanie 20 mg olmestanu medoksyloilu doprowadziło do obniżenia ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 15,3/9,3 mm Hg, a dodanie 40 mg olmestanu medoksyloilu – o 16,7/9,5 mm Hg (p<0,0001).

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mm Hg u pacjentów niechorujących na cukrzycę oraz <130/80 mm Hg u chorych na cukrzycę), wyniósł 29,9 % w grupie monoterapii amlodypiną 5 mg, 53,5 % – w grupie Olmesar A 20/5 i 50,5 % – w grupie Olmesar A 40/5.

Brak randomizowanych danych dotyczących pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, które pozwalałyby porównać wyniki terapii kombinowanej Olmesar A w dawkach średnich z efektem zwiększenia dawki amlodypiny i olmestanu przy monoterapii.

Wyniki trzech badań potwierdzają, że efekt hipotensyjny leku Olmesar A przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę utrzymywał się przy odstępie między dawkami 24 godziny, przy czym stosunek między minimalnymi i maksymalnymi wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wahał się od 71 % do 82 %. Skuteczność leku w ciągu doby została potwierdzona podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Efekt hipotensyjny leku Olmesar A nie zależał od wieku i płci, a także od obecności u pacjentów cukrzycy.

W dwóch otwartych, nierandomizowanych badaniach rozszerzonych skuteczność trwałego leku Olmesar A 40/5 wykazano u 49–67 % pacjentów po roku stosowania.

Olmestan medoksyloil (substancja czynna Olmesar A)

Olmestan medoksyloil, zawarty w leku Olmesar A, jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu pierwszego (AT1). W organizmie olmestan medoksyloil szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmestan. Angiotensyna II jest głównym wazoktynnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), odgrywającym ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II prowadzi do zwężenia naczyń, stymulacji syntezy i uwalniania aldosteronu, kardiostymulacji oraz nerkowej resorpcji sodu. Olmestan hamuje działanie angiotensyny II na naczynia i wydzielanie aldosteronu poprzez blokadę receptorów AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie olmestanu nie zależy od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny w osoczu oraz stężenia angiotensyny I i angiotensyny II, a także do pewnego obniżenia stężenia aldosteronu w osoczu. W nadciśnieniu tętniczym olmestan medoksyloil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego.

Nie obserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po podaniu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym stosowaniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po odstawieniu leku.

Stosowanie olmestanu medoksyloilu u chorych na nadciśnienie tętnicze 1 raz na dobę prowadzi do skutecznego i płynnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Poziom działania przeciwciśnieniowego przy stosowaniu leku 1 lub 2 razy na dobę w tej samej dawce dobowej był taki sam. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, choć istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmestanu medoksyloilu na zachorowalność i śmiertelność nie został ustalony.

Badanie randomizowane dotyczące stosowania olmestanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP), przeprowadzone u 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, miało na celu ustalenie, czy terapia olmestanem może opóźnić czas pierwszego wystąpienia mikroalbuminurii. W ciągu średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmestan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerów receptorów angiotensyny II (ARB).

W pierwotnym punkcie końcowym badania zaobserwowano istotne zmniejszenie ryzyka czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmestanu. Po skorygowaniu różnic ciśnienia tętniczego (CT) zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmestanu i u 9,8 % (210 z 2139) w grupie placebo.

W drugorzędnym punkcie końcowym zdarzenia sercowo-naczyniowe zaobserwowano u 96 pacjentów (4,3 %) przyjmujących olmestan i u 94 pacjentów (4,2 %) przyjmujących placebo. Częstość śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmestanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjentów (0,1 %)), mimo podobnej częstości występowania udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz śmiertelności nie związanej z chorobami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmestanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie ze względu na wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmestanu na wyniki chorób nerkowych i sercowo-naczyniowych u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i Chinie z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną niefropatią. W ciągu średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmestan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, w tym inhibitory ACE.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas pierwszego wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroba nerek w stadium końcowym, zgon z dowolnej przyczyny) został osiągnięty u 116 pacjentów w grupie olmestanu (41,1 %) i u 129 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p=0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy został osiągnięty u 40 pacjentów, którzy otrzymywali olmestan (14,2 %), i u 53 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (18,7 %). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów, którzy otrzymywali olmestan, i u 3 (1,1 %) pacjentów, którzy otrzymywali placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wynosił 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar mózgu bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %) oraz zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %) odpowiednio.

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Amlodypina, zawarta w leku Olmesar A, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transmembranowy przenoszenie jonów wapnia przez potencjałozależne kanały typu L w sercu i mięśniach gładkich. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina ma względną wazoselektywność i większy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na kardiomiocyty. Efekt hipotensyjny amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia komórek mięśni gładkich tętnic, co sprzyja zmniejszeniu oporu obwodowego naczyń i, w konsekwencji, obniżeniu ciśnienia tętniczego.

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po odstawieniu leczenia.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca lub poziomu katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) oraz skuteczną szybkość przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji i bez wywoływania rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, a także w badaniach klinicznych z testem wysiłkowym przy niewydolności serca (klasy II-IV wg NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu uczestników badania ocenianego pod względem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych i objawów.

W badaniu placebo-kontrolowanym (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA), którzy otrzymywali doustnie cyfrynę, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani ryzyka zachorowania i śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu placebo-kontrolowanym (PRAISE-2) amlodypiny z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca (CHD), leczonych inhibitorami ACE, lekami nasercowymi i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność ani śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów odnotowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Profilaktyczna terapia zawału mięśnia sercowego (ALLHAT)

W celu porównania nowych rodzajów terapii lekowej przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie chorobowości i śmiertelności pod nazwą „Badanie dotyczące stosowania terapii przeciwciśnieniowej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego wyboru oraz diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg na dobę przy nadciśnieniu od łagodnego do umiarkowanego.

Wszystkie 33357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku powyżej 55 lat zostało randomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju CHD, w tym przebyte wcześniej zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu (ponad 6 miesięcy przed doborem) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o pochodzeniu miażdżycowym (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) – cholesterolu <35 mg/dl (11,6 %), hipertrofię lewej komory, zdiagnozowaną za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9 %), aktualne palenie tytoniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania było połączenie CHD ze śmiertelnym skutkiem lub zawałem mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: OR 0,98 95 % CI (0,90–1,07); p=0,65. Co do drugorzędnych punktów końcowych badania, częstość rozwoju niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonomu (10,2 % i 7,7 %, OR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52]; p<0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonom (OR 0,96 95 % CI [0,89–1,02]; p=0,20).

Inna informacja

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch szerokich, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszoną oznakom uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową. Dane badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z nich, podczas gdy w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane pacjentom z niefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub tym, którzy mieli obie choroby. Badanie to zostało wcześniej zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i przypadki wystąpienia udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o niepożądanych zdarzeniach i poważnych niepożądanych zdarzeniach (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu leku Olmesar A maksymalne stężenie (Cmax) olmestanu medoksyloilu i amlodypiny w osoczu krwi osiągane jest odpowiednio po 1,5–2 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania dwóch substancji czynnych leku Olmesar A odpowiadają szybkości i wchłanianiu przy ich oddzielnym stosowaniu. Biodostępność olmestanu i amlodypiny w składzie leku Olmesar A nie zależy od spożycia pokarmu.

Olmestan medoksyloil (substancja czynna Olmesar A)

Wchłanianie i rozkład

Olmestan medoksyloil jest lekiem prolekowym. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmestan pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. W osoczu krwi lub produktach wydalania nie wykryto nieprzekształconego olmestanu medoksyloilu ani bocznego łańcucha grupy medoksyloilowej. Średnia absolutna biodostępność olmestanu w postaci tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie Cmax olmestanu w osoczu krwi osiągane jest około 2 godziny po doustnym podaniu. Stężenie olmestanu w osoczu krwi zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem dawki pojedynczej do 80 mg.

Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmestanu, dlatego olmestan medoksyloil można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce olmestanu w zależności od płci. Olmestan silnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnej konkurencyjnej interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest wystarczająco niskie, co potwierdza brak takiej interakcji między olmestanem medoksyloilem a warfaryną. Olmestan znacznie wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po wewnątrzżylnej aplikacji jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmestanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobową (około 90 l/godz.). Po jednorazowym doustnym podaniu olmestanu medoksyloilu znakowanego izotopem 14C, 10–16 % substancji radioaktywnej obserwowano w moczu (większa część – w ciągu 24 godzin po podaniu), a reszta substancji radioaktywnej była wydalana z kałem. Na podstawie dostępności systemowej wynoszącej 25,6 % można obliczyć, że wchłonięty olmestan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40 %), jak i układem wątrobowo-żółciowym (około 60 %). Cała wykryta radioaktywność została zidentyfikowana jako olmestan. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Obieg jelitowo-wątrobowy olmestanu jest minimalny. Ponieważ większa część olmestanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie u chorych z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacji olmestanu po wielokrotnym doustnym podaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Interakcje lekowe

Lek kolesewelam, wiążący kwasy żółciowe

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmestanu medoksyloilu i 3750 mg kolesewelamu hydrochlorowku u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28 % i zmniejszenia pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) o 39 % dla olmestanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio, zaobserwowano, gdy olmestan medoksyloil został podany 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu hydrochlorowku. Okres półtrwania eliminacji olmestanu zmniejszał się o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki były podawane wspólnie, czy przyjmowanie olmestanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu hydrochlorowku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając Cmax we krwi w ciągu 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność niezmienionej substancji wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi. Spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza krwi waha się od 35 do 50 godzin i pozostaje niezmieniony przy codziennym jednorazowym stosowaniu leku. Amlodypina jest znacznie metabolizowana z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % przyjętej dawki jest wydalane z moczem, z czego 10 % – w niezmienionej formie.

Olmestan medoksyloil i amlodypina (substancje czynne Olmesar A).

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia):

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia):

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmestanu w stanie równowagi u pacjentów w wieku podeszłym (65–75 lat) i starszym (od 75 roku życia) jest większa o 35 % i około 44 % odpowiednio w porównaniu z młodszych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Można to wyjaśnić obecnością umiarkowanego stopnia niewydolności nerek u tych chorych. Jednak dla pacjentów w wieku podeszłym zaleca się ten sam schemat dawkowania, co dla innych pacjentów, przy zachowaniu ostrożności przy zwiększaniu dawki leku.

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu krwi u pacjentów w wieku podeszłym i u młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Wzrost AUC i wydłużenie okresu półtrwania u chorych z niewydolnością serca odpowiadały prognozom dla pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek AUC w stanie równowagi była większa o około 62 %, 82 % i 179 % przy lekkim, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Amlodypina jest znacznie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % substancji jest wydalane z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodypinę można przepisać w dawkach zwykłych. Amlodypina nie jest usuwana przez hemodializę.

Naruszenie funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmestanu były o 6 % i o 65 % wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmestanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Przy wielokrotnym podawaniu średnia AUC olmestanu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego stopnia była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmestanu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmestan medoksyloil nie był oceniany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ze względu na profil toksyczności klinicznej każdej substancji czynnej, nie przewiduje się zwiększenia toksyczności dla leku kombinowanego, ponieważ te substancje wpływają na różne narządy: olmestan medoksyloil działa na nerki, a amlodypina – na serce.

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności leku kombinowanego olmestanu medoksyloilu/amlodypiny u szczurów przy wielokrotnym podaniu doustnym zaobserwowano następujące zmiany: zmniejszenie parametrów erytrocytów i zmiany w nerkach (obydwa te efekty mogą być spowodowane olmestanem medoksyloilem), zmiany w jelitach (zwiększenie światła i dyfuzyjne pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), nadnerczy (hipertrofia komórek warstwy kłębuszkowej kory i wakuolizacja komórek warstwy promienistej), a także hipertrofię przewodów gruczołów mlekowych, która może być spowodowana amlodypiną. Te zmiany nie uzupełniają wcześniej uzyskanych danych o toksyczności pojedynczych składników leku i nie wskazują na pojawienie się nowych efektów toksycznych ani na obecność toksyczności synergistycznej.

Olmestan medoksyloil (substancja czynna Olmesar A)

W badaniach toksyczności chronicznej u szczurów i psów efekty olmestanu medoksyloilu były podobne do efektów innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: wzrost poziomu mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (regeneracyjne uszkodzenia nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, poszerzenie kanalików). Te działania niepożądane spowodowane działaniem farmakologicznym olmestanu medoksyloilu obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez doustne przyjmowanie chlorku sodu. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi i hipertrofię/hiperplazję komórek jukstaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptorów AT1, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagoniści receptorów AT1, olmestan medoksyloil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, w których olmestan medoksyloil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnych, aż do 2000 mg/kg, doustnie. Ogólnie dane kompleksowego badania toksyczności genetycznej wskazują, że działanie genotoksyczne olmestanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

W ramach 2-letniego badania u szczurów lub 6-miesięcznego badania rakotwórczości u transgenicznych myszy nie wykazano właściwości rakotwórczych olmestanu medoksyloilu.

W badaniach toksyczności narządów rozrodczych u szczurów olmestan medoksyloil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmestan medoksyloil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic, które otrzymywały lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji, obserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Podobnie jak inne leki hipotensyjne, olmestan medoksyloil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, jednak nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Toxyczność reprodukcyjna

Badania funkcji rozrodczych u szczurów i myszy wykazały opóźnienie porodów, wydłużenie czasu porodów i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Naruszenie płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed skojarzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8 razy* przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, wynoszącą 10 mg, przeliczoną na mg/m2). W innym badaniu, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę becyloil przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/m2, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu krwi, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały leczenie amlodypiną z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek – 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy równoważna maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m2, a dla szczurów – 2 razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały efektów związanych z lekiem na poziomie genów lub chromosomów.

*Jeśli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Preparat leczniczy Olmesar A wskazany jest u pacjentów, u których monoterapia olmészartanem medoxomilem lub amlodipinem nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Przeciwwskazania.

• Wysoka wrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu leczniczego (patrz punkt „Skład”).
• Ciąża oraz planowanie ciąży (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężka niewydolność wątroby i obturacja dróg żółciowych (patrz punkt „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie preparatu Olmesar A i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Farmakodynamika**”** oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze względu na zawartość amlodipinu, Olmesar A jest również przeciwwskazany u pacjentów z:

• ciężką hipotensją tętniczą;
• wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym);
• zaburzeniami odpływu krwi z lewej komory serca (np. przy ciężkim zwężeniu aorty);
• hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalne interakcje wywołane łączeniem z lekiem Olmesar A

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze

Efekt hipotensyjny leku Olmesar A może być wzmocniony przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze (np. blokerów alfa, diuretyków).

Potencjalne interakcje związane ze składnikiem olmészartanem medoxomilem preparatu Olmesar A

Stosowanie współbieżne nie jest zalecane

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada UKRA, związana ze współbieżnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na UKRA (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki wpływające na poziom potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku przepisywania leków wpływających na poziom potasu w połączeniu z lekiem Olmesar A zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Preparaty litu

Podczas współbieżnego stosowania litu z inhibitorami ACE i rzadziej z antagonistami receptora angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu oraz toksyczność jego preparatów. Z tego powodu nie zaleca się współbieżnego stosowania preparatu Olmesar A i leków litu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W razie konieczności jednoczesnego stosowania preparatu Olmesar A i leków litu zaleca się regularną kontrolę poziomu litu w osoczu krwi.

Współbieżne stosowanie wymaga ostrożności

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g na dobę) oraz nieselektywne NSAID

Podczas przepisywania antagonistów angiotensyny II w połączeniu z NSAID możliwe jest osłabienie efektu hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NSAID może zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek i prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego przy takiej terapii wspólnej zaleca się regularną ocenę funkcji nerek oraz monitorowanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Lek wiążący kwasy żółciowe – kolesewelam

Współbieżne stosowanie kolesewelamem hydrochloridu wiążącego kwasy żółciowe zmniejsza wpływ systemowy i Cmax olmészartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamem hydrochloridu zmniejszało efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamem hydrochloridu (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Dodatkowe informacje

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmészartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwskazowymi (wodorotlenkami magnezu i glinu).

Olmészartan medoxomil nie wpływa istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę digoksyny. Współbieżne stosowanie olmészartanu medoxomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

Nie wykazano klinicznie istotnego działania hamującego olmészartanu na enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 człowieka in vitro, zaobserwowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 szczurów. W związku z tym klinicznie istotnych interakcji między olmészartanem a lekami, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem wyżej wymienionych enzymów cytochromów P450, można się nie spodziewać.

Potencjalne interakcje związane ze składnikiem preparatu Olmesar A – amlodipinem

Wpływ innych leków na działanie amlodipinu

Inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu amlodipinu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, fungicydami azolowymi, makrolidami typu erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub dyltiazemem) działanie amlodipinu może być znacznie wzmocnione, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji. Objawy kliniczne tych zmian farmakokinetycznych u pacjentów starszych mogą być bardziej nasilone. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji. Zaleca się dokładne badanie pacjentów. Może być konieczna obserwacja kliniczna i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodipinu w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno podczas, jak i po terapii współbieżnej, szczególnie w przypadku terapii współbieżnej silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ziele świętojańskie).

Nie zaleca się przyjmowania amlodipinu razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność leku, co objawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej iniekcji dantrolenu obserwowano migotanie komór i kolaps sercowo-naczyniowy z końcowym skutkiem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Ze względu na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów podatnych na wystąpienie złośliwej hipertermii, a także w trakcie leczenia złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodipin.

Wpływ amlodipinu na działanie innych leków

Efekt hipotensyjny amlodipinu sumuje się z efektem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodipin nie wpływał na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Symwastatyna. Współbieżne stosowanie wielu dawek amlodipinu po 10 mg i symwastatyny po 80 mg objawiło się zwiększeniem wpływu symwastatyny o 77% w porównaniu z przyjmowaniem samej symwastatyny. Dawkę symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodipin nie należy przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus. Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodipinem. Aby uniknąć efektów toksyczności takrolimusu przy współbieżnym stosowaniu amlodipinu, konieczny jest regularny monitoring poziomu takrolimusu we krwi oraz, w razie potrzeby, dostosowanie dawkowania.

Inhibitory mTOR (białko docelowe rapamycyny).

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodipin jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodipin może zwiększać działanie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. W trakcie prospektywnego badania klinicznego z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki zaobserwowano zwiększenie minimalnego poziomu cyklosporyny średnio o 40% przy jednoczesnym stosowaniu z amlodipinem. Współbieżne stosowanie leku Olmesar A z cyklosporyną może wzmocnić działanie cyklosporyny. Przy współbieżnym stosowaniu z amlodipinem należy rozważyć konieczność kontroli minimalnego poziomu cyklosporyny we krwi, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolemią lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolemią i/lub hiponatremią spowodowaną intensywną terapią diuretykami, ograniczeniem spożycia soli w diecie, biegunką lub wymiotami może wystąpić objawowa hipotensja, szczególnie po podaniu pierwszej dawki. Zaleca się skorygowanie tych stanów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Olmesar A lub zapewnienie dokładnego nadzoru nad pacjentem na początku terapii.

Inne stany związane ze stymulacją RAAS

Pacjenci, u których napięcie naczyń i funkcja nerek w znacznym stopniu zależą od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), mogą reagować na leki oddziałujące na ten układ (takie jak antagonisty receptorów angiotensyny II) poprzez wystąpienie ostrej hipotensji, azotemii, oligurii lub rzadko – ostrej niewydolności nerek.

Hipertensja renwaskularna

Stosowanie leków oddziałujących na RAAS u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z podwyższonym ryzykiem ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek.

Naruszenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku Olmesar A pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie tego leku nie jest zalecane przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min). Brak doświadczenia w stosowaniu leku Olmesar A u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (np. klirens kreatyniny <12 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób dawkowania i dawka”).

Podwójna blokada RAAS

Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

Naruszenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycję na amlodypinę i olmesartan medoksymil (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Olmesar A należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksymilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Lek Olmesar A jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hiperkaliemia

Podobnie jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, leczenie lekiem Olmesar A może prowadzić do hiperkaliemii, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek i/lub niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z tej grupy ryzyka zaleca się częste monitorowanie poziomu potasu w surowicy.

Lek ten należy stosować z ostrożnością w połączeniu z suplementami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (heparyna itp.); w takich przypadkach zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi.

Leki litowe

Podobnie jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie leku Olmesar A® i leków litowych nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie ujścia aorty lub zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Z uwagi na obecność w składzie leku Olmesar A amlodypiny, podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu pacjentom ze zwężeniem ujścia aorty lub zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki obniżające ciśnienie tętnicze działające na układ renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie leku Olmesar A nie jest zalecane tym pacjentom.

Niewydolność serca

Z uwagi na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron możliwe jest zaburzenie funkcji nerek u podatnych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności RAAS, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny może wiązać się z wystąpieniem oligurii i/lub postępującej azotemii oraz (rzadko) ostrej niewydolności nerek i/lub zgonem.

Pacjentom z niewydolnością serca leczenie należy prowadzić z ostrożnością. W długoterminowym, randomizowanym badaniu placebo-kontrolowanym amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o wystąpieniu obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa niż w grupie placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba celiakopodobna

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, rozwijającą się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan. Przyczyną jest najprawdopodobniej lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazują zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią takie objawy i nie ma innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast przerwać stosowanie olmesartanu i nie wznawiać jego przyjmowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji z odpowiednim specjalistą (np. gastroenterologiem).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt obniżający ciśnienie tętnicze leku Olmesar A u osób rasy czarnej może być nieco mniejszy niż u innych pacjentów, prawdopodobnie z powodu większego występowania niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dawkę leku u pacjentów w wieku podeszłym należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Antagonistów receptorów angiotensyny II nie należy rozpoczynać stosować w czasie ciąży. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami angiotensyny II, a pacjentka planuje zajść w ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywną terapię (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami przepływu krwi do mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce powlekanej powłoką, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Brak danych dotyczących stosowania leku Olmesar A u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności leku Olmesar A w odniesieniu do narządów rozrodczych na zwierzętach.

Olmesartan medoksymil (substancja czynna Olmesar A)

Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane w czasie ciąży i u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka takich efektów. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko w przypadku antagonistów receptorów angiotensyny II, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych tych leków. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami angiotensyny II, a pacjentka planuje zajść w ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży.

Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie.

W drugim i trzecim trymestrze ciąży antagonisty receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II w drugim lub trzecim trymestrze ciąży konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i procesu kostnienia czaszki płodu za pomocą USG. Noworodki matek przyjmujących antagonisty receptorów angiotensyny II należy obserwować pod kątem możliwego wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby kobiet w ciąży nie wykazały, że amlodypina lub inne blokery kanałów wapniowych wywierają szkodliwy wpływ na płód. Istnieje jednak ryzyko przedłużenia trwania porodu.

Z uwagi na powyższe, lek Olmesar A jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią

Olmesartan wydzielany jest do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo jednak, czy olmesartan wydostaje się do mleka matki u ludzi. Amlodypina wydostaje się do mleka kobiet karmiących. Dawkę matki otrzymywaną przez niemowlę szacuje się na poziomie 3–7% dawki matki, z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlę nie jest znany. W czasie karmienia piersią lek Olmesar A nie jest zalecany, a preferowane są terapie alternatywne o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Niepłodność

Opisano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądane działanie na płodność samców (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Olmesar A może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

U niektórych pacjentów przyjmujących leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą wystąpić ból głowy, zawroty głowy, nudności i zwiększona zmęczliwość, co może prowadzić do obniżenia reakcji. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Zalecana dawka leku Olmesar A to 1 tabletka na dobę.

Olmesar A 20/5 można stosować u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniej reakcji organizmu na monoterapię olmészartanem medoxomilem w dawce 20 mg lub amlodypiną w dawce 5 mg.

Lek Olmesar A 40/5 można stosować u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniej reakcji organizmu na lek Olmesar A 20/5.

Lek Olmesar A 40/10 można stosować u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniej reakcji organizmu na lek Olmesar A 40/5.

Zaleca się stopniowe dobrać dawki poszczególnych składników jako leków pojedynczych przed zastosowaniem leku kombinowanego o ustalonych dawkach składników aktywnych. W razie potrzeby możliwa jest bezpośrednia zamiana leków pojedynczych na lek kombinowany.

Dla wygody pacjentów, którzy otrzymują olmészartan medoxomil i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek, można przejść na tabletki Olmesar A zawierające te składniki w odpowiednich dawkach.

Lek Olmesar A można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zazwyczaj u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana zmiana zalecanej dawki leku, jednak zwiększenie dawki należy przeprowadzać ostrożnie (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W przypadku zwiększenia dawki olmészartanu medoxomilu do maksymalnej (40 mg na dobę) należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjenta.

Zaburzenia funkcji nerek

Maksymalna dawka olmészartanu medoxomilu dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg 1 raz na dobę, ponieważ doświadczenie w stosowaniu wyższych dawek u tej grupy pacjentów jest ograniczone. Lek Olmesar A nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W przypadku stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Olmesar A należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W przypadku umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby olmészartan medoxomil należy stosować w dawce początkowej 10 mg 1 raz na dobę. Maksymalna dawka dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 20 mg 1 raz na dobę. W przypadku terapii wspomagającej diuretykami i (lub) innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu olmészartanu medoxomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Tak jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby czas półwylęgania amlodypiny jest wydłużony; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego lek Olmesar A należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać. Lek Olmesar A jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całe, popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletek nie należy żuć. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Olmesar A u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Olmesar A. Najbardziej prawdopodobnymi skutkami przedawkowania olmészartanu medoxomilu są hipotensja i tachykardia, a także możliwe wystąpienie bradykardii w przypadku stymulacji układu przywspółczulnego (nerwu błędnego). Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych, co wiąże się z wyraźnym obniżeniem ciśnienia tętniczego i ewentualnie z odruchową tachykardią. Istnieją doniesienia o długotrwałej, ciężkiej hipotensji ogólnoustrojowej, aż do wstrząsu z letalnym skutkiem.

Rzadko zgłaszano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może rozwijać się z opóźnieniem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane jest przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny doustnie istotnie zmniejsza wchłanianie tej substancji.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipotensji w wyniku przedawkowania leku Olmesar A wymagana jest aktywna pomoc w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładne monitorowanie funkcji serca i płuc, podniesienie kończyn dolnych, kontrola objętości krwi krążącej i diurezy. W celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego może być pomocne stosowanie środków zwężających naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań. W celu przezwyciężenia blokady kanałów wapniowych zaleca się podanie wapnia glukonianu dożylnie.

Ponieważ amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jej wydalanie za pomocą dializy jest mało prawdopodobne. Brak informacji o możliwości wydalania olmészartanu za pomocą dializy.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania występujące podczas stosowania leku Olmesar A to obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) oraz zawroty głowy (4,5%).

Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania leku Olmesar A w trakcie badań klinicznych i badań bezpieczeństwa po rejestracji, jak również niepożądane działania zgłaszane spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli. W tabeli zawarto również niepożądane działania obserwowane przy stosowaniu każdego z substancji czynnych leku oddzielnie (olmesartanu medoxomilu i amlodypiny), z uwzględnieniem ich ustalonego profilu bezpieczeństwa.

Do klasyfikacji częstości występowania niepożądanych działań zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

*W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono kilka przypadków rabdomiolizy, które pod względem czasu wystąpienia wiązały się z przyjmowaniem antagonistów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę odnotowano kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w opakowaniu pierwotnym. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 lub 9 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.