Nuvigil®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Nuvigil® (Nuvigil®)

Skład:

substancja czynna: armodafinil;

1 tabletka zawiera armodafinilu 50 mg lub 150 mg lub 250 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, povidon K29/32, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne.

Tabletki 50 mg: tabletki o kształcie okrągłym, od białej do prawie białej barwy, z oznaczeniem tłoczonym po jednej stronie oraz „205” po drugiej stronie;

tabletki 150 mg: tabletki o kształcie owalnym, od białej do prawie białej barwy, z oznaczeniem tłoczonym po jednej stronie oraz „215” po drugiej stronie;

tabletki 250 mg: tabletki o kształcie owalnym, od białej do prawie białej barwy, z oznaczeniem tłoczonym po jednej stronie oraz „225” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ nerwowy. Psychostymulanty. Psychostymulanty, leki stosowane w zaburzeniu hiperaktywności z niedostatecznością uwagi oraz środki nootropowe. Środki sympatomiimetyczne o działaniu centralnym. Armodafinil.

Kod ATC N06B A13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Armodafinil to enancjomer (R) modafinilu, który jest mieszaniną 1:1 enancjomerów (R) i (S).

Mechanizm działania armodafinilu sprzyjającego utrzymaniu czuwania nie jest znany. Armodafinil wykazuje właściwości farmakologiczne podobne do modafinilu, zgodnie z wynikami badań na zwierzętach i badań in vitro. Enancjomery (R) i (S) wykazują jednakowe działanie farmakologiczne u zwierząt.

Działanie armodafinilu i modafinilu, które sprzyja utrzymaniu czuwania, jest podobne do działania leków sympatykomimetycznych, w tym amfetaminy i metylfenydatu, mimo że ich profil farmakologiczny różni się od profili tych amin sympatykomimetycznych.

Armodafinil jest pośrednim agonistą receptorów dopaminergicznych. Armodafinil i modafinil in vitro wiążą się z przenośnikiem dopaminy i hamują jej wychwyt zwrotny. Dla modafinilu aktywność ta była powiązana in vivo ze wzrostem stężenia dopaminy pozakomórkowej w niektórych obszarach mózgu zwierząt. U genetycznie zmodyfikowanych myszy, u których brakowało przenośnika dopaminy (DAT), modafinil nie powodował stanu czuwania, co wskazuje, że działanie to zależy od DAT. Jednak działanie pobudzające czuwanie wywołane modafinilem, w przeciwieństwie do działania amfetaminy, nie było niwelowane przez antagonistę receptorów dopaminergicznych – haloperidol – u szczurów. Ponadto inhibitor syntezy dopaminy alfa-metylo-p-tyrozyna blokuje działanie amfetaminy, ale nie blokuje aktywności lokomotorycznej wywołanej modafinilem.

Oprócz działania pobudzającego czuwanie i zwiększania aktywności lokomotorycznej u zwierząt, modafinil może wywoływać działanie psychoaktywne i euforyczne, zmiany nastroju, uczuć, myślenia i emocji, typowe dla innych środków pobudzających OUN u ludzi. Modafinil wykazuje właściwości wzmacniające, co potwierdza samoaplikacja leku przez małpy wcześniej nauczone samoaplikować kokainę; modafinil został częściowo sklasyfikowany jako substancja podobna do środków pobudzających.

Badania kliniczne

Skuteczność Nuvigil® w poprawie stanu czuwania została potwierdzona w przypadku następujących zaburzeń: zespół bezdechu/snory podczas snu (ZBSP), narkolepsja oraz przewlekłe zaburzenie rytmu snu–czuwania związane z pracą w zmianach (PZRSZ).

W każdym badaniu klinicznym jako parametr istotności statystycznej przyjęto wartość p ≤ 0,05.

Zespół bezdechu/snory podczas snu (ZBSP)

Skuteczność Nuvigil® w utrzymaniu czuwania u pacjentów z nadmierną sennością spowodowaną ZBSP została potwierdzona w 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych, podwójnie ślepym badaniach z udziałem grup równoległych pacjentów ambulatoryjnych spełniających kryteria Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu (ICSD) dla ZBSP (spełniających również kryteria DSM-IV-TR Amerykańskiego Stowarzyszenia Psychiatrycznego).

W pierwszym badaniu 3021 ogółem 395 pacjentów z ZBSP zostało losowo przydzielonych do otrzymywania Nuvigil® 150 mg/dobę, Nuvigil® 250 mg/dobę lub placebo. Pacjenci przyjmujący Nuvigil® wykazali istotnie statystycznie lepszą zdolność utrzymania czuwania w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, mierzoną testem utrzymania czuwania (TUC) przy ostatniej wizycie.

W drugim badaniu 3025 263 pacjentów z ZBSP zostało losowo przydzielonych do otrzymywania Nuvigil® 150 mg/dobę lub placebo. Pacjenci przyjmujący Nuvigil® wykazali istotnie statystycznie lepszą zdolność utrzymania czuwania w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, mierzoną wynikami TUC.

We wszystkich badaniach Nuvigil® nie wpływał na sen nocny oceniany za pomocą polisomnografii.

Narkolepsja

Skuteczność Nuvigil® w poprawie stanu czuwania u pacjentów z nadmierną sennością związaną z narkolepsją została potwierdzona w 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem grup równoległych pacjentów ambulatoryjnych spełniających kryteria Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu dla narkolepsji. Ogółem 196 pacjentów zostało losowo przydzielonych do otrzymywania Nuvigil® 150 mg/dobę lub 250 mg/dobę lub placebo. Pacjenci przyjmujący Nuvigil® wykazali istotnie statystycznie lepszą zdolność utrzymania czuwania w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, mierzoną wynikami TUC.

Nuvigil® nie wpływał na sen nocny oceniany za pomocą polisomnografii.

Przewlekłe zaburzenie rytmu snu–czuwania związane z pracą w zmianach (PZRSZ)

Skuteczność Nuvigil® w poprawie stanu czuwania u pacjentów z nadmierną sennością związaną z PZRSZ została wykazana w 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z udziałem grup równoległych. Ogółem 254 pacjentów z PZRSZ zostało losowo przydzielonych do otrzymywania Nuvigil® 150 mg/dobę lub placebo. Nuvigil® nie wpływał na sen dzienny oceniany za pomocą polisomnografii.

Farmakokinetyka.

Po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek doustnych armodafinil wykazuje kinetykę liniową, niezależną od czasu. Wzrost ekspozycji systemowej jest proporcjonalny w zakresie dawek od 50 do 400 mg. Po 12 tygodniach stosowania leku nie zaobserwowano zależnych od czasu zmian w kinetyce. Widoczny stan równowagi armodafinilu osiągany jest po 7 dniach stosowania. W stanie równowagi ekspozycja systemowa armodafinilu przekracza ekspozycję po pojedynczej dawce o 1,8 raza. Profile stężenie-czas dla enancjomeru (R) po podaniu pojedynczej dawki 50 mg Nuvigil® lub 100 mg leku Modavigil® [modafinil, mieszanina 1:1 (R)- i (S)-enancjomerów] były praktycznie identyczne. Jednak Cmax i AUC0-∞ armodafinilu w stanie równowagi były wyższe odpowiednio o 37 % i 70 % po podaniu 200 mg Nuvigil® w porównaniu z odpowiednimi wartościami modafinilu po podaniu 200 mg modafinilu, co wynika z szybszego klirensu enancjomeru (S) (półokres eliminacji około 4 godziny) w porównaniu z enancjomerem (R).

Wchłanianie

Nuvigil® szybko wchłania się po podaniu doustnym. Bezwzględną biodostępność doustną nie udało się określić z powodu nierozpuszczalności armodafinilu w wodzie, co uniemożliwia podanie dożylnie.

Wpływ pokarmu. Wpływ pokarmu na biodostępność doustną Nuvigil® uważa się za minimalny; jednak po spożyciu posiłku czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) może wzrosnąć o około 2–4 godziny. Ponieważ wydłużenie Tmax wiąże się również z późniejszymi podwyższonymi stężeniami w osoczu, spożycie pokarmu może potencjalnie wpływać na początek i trwanie działania farmakologicznego Nuvigil®.

Rozkład

Nuvigil® ma pozorną objętość rozkładu około 42 l. Brak danych dotyczących wiązania armodafinilu z białkami osocza. Jednak modafinil umiarkowanie wiąże się z białkami osocza (około 60 %), głównie z albuminami. Potencjał interakcji Nuvigil® z lekami aktywnie wiążącymi się z białkami osocza uważa się za minimalny.

Metybolizm

Dane in vitro i in vivo wskazują, że armodafinil ulega hydrolitycznemu deaminowaniu, S-oksydacji i hydroksylacji pierścienia aromatycznego, a następnie koniugacji glukuronidowej związków hydroksylowanych.

Hydroliza amidowa jest jedyną najważniejszą drogą metabolizmu, a drugą co do znaczenia – powstawanie sulfonu za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP)3A4/5. Inne produkty oksydacji in vitro powstają zbyt powoli, aby można było określić odpowiedzialne za nie enzymy. Tylko dwa metabolity osiągają znaczące stężenia w osoczu [(R)-kwas modafinilowy i sulfon modafinilu].

Brak danych dotyczących rozkładu, metabolizmu i wydalania Nuvigil®. Jednak modafinil wydala się głównie poprzez metabolizm w wątrobie, a mniej niż 10 % pierwotnej substancji wydala się z moczem. Po 11 dniach od podania dawki wykryto 81 % pierwotnej radioaktywności, głównie w moczu (80 % w porównaniu z 1 % w kale).

Wydalanie

Po doustnym podaniu Nuvigil® armodafinil wykazuje pozorną monooksponencjalną redukcję stężenia szczytowego w osoczu. Widoczny końcowy t1/2 wynosi około 15 godzin. Klirens doustny Nuvigil® wynosi około 33 ml/min.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyki armodafinilu u dzieci nie badano.

Wiek

W badaniu klinicznym ekspozycja systemowa armodafinilu była o około 15 % wyższa u pacjentów starszych (w wieku ≥ 65 lat, N=24), co odpowiadało o około 12 % niższemu klirensowi doustnemu (CL/F) w porównaniu z młodszych podmiotów (w wieku 18–45 lat, N=25). Ekspozycja systemowa kwasu armodafinilowego (metabolitu) była wyższa odpowiednio o około 61 % i 73 % dla Cmax i AUC0-∞ w porównaniu z młodszych podmiotów. Ekspozycja systemowa metabolitu sulfonowego była o około 20 % niższa u pacjentów starszych w porównaniu z młodszych pacjentów. Analiza podgrup podmiotów starszych wykazała, że podmioty w wieku ≥ 75 lat i 65–74 lat miały niższy klirens doustny odpowiednio o około 21 % i 9 % w porównaniu z młodszych podmiotów. Średnie stężenie we krwi było o około 10 % wyższe u podmiotów w wieku 65–74 lat (N=17) i o 27 % wyższe u podmiotów ≥ 75 lat (N=7) w porównaniu z młodszych podmiotów. Uważa się, że te zmiany nie są klinicznie istotne dla pacjentów starszych, jednak ponieważ niektórzy starsi pacjenci mają wyższe średnie stężenie armodafinilu we krwi, należy rozważyć stosowanie niższych dawek.

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wskazuje na wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę armodafinilu.

Przynależność rasowa

Wpływ przynależności rasowej pacjenta na farmakokinetykę armodafinilu nie był badany.

Naruszenie funkcji nerek

W badaniu pojedynczej dawki 200 mg modafinilu ciężka przewlekła niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 20 ml/min) nie wpływała istotnie na farmakokinetykę modafinilu, jednak ekspozycja kwasu modafinilowego (metabolitu) wzrosła 9-krotnie. Brakuje wystarczających danych do określenia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Nuvigil® (armodafinilu) u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek.

Naruszenie funkcji wątroby

Klirens doustny modafinilu był obniżony o około 60 % u pacjentów z marskością wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha), a stężenie w stanie równowagi było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów typowych. W związku z tym dawkę Nuvigil® u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby należy zmniejszyć (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”). Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania Nuvigil® (armodafinilu) w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby.

Badania przedkliniczne

Genotoksyczność

Armodafinil wykazał negatywne wyniki testu mutacji rewersyjnych bakterii in vitro oraz testu aberracji chromosomowych in vitro limfocytów ludzkich. Modafinil wykazał negatywne wyniki serii testów in vitro (np. test mutacji rewersyjnych bakterii, test TK (tymidynokinazy) mysich limfom, test aberracji chromosomowych limfocytów ludzkich, test transformacji mysich komórek embrionalnych BALB/3T3) oraz in vivo (test mikrojąder komórek szpiku kostnego myszy). Badania te wskazują, że armodafinil ma niski potencjał genotoksyczny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• W celu wspierania czuwania u pacjentów z nadmierną sennością związaną z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego/hipopnei (jako uzupełnienie terapii ciśnieniem dodatnim w drogach oddechowych – CPAP);
• w leczeniu nadmiernej senności związanej z umiarkowanym i ciężkim przewlekłym zaburzeniem rytmu snu-budzenia (spowodowanym zaburzeniem cyklu „sen – czuwania”) w przypadku pracy w systemie zmianowym, gdy interwencje nielikowe są nieskuteczne lub nieodpowiednie;
• w celu wspierania czuwania u pacjentów z nadmierną dzienną sennością związaną z chorobą narkoleptyczną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na armodafinil, modafinil lub którykolwiek z pozostałych składników leku;
• lek jest przeciwwskazany w ciąży, u kobiet planujących zajść w ciążę oraz u kobiet, które mogą zajść w ciążę (które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Toksyczność dla embrionu i płodu”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że armodafinil słabo indukuje aktywność CYP1A2 i potencjalnie CYP3A, w zależności od stężenia, oraz odwracalnie hamuje aktywność CYP2C19. In vivo armodafinil indukuje CYP2B6. Armodafinil nie wpływa na inne enzymy CYP. Badania in vitro wykazały, że armodafinil jest substratem glikoproteiny P.

Potencjalne interakcje z lekami hamującymi lub indukującymi izoenzymy cytochromu P450 lub metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 i inne wątrobowe enzymy

Istnienie wielu dróg metabolizmu armodafinilu oraz fakt, że droga metabolizmu niezwiązana z CYP jest najważniejszą drogą eliminacji armodafinilu, wskazują na niskie prawdopodobieństwo istotnego wpływu na ogólny profil farmakokinetyczny Nuvigil® w wyniku hamowania CYP przy współlekowaniu innymi lekami.

Jednakże z uwagi na częściowy udział enzymów CYP3A w metabolizmie armodafinilu jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (np. karbamazepiny, okskarbazepiny, fenylobutyrazolu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz preparatów zioła św. Jana) lub inhibitorów CYP3A4/5 (np. inhibitorów proteazy: rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru, sakwinawiru; klaritromycyny, erytromycyny, chloramfenikolu, ketokonazolu, itrakonazolu, nefazodonu, dyltiazemu i werapamilu) może zmieniać stężenie armodafinilu w osoczu.

Potencjał Nuvigil® na zmianę metabolizmu innych leków poprzez indukcję lub hamowanie enzymów

Leki metabolizowane przez CYP3A4/5

Badania in vitro wykazały, że metabolit armodafinilu – sulfon modafinilu – jest słabym induktorem aktywności CYP3A. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie Nuvigil® w dawce 250 mg spowodowało zmniejszenie ekspozycji systemowej midazolamu o 32% po jednorazowej dawce doustnej 5 mg oraz o 17% po jednorazowej dawce dożylnej 2 mg. W związku z tym stężenie we krwi i skuteczność leków, które są substratami enzymów CYP3A (np. doustnych środków antykoncepcyjnych, cyklosporyny, midazolamu i triazolamu), może ulec obniżeniu po rozpoczęciu współlekowania Nuvigil®, co może wymagać dostosowania dawki.

W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie Nuvigil® w dawce 250 mg z karbamazepiną w dawce 400 mg/dobę spowodowało zmniejszenie średniej ekspozycji systemowej karbamazepiny o około 25%. Może być konieczne dostosowanie dawki karbamazepiny przy współlekowaniu z Nuvigil®, szczególnie na początku lub przy zaprzestaniu współlekowania tymi lekami.

W oddzielnym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie Nuvigil® w dawce 250 mg z kweitiapiną w dawce dobowej 300–600 mg spowodowało zmniejszenie średniej ekspozycji systemowej kweitiapiny o około 29%. Dostosowania dawki nie wymaga.

Podczas stosowania z Nuvigil® stężenia cyklosporyny we krwi mogą ulec obniżeniu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i odpowiednio dostosować jej dawkę.

Leki metabolizowane przez CYP1A2

Badania in vitro wykazały, że armodafinil i jego metabolit – sulfon modafinilu – są słabymi, zależnymi od stężenia induktorami CYP1A2. Jednakże w badaniu klinicznym, w którym jako substancję markerową zastosowano kofeinę, nie stwierdzono istotnego wpływu na aktywność CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Dane in vitro wykazały, że armodafinil, a jeszcze w większym stopniu jego metabolit – sulfon modafinilu – są odwracalnymi inhibitorami aktywności CYP2C19. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie Nuvigil® w dawce 400 mg prowadziło do 40% wzrostu ekspozycji omeprazolu po jednorazowej dawce doustnej 40 mg, co było wynikiem umiarkowanego hamowania aktywności CYP2C19. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki niektórych leków, które są substratami CYP2C19 (np. fenytoiny, diazepamu, propranololu, omeprazolu, ezomeprazolu i kłomipraminy) przy jednoczesnym stosowaniu z Nuvigil®.

Leki metabolizowane przez CYP2B6

Badania in vitro wykazały, że racemiczny modafinil jest słabym, zależnym od stężenia induktorem aktywności CYP2B6.

Interakcje z lekami działającymi na OUN

Jednoczesne stosowanie Nuvigil® z kweitiapiną zmniejszało ekspozycję systemową kweitiapiny.

Brak danych dotyczących specyficznych interakcji Nuvigil® z innymi lekami działającymi na OUN. Można jednak ekstrapolować dane dotyczące modafinilu na Nuvigil®.

Jednoczesne stosowanie modafinilu i metylfenydatu lub dekstroamfetaminy nie powodowało istotnych zmian profilu farmakokinetycznego modafinilu ani żadnego z tych środków pobudzających, choć wchłanianie modafinilu było wydłużone o około jedną godzinę.

Jednoczesne stosowanie modafinilu z kłomipraminą nie zmieniało profilu farmakokinetycznego żadnego z tych leków. Jednak u jednego pacjenta z narkolepsją podczas leczenia modafinilem stwierdzono wzrost stężenia kłomipraminy i jej aktywnego metabolitu – dezetylokłomipraminy.

Brak danych dotyczących interakcji Nuvigil® lub modafinilu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO i Nuvigil® należy zachować ostrożność.

Interakcje z glikoproteiną P

Jedno badanie in vitro wykazało, że armodafinil jest substratem, ale nie inhibitorem glikoproteiny P. Kliniczne znaczenie hamowania glikoproteiny P dla biodostępności armodafinilu jest nieznane.

Interakcje z innymi lekami

Brak danych dotyczących interakcji Nuvigil® z innymi lekami. Można jednak ekstrapolować dane dotyczące modafinilu na Nuvigil®.

Jednoczesne stosowanie modafinilu i warfaryny nie powodowało istotnych zmian profili farmakokinetycznych (R)- i (S)-warfaryny. Jednakże, ponieważ w tym badaniu stosowano tylko jednorazową dawkę warfaryny, nie można wykluczyć interakcji. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu Nuvigil® z warfaryną należy rozważyć częstsze monitorowanie czasu protrombinowego/INR.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Armodafinil to enancjomer racemicznego modafinilu. Dwa enancjomery modafinilu mają różną farmakokinetykę. U dorosłych okres półtrwania armodafinilu, czyli (R)-enancjomeru, jest około trzy razy dłuższy niż okres półtrwania (S)-enancjomeru. Znaczenie tej różnicy farmakokinetycznej w odniesieniu do długości działania klinicznego obu środków pozostaje nieznane. In vitro ani in vivo nie stwierdzono żadnych oznak wzajemnej konwersji (R)- i (S)-enancjomerów modafinilu.

W związku z tym armodafinil i modafinil nie są bioekwiwalentne i nie mogą być wzajemnie zastępowane (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Ciężkie wysypki, w tym zespół Stevensa-Johnsona

Zgłaszano ciężkie wysypki wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia u dorosłych w związku z przyjmowaniem Nuvigil® (armodafinilu) oraz modafinilu – racemicznej mieszaniny (S)- i (R)-enancjomerów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania Nuvigil® u dzieci w żadnych wskazaniach, a środek ten nie jest zatwierdzony do stosowania u dzieci w żadnych wskazaniach.

W badaniach klinicznych modafinilu częstość występowania wysypki prowadzącej do przerwania leczenia wynosiła około 0,8% (13 pacjentów na 1585) u dzieci (w wieku <17 lat); wysypka ta obejmowała 1 przypadek możliwego zespołu Stevensa-Johnsona i 1 przypadek prawdopodobnej wieloorganicznej reakcji nadwrażliwości. Kilka przypadków było skojarzonych z gorączką i innymi zaburzeniami (np. wymiotami, leukopenią). Średni czas wystąpienia wysypki prowadzącej do przerwania leczenia wynosił 13 dni. Wśród 380 dzieci otrzymujących placebo nie zaobserwowano takich przypadków. W badaniach klinicznych modafinilu u dorosłych nie zaobserwowano przypadków ciężkich wysypki (0 na 4264 pacjentów). Według danych z globalnego doświadczenia pozarejestracyjnego u dorosłych i dzieci stwierdzono rzadkie przypadki ciężkich lub zagrażających życiu wysypki, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczo-odłupkowego zapalenia skóry (TEN) oraz wysypki skórnej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). W okresie pozarejestracyjnego stosowania armodafinilu u dorosłych i jednego dziecka odnotowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i innych ciężkich wysypki, tak jak przy stosowaniu modafinilu, w tym pęcherze na skórze i w jamie ustnej. W okresie pozarejestracyjnego stosowania armodafinilu zaobserwowano jeden przypadek zespołu Stevensa-Johnsona u dziecka. Zgłoszono jeden przypadek śmiertelny w wyniku wystąpienia DRESS, który pojawił się w ścisłym związku czasowym (3 tygodnie) z rozpoczęciem leczenia armodafinilem.

Nieznane są czynniki predykcyjne ryzyka lub ciężkości wysypki związanej ze stosowaniem armodafinilu lub modafinilu. Prawie wszystkie przypadki ciężkich wysypki związane z tymi środkami obserwowano w ciągu 1–5 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Jednakże po długotrwałym leczeniu (np. 3 miesiące) zgłaszano również pojedyncze przypadki. W związku z tym czas trwania leczenia nie pozwala przewidzieć potencjalnego ryzyka, o którym świadczy pierwsze wystąpienie wysypki.

Chociaż przyjmowanie Nuvigil® może również prowadzić do łagodnych wysypki, nie można przewidzieć, które wysypki okażą się ciężkie. W związku z tym należy przerwać przyjmowanie Nuvigil® przy pierwszych objawach wysypki, z wyjątkiem przypadków, gdy wysypka nie jest związana ze stosowaniem leku. Przerwanie leczenia może nie zapobiec rozwojowi wysypki zagrażającej życiu lub prowadzącej do trwałej niepełnosprawności lub deformacji pacjenta.

Obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania Nuvigil® obserwowano obrzęk naczynioruchowy i nadwrażliwość (z wysypką, dysfagią i skurczem oskrzeli). Pacjentom należy zalecić przerwanie leczenia i natychmiastowe powiadomienie lekarza o wszelkich objawach lub objawach wskazujących na obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksję (takich jak obrzęk twarzy, oczu, warg, języka lub krtani; trudności z połykaniem lub oddychaniem; chrypka).

Wieloorganiczne reakcje nadwrażliwości

Obserwowano wieloorganiczne reakcje nadwrażliwości, w tym przynajmniej jeden przypadek śmiertelny w okresie pozarejestracyjnym po rozpoczęciu stosowania modafinilu (mediana czasu do wystąpienia – 13 dni; zakres 4–33 dni). Podobnie w okresie pozarejestracyjnego stosowania armodafinilu zgłoszono jeden przypadek śmiertelny w wyniku wystąpienia DRESS. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka wieloorganicznych reakcji nadwrażliwości w odniesieniu do armodafinilu.

Chociaż liczba zgłoszeń była ograniczona, można stwierdzić, że wieloorganiczne reakcje nadwrażliwości mogą prowadzić do hospitalizacji lub zagrażać życiu. Nieznane są czynniki predykcyjne ryzyka lub ciężkości wieloorganicznych reakcji nadwrażliwości. Objawy i objawy tego zaburzenia były różne, jednak pacjenci zazwyczaj, choć nie wyłączając, wykazywali gorączkę i wysypkę skojarzoną z uszkodzeniem innych układów narządów. Inne skojarzone objawy obejmowały zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, odchylenia w badaniach funkcji wątroby, odchylenia hematologiczne (np. eozynofilię, leukopenię, trombocytopenię), świąd i osłabienie. Ponieważ wieloorganiczna nadwrażliwość ma różne objawy, możliwe są inne, nieopisane tutaj objawy uszkodzenia innych układów narządów.

W przypadku podejrzenia wieloorganicznych reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie Nuvigil®. Chociaż nie ma zgłoszeń o przypadkach krzyżowej alergii z innymi lekami wywołującymi ten zespół, doświadczenie związane z jego występowaniem przy przyjmowaniu leków skojarzonych z wieloorganiczną reakcją nadwrażliwości wskazuje na taką możliwość.

Utrzymująca się senność

Pacjentom z nieprawidłową sennością przyjmującym Nuvigil® należy przekazać informację, że ich poziom czujności może nie powrócić do normy. Pacjentów z nadmierną sennością, w tym tych przyjmujących Nuvigil®, należy często oceniać pod kątem stopnia senności i, jeśli to stosowne, zalecać im powstrzymywanie się od prowadzenia samochodu i innych potencjalnie niebezpiecznych działań. Lekarze uprawnieni do przepisywania odpowiednich leków powinni również zdawać sobie sprawę z tego, że pacjenci mogą nie uznawać swojej nadmiernej senności bez bezpośredniego pytania o senność podczas określonych czynności.

Objawy ze strony psychiki

W przedrejestracyjnych badaniach kontrolowanych dotyczących stosowania Nuvigil® w narkolepsji, SAHS i SWD objawy takie jak niepokój, niepokój, pobudzenie i drażliwość były częstszą przyczyną przerwania leczenia u pacjentów przyjmujących Nuvigil® w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (Nuvigil® – 1,2%, placebo – 0,3%). Depresja była również częstszą przyczyną przerwania leczenia u pacjentów przyjmujących Nuvigil® w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (Nuvigil® – 0,6%, placebo – 0,2%). W badaniach klinicznych odnotowano przypadki myśli samobójczych.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Nuvigil® pacjentom z wywiadem psychóz, depresji lub manii. Jeśli podczas stosowania Nuvigil® wystąpią objawy ze strony psychiki, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia.

Objawy niepożądane ze strony psychiki odnotowano u pacjentów przyjmujących modafinil. Modafinil i armodafinil (Nuvigil®) są bardzo podobnymi związkami. W związku z tym oczekuje się, że częstość i typ objawów ze strony psychiki związanych z Nuvigil® będą analogiczne do częstości i typu tych zdarzeń związanych z modafinilem. Objawy niepożądane pozarejestracyjne związane z przyjmowaniem modafinilu obejmowały manię, urojenia, halucynacje, myśli samobójcze i agresję, które w niektórych przypadkach prowadziły do hospitalizacji. Objawy niepożądane pozarejestracyjne związane z przyjmowaniem armodafinilu obejmowały myśli samobójcze, agresję oraz przypadki manii, które czasem prowadziły do hospitalizacji. Wiele z tych pacjentów, ale nie wszystkie, miało w wywiadzie zaburzenia psychiczne. U jednego zdrowego ochotnika płci męskiej rozwinęły się idee odniesienia, paranoiczne urojenia i halucynacje słuchowe po wielokrotnych dawkach dobowych 600 mg modafinilu skojarzonych z deprywacją snu. Objawy psychotyczne ustąpiły po 36 godzinach od przerwania przyjmowania leku.

Układ sercowo-naczyniowy

Nie przeprowadzono wystarczających badań dotyczących stosowania Nuvigil® u pacjentów z niedawnym zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub niestabilną dławicą piersiową, dlatego należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością.

W badaniach klinicznych modafinilu odnotowano objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, duszność i przemijające zmiany ischemiczne fali T w EKG, które u trzech podmiotów były skojarzone z prolapsą zastawki mitralnej lub hipertrofią lewej komory. Tabletki Nuvigil® nie należy stosować pacjentom z wywiadem hipertrofii lewej komory ani pacjentom z prolapsem zastawki mitralnej, u których wystąpił zespół prolapsu zastawki mitralnej podczas poprzedniego stosowania środków pobudzających OUN. O prolapsie zastawki mitralnej świadczą takie wyniki (w tym inne), jak zmiany ischemiczne w EKG, ból w klatce piersiowej lub arytmia. W przypadku nowych epizodów któregokolwiek z tych objawów należy rozważyć możliwość oceny kardiologicznej.

Monitorowanie ciśnienia krwi w krótkoterminowych (≤ 3 miesiące) przedrejestracyjnych badaniach kontrolowanych dotyczących stosowania leku w SAHS, SWD i narkolepsji wykazało nieznaczny wzrost średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego u pacjentów przyjmujących Nuvigil® w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (od 1,2 do 4,3 mmHg w różnych grupach badawczych). Nieznacznie większy odsetek pacjentów przyjmujących Nuvigil® wymagał przepisania leków przeciwhypertensyjnych lub zwiększenia dawki leków przeciwhypertensyjnych (2,9%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (1,8%). W przedrejestracyjnych badaniach kontrolowanych stwierdzono niewielki, ale stabilny średni wzrost częstości pulsu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Wzrost ten wynosił od 0,9 do 3,5 uderzenia na minutę. U pacjentów przyjmujących Nuvigil® może być wskazane monitorowanie częstości skurczów serca i ciśnienia krwi. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Nuvigil® pacjentom z znaną chorobą sercowo-naczyniową.

Toksykologia embrionalna i płodowa

Zgodnie z doniesieniami pozarejestracyjnymi armodafinil może wywierać negatywny wpływ na płód i jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu tygodnia przed rozpoczęciem leczenia armodafinilem. W doniesieniach pozarejestracyjnych stosowanie armodafinilu w czasie ciąży było związane z przypadkami poważnych wad wrodzonych (np. wad serca, mikrocefalii).

Należy poinformować kobiety w ciąży o możliwym ryzyku dla płodu. Należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie terapii armodafinilem oraz przez miesiąc po zakończeniu leczenia armodafinilem.

Pacjentki (kobiety) stosujące antykoncepcję

Przed rozpoczęciem stosowania Nuvigil® seksualnie aktywne kobiety w wieku rozrodczym powinny rozpocząć stosowanie środków antykoncepcyjnych. Skuteczność sterydowych środków antykoncepcyjnych (w tym tabletek antykoncepcyjnych, implantów, leków wstrzykiwalnych i wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej hormony) może być zmniejszona podczas przyjmowania Nuvigil® oraz przez dwa miesiące po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentkom przyjmującym sterydowe środki antykoncepcyjne zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji lub dodatkowych środków antykoncepcji podczas leczenia Nuvigil® oraz przez dwa miesiące po zakończeniu stosowania Nuvigil®.

Opóźnienie rozwoju płodu i wzrostu niemowląt

Zgłaszano opóźnienie wewnątrzmacicznego rozwoju i wzrostu niemowląt podczas stosowania armodafinilu i modafinilu. Na wpływ armodafinilu lub modafinilu mogą być narażone dzieci matek przyjmujących te leki w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Potencjał nadużywania i uzależnienia

Chociaż potencjał nadużywania armodafinilu nie był specjalnie badany, prawdopodobnie jest on podobny do potencjału modafinilu.

U ludzi modafinil może powodować psychoaktywne i euforyczne efekty, zmiany nastroju, postrzeganie, myślenie i odczucia typowe dla innych środków pobudzających OUN. Modafinil ma właściwości wzmacniające, o czym świadczy jego samozastosowanie przez małpy wcześniej nauczone samodzielnie stosować kokainę. W niektórych badaniach modafinil był również częściowo uznawany za substancję podobną do środków pobudzających. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów, szczególnie tych z wywiadem nadużywania leków i/lub środków pobudzających (np. metylfenydatem, amfetaminą lub kokainą). Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów nieprawidłowego stosowania lub nadużywania (np. zwiększania dawki lub zachowania poszukiwania środka).

Potencjał nadużywania modafinilu (200, 400 i 800 mg) oceniano w porównaniu z metylfenydatem (45 i 90 mg) w badaniu przeprowadzonym w warunkach szpitalnych wśród osób z wywiadem nadużywania leków. Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że modafinil może powodować psychoaktywne i euforyczne efekty, podobnie jak inne znane środki pobudzające OUN (metylofenydat).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach monitorowano parametry chemii klinicznej, hematologii i analizy moczu. Średnie poziomy gamma-glutamylotransferazy (GGT) i fosfatazy zasadowej (ALP) we krwi wzrosły po stosowaniu Nuvigil® w porównaniu z placebo. U kilku podmiotów poziomy GGT i ALP przekraczały normę. Nie stwierdzono różnic w poziomach alaninoaminotransferazy (ALT), asparaginianaminotransferazy (AST), całkowitego białka, albuminy ani bilirubiny całkowitej, choć rzadko występowały pojedyncze przypadki podwyższenia poziomu AST i/lub ALT. Po 35 dniach leczenia odnotowano jeden przypadek łagodnej pancytopenii, który ustąpił po przerwaniu przyjmowania leku. W badaniach klinicznych stwierdzono słabe średnie obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z przyjmowaniem placebo. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Stosowanie w zaburzeniach funkcji wątroby

Dawkę Nuvigil® należy zmniejszyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby z marskością lub bez niej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania różnych dawek Nuvigil® (armodafinilu) w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby.

Stosowanie w zaburzeniach funkcji nerek

Brakuje wystarczających danych do określenia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Nuvigil® (armodafinilu) u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym wydalanie armodafinilu i jego metabolitów może być obniżone. W związku z tym należy rozważyć zastosowanie niższych dawek i dokładne monitorowanie stanu tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę. Tabletki Nuvigil® w dawkach 50 mg, 150 mg i 250 mg zawierają odpowiednio 35,9 mg, 107,7 mg i 179,5 mg laktozy monohydratu. Pacjenci z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Zgodnie z doniesieniami pozarejestracyjnymi i wynikami badań na zwierzętach armodafinil może wywierać negatywny wpływ na płód i jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Ze względu na wcześniejsze dane z rejestru ciąż częstość poważnych wad wrodzonych (np. wad serca, mikrocefalii) przy stosowaniu armodafinilu/modafinilu wynosi około 17,3% w porównaniu z 3% w populacji ogólnej. Zgłaszano opóźnienie wewnątrzmacicznego rozwoju i poronienia samoistne przy stosowaniu armodafinilu i modafinilu.

Pacjentkom należy przekazać informację o możliwym zwiększeniu ryzyka ciąży podczas stosowania sterydowych środków antykoncepcyjnych (w tym tabletek antykoncepcyjnych, implantów, leków wstrzykiwalnych i wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej hormony) i Nuvigil®, a także przez dwa miesiące po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy armodafinil lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Karmienie piersią nie jest zalecane podczas przyjmowania Nuvigil®.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn.

Chociaż Nuvigil® nie powoduje zaburzeń funkcjonalnych, każdy lek oddziałujący na OUN może zmieniać umiejętności oceny krytycznej, myślenia lub motoryki. Pacjentów należy ostrzec, aby powstrzymywali się od kierowania samochodem lub pracy z innymi maszynami do momentu uzyskania pewności, że leczenie Nuvigil® nie będzie szkodliwie wpływać na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Nuvigil® należy przepisywać pacjentom dopiero po dokładnej ocenie nadmiernej senności i ustaleniu rozpoznania podstawowego zaburzenia, takiego jak narkolepsja, zespół obturacyjnego bezdechu/senności (ZOBŚ) lub przewlekłe zaburzenie rytmu dobowego „sen–czuwanie” związane z pracą w zmianach (PZRSZ), zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu (ICSD) lub Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychicznych (DSM). Ocena ta zwykle obejmuje kompletną anamnezę i badanie fizykalne, a dodatkowo może być uzupełniona badaniami laboratoryjnymi. Niektórzy pacjenci mogą mieć więcej niż jedno zaburzenie snu przyczyniające się do nadmiernej senności (np. ZOBŚ i PZRSZ u jednego pacjenta).

Nuvigil® można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Jednak jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem może opóźnić początek jego działania oraz wydłużyć jego działanie (patrz sekcja „Farmakokinetyka. Wchłanianie. Wpływ pokarmu”).

Aby uniknąć opóźnienia początku działania, Nuvigil® należy przyjmować na czczo.

Leczenie Nuvigil® powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz z odpowiednim doświadczeniem w leczeniu zaburzeń snu, posiadający dostęp do diagnostycznych narzędzi laboratorium snu.

Narkolepsja

Zalecana dawka Nuvigil® dla pacjentów z narkolepsją wynosi 150 mg lub 250 mg raz dziennie rano.

Zespół obturacyjnego bezdechu/senności (ZOBŚ)

W przypadku ZOBŚ Nuvigil® nie jest wskazany do leczenia choroby podstawowej. Jeśli terapia metodą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (terapia CPAP) jest odpowiednia dla pacjenta, należy podjąć maksymalne wysiłki w celu zastosowania terapii CPAP przez odpowiedni okres czasu przed rozpoczęciem stosowania Nuvigil® w przypadku nadmiernej senności. W przypadku stosowania Nuvigil® jako uzupełnienia terapii CPAP, pacjenta należy zachęcać do kontynuowania terapii CPAP i okresowo kontrolować przestrzeganie zaleceń terapii CPAP. W badaniach klinicznych z zastosowaniem Nuvigil® zaobserwowano słabe tendencje do zmniejszania się czasu stosowania terapii CPAP wraz z upływem czasu (średnie zmniejszenie o 18 minut u pacjentów przyjmujących Nuvigil®, w porównaniu do zmniejszenia o 6 minut u pacjentów przyjmujących placebo, przy średnim wyjściowym czasie stosowania 6,9 godziny na dobę).

Zalecana dawka Nuvigil® dla pacjentów z ZOBŚ wynosi 150 mg lub 250 mg raz dziennie rano. U pacjentów z ZOBŚ dawki do 250 mg/dobę podawane jako pojedyncza dawka były dobrze tolerowane, jednak nie ma jednoznacznych danych potwierdzających dodatkową korzyść takich dawek w porównaniu z dawką 150 mg/dobę.

Przewlekłe zaburzenie rytmu dobowego „sen–czuwanie” związane z pracą w zmianach (PZRSZ)

Zalecana dawka Nuvigil® dla pacjentów z PZRSZ wynosi 150 mg na dobę, przyjmowana około 1 godzinę przed rozpoczęciem zmiany roboczej.

Dawki dla określonych grup pacjentów

Dawkę Nuvigil® należy zmniejszyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, z lub bez marskości. Obecnie brakuje wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania Nuvigil® (armodyfinilu) w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby.

Obecnie brakuje wystarczającej informacji do określenia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Nuvigil® (armodyfinilu) u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów w podeszłym wieku wydalanie armodyfinilu i jego metabolitów może być zmniejszone z powodu czynników wiekowych. W związku z tym u takich pacjentów należy rozważyć stosowanie niższych dawek i przeprowadzać staranne monitorowanie stanu.

Dzieci.

Brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci. U dzieci otrzymujących modafinil obserwowano ciężkie wysypki. Armodyfinil nie jest zatwierdzony do stosowania u dzieci w żadnych wskazaniach.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych z Nuvigil® nie odnotowano przypadków przedawkowania. Objawy przedawkowania Nuvigil®, prawdopodobnie, są analogiczne do objawów przedawkowania modafinilu. Objawy przedawkowania obserwowane w badaniach klinicznych z modafinilem obejmowały pobudzenie lub agitację, bezsenność oraz łagodne lub umiarkowane podwyższenie parametrów hemodynamicznych.

Na podstawie doświadczeń po rejestracji, nie odnotowano śmiertelnych przypadków przedawkowania wyłącznie modafinilem (dawki do 12 g). Przedawkowanie wieloma lekami, w tym modafinilem, prowadziło do skutków śmiertelnych. Objawy najczęściej towarzyszące przedawkowaniu modafinilu, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami: bezsenność, objawy ze strony układu nerwowego środkowego, takie jak niepokój, dezorientacja, dezorientacja, pobudzenie i halucynacje, objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności i biegunka, oraz objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak tachykardia, bradykardia, nadciśnienie i ból w klatce piersiowej. Objawy najczęściej towarzyszące przedawkowaniu armodyfinilu, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami: lęk, bezsenność i duszność.

Nie istnieje specyficzny antydotum dla Nuvigil®. W przypadku przedawkowania należy przede wszystkim stosować terapię objawową z wykorzystaniem monitorowania sercowo-naczyniowego. Brakuje danych dotyczących korzyści dializy, zakwaszania lub zasadowienia moczu w celu zwiększenia wydalania leku.

Efekty uboczne.

ZES, ZPPSR i narkolepsja

Bezpieczeństwo stosowania Nuvigil® oceniano w badaniu z udziałem ponad 1100 pacjentów z nadmierną sennością związaną z ZES, ZPPSR i narkolepsją.

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych przed rejestracją najczęściej występujące reakcje niepożądane (≥ 5 %) u pacjentów stosujących Nuvigil®, które występowały częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo, to ból głowy, nudności, zawroty głowy i bezsenność. Profil reakcji niepożądanych był podobny we wszystkich badaniach.

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych przed rejestracją u 44 spośród 645 pacjentów (7 %) otrzymujących Nuvigil® leczenie zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych, w porównaniu do 16 spośród 445 (4 %) pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia był ból głowy (1 %).

Częstość w badaniach kontrolowanych

W poniższej tabeli (tabela 1) przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane z częstością 1 % lub wyższą, które występowały częściej u pacjentów stosujących Nuvigil® w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych przed rejestracją.

Osoba przepisująca lek powinna mieć świadomość, że dane podane poniżej nie mogą być stosowane do przewidywania częstości reakcji niepożądanych w warunkach zwykłej praktyki medycznej, gdzie cechy pacjentów oraz inne czynniki mogą różnić się od tych podczas badań klinicznych. Podobnie, tej częstości nie można bezpośrednio porównywać z danymi z innych badań klinicznych obejmujących inne terapie, użytkowników lub badaczy. Jednak zapoznanie się z tą informacją daje osobom przepisującym lek podstawę do oceny względnego wpływu czynników farmakologicznych i niiefarmakologicznych na częstość reakcji niepożądanych w badanej grupie pacjentów.

Tabela 1

Reakcje niepożądane związane z leczeniem, które występowały z częstością 1 % lub wyższą w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych* z zastosowaniem
Nuvigil® (150 mg i 250 mg) w ZES, ZPPSR i narkolepsji w grupach równoległych1

* Cztery podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badania kliniczne stosowania leku w SAHS, CSPSP i narkolepsji; częstość zaokrąglona do najbliższej liczby całkowitej. Uwzględniono tylko działania niepożądane, których częstość występowania podczas stosowania Nuvigilu® była wyższa niż przy podawaniu placebo.

1 W tabeli nie przedstawiono działań niepożądanych, których częstość podczas stosowania Nuvigilu® wynosiła co najmniej 1%, ale była równa lub niższa niż przy przyjmowaniu placebo. Do działań tych należą: wzdęcia brzucha, ból klatki piersiowej, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok, infekcje górnych dróg oddechowych, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy, podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy, artralgia, ból pleców, ból gardła i przełyku, kaszel oraz nadciśnienie.

Dziennik zależny działania niepożądane

W badaniach klinicznych kontrolowanych przed rejestracją, porównujących dawki 150 mg/dobę i 250 mg/dobę Nuvigilu® oraz placebo, charakter zależny od dawki wykazywały wyłącznie następujące działania niepożądane: ból głowy, wysypka, depresja, suchość w ustach, bezsenność i nudności. Dodatkowe informacje przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Częstość działań niepożądanych zależnych od dawki i związanych z leczeniem podczas prowadzonych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo* z zastosowaniem Nuvigilu® (150 mg i 250 mg) w SAHS, CSPSP i narkolepsji w grupach równoległych

* Cztery podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badania w przypadku ZPRSS, OSAHS i narkolepsji.

Zmiany podstawowych parametrów życiowych organizmu

Monitorowanie ciśnienia tętniczego w badaniach kontrolowanych przed rejestracją leku w przypadku OSAHS, ZPRSS i narkolepsji wykazało niewielki wzrost średniego ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego u pacjentów przyjmujących Nuvigil®, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (od 1,2 do 4,3 mmHg w różnych grupach eksperymentalnych). Ponadto nieco większa część pacjentów przyjmujących Nuvigil® wymagała włączenia leków przeciwhypertensyjnych lub zwiększenia dawki istniejących leków przeciwhypertensyjnych (2,9%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (1,8%). W przedrejestracyjnych badaniach kontrolowanych stwierdzono niewielkie, ale stabilne średnie zwiększenie częstości akcji serca w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Wzrost ten wahał się od 0,9 do 3,5 uderzenia na minutę.

Doświadczenie pozarejestracyjne

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane podczas pozarejestracyjnego stosowania Nuvigil®.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony serca. Często: kołatanie serca; bardzo rzadko: arytmia nadkomorowa, zawał mięśnia sercowego.

Ogólne zaburzenia. Często: uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, ból, gorączka, pragnienie; rzadko: nieprawidłowe odczucia, drażliwość.

Ze strony układu odpornościowego. Często: alergia sezonowa; bardzo rzadko: nadwrażliwość na lek, anafilaksja.

Ze strony układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy, zaburzenia koncentracji, migrena, parestezje; bardzo rzadko: drgawki.

Ze strony psychiki. Często: niepokój, depresja, pobudzenie, przygnębienie nastroju, bezsenność, nerwowość; bardzo rzadko: halucynacje, gniew, agresja, uzależnienie lekowe, zaburzenia psychiczne, myśli samobójcze, próba samobójstwa; nieznane: mania.

Ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk krtani.

Ze strony przewodu pokarmowego. Nieznane: owrzodzenia jamy ustnej (w tym pęcherze i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, łysienie; nieznane: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, nie chłodzić ani nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blisterze; po 1 blisterze w pudełku (dla tabletek 150 mg i 250 mg); po 10 tabletek w blisterze; po 3 blisterach w pudełku (dla tabletek 50 mg, 150 mg i 250 mg).

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Prelaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagrzeb, Chorwacja.