Naropin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU NAROPIN

Skład:

substancja czynna: ropiwakaina;

1 ml roztworu zawiera wodochlorek ropiwakainy monohydrat, odpowiadający 2 mg lub 7,5 mg, lub 10 mg wodochlorku ropiwakainy;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, roztwór 2M sodu hydroksydu i/lub roztwór 2M kwasu chlorowodorowego, woda do iniekcji.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki do znieczulenia miejscowego. Amidowe.

Kod ATC N01B B09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Naropin zawiera ropiwakainę, czysty enancjomer, który jest miejscowym lekiem znieczulającym typu amidowego. Ropiwakaina odwracalnie blokuje przewodzenie impulsów w włóknach nerwowych, hamując transport jonów sodu przez błony nerwowe. Podobne efekty mogą również występować w pobudliwych błonach mózgu i mięśnia sercowego.

Ropiwakaina wykazuje działanie znieczulające i przeciwbólowe. Przy zastosowaniu wysokich dawek osiąga się znieczulenie chirurgiczne, natomiast niższe dawki prowadzą do blokady czuciowej (analgezji), towarzyszonej ograniczoną i niepostępującą blokadą ruchową. Czas trwania i intensywność blokady ropiwakainą nie poprawiają się po dodaniu adrenaliny.

Efekty farmakodynamiczne

Ropiwakaina in vitro wykazywała mniejszy negatywny efekt inotropowy niż lewobupiwakaina i bupiwakaina.

Ocena wpływu na czynność serca przeprowadzona in vivo w kilku badaniach na zwierzętach wykazała, że ropiwakaina ma niższą toksyczność wobec czynności serca niż bupiwakaina. Różnica ta była zarówno jakościowa, jak i ilościowa.

Ropiwakaina powoduje mniejsze poszerzenie zespołu QRS niż bupiwakaina, a zmiany te pojawiają się przy większych dawkach ropiwakainy i lewobupiwakainy niż bupiwakainy.

Bezpośrednie działanie układu sercowo-naczyniowego miejscowych środków znieczulających obejmuje spowolnienie przewodnictwa, negatywny inotropizm, a ostatecznie arytmie i zatrzymanie serca.

W badaniu przeprowadzonym na psach, w którym leki podawano dożylnie aż do wystąpienia załamania sercowo-naczyniowego, rewaskularyzacja była łatwiejsza i bardziej skuteczna po zastosowaniu ropiwakainy niż po zastosowaniu lewobupiwakainy i bupiwakainy, pomimo wyższych stężeń wolnej ropiwakainy w osoczu krwi. Wskazuje to na szerszy zakres bezpieczeństwa ropiwakainy w przypadku przypadkowego wstrzyknięcia do wnętrza naczynia lub przedawkowania.

Wrażliwość na systemowe toksyczne działanie ropiwakainy u ciężarnych owiec nie była wyższa niż u nieciężarnych.

Po podaniu ropiwakainy zdrowi ochotnicy, którzy otrzymywali dożylne infuzje, wykazali znacznie mniejszy potencjał toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego i toksyczności sercowo-naczyniowej niż po zastosowaniu bupiwakainy. Objawy ze strony OUN są podobne dla obu leków, jednak przy stosowaniu bupiwakainy pojawiają się one przy niższych dawkach i stężeniach w osoczu krwi oraz mają dłuższy czas trwania.

Pośrednie działanie sercowo-naczyniowe (hipotensja tętnicza, bradykardia) może się rozwinąć po blokadzie zewnątrzoponowej, w zależności od stopnia towarzyszącej blokady współczulnej, co jednak jest mniej wyrażone u dzieci.

Przy dostaniu się do krwiobiegu dużej ilości leku szybko rozwijają się objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Farmakokinetyka.

Ropiwakaina ma centrum chiralne i dostępna jest jako czysty enancjomer S-(-). Ropiwakaina jest związkem o wysokiej rozpuszczalności w lipidach. Wartość pKa ropiwakainy wynosi 8,1, a współczynnik podziału – 141 (25 °C n-oktanol/fosforanowy bufor przy pH 7,4). Wszystkie metabolity mają działanie miejscowo znieczulające, ale wykazują znacznie niższą aktywność i krótszy czas działania niż ropiwakaina.

Absorpcja

Stężenie ropiwakainy w osoczu krwi zależy od dawki leku, typu blokady i ukrwienia w miejscu wstrzyknięcia. Ropiwakaina wykazuje kinetykę liniową, co oznacza, że maksymalne stężenie w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki leku.

Ropiwakaina wykazuje pełną i dwufazową absorpcję z przestrzeni zewnątrzoponowej; okres półwyladowania dla dwóch faz wynosi odpowiednio około 14 minut i 4 godziny. Powolna absorpcja jest czynnikiem ograniczającym szybkość eliminacji ropiwakainy i wyjaśnia, dlaczego okres półwyladowania końcowego po podaniu zewnątrzoponowym jest dłuższy niż po podaniu dożylnym.

Rozkład

Ropiwakaina wiąże się w osoczu krwi głównie z α1-glikoproteiną kwasową; frakcja niezwiązana wynosi około 6%. Po podaniu dożylnym objętość rozkładu ropiwakainy w stanie równowagi wynosi 47 litrów. Po długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej obserwowano wzrost stężenia ogólnego ropiwakainy i PPX (pipoksylydyd) w osoczu krwi, co zależało od pooperacyjnego wzrostu stężenia α1-glikoproteiny kwasowej. Wzrost stężenia niezwiązanego, farmakologicznie aktywnego ropiwakainy w osoczu krwi był znacznie mniejszy niż wzrost stężenia ogólnego ropiwakainy w osoczu krwi. Średnie stężenie niezwiązanego PPX było około 7–9 razy wyższe niż średnie stężenie niezwiązanego ropiwakainy po długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej trwającej do 72 godzin włącznie.

Ropiwakaina przenika przez łożysko i osiąga stan równowagi w stosunku do niezwiązanej ropiwakainy między ciężarną a płodem. Stopień wiązania z białkami osocza krwi u płodu jest mniejszy niż u ciężarnej, co prowadzi do obniżenia ogólnego stężenia leku w osoczu krwi płodu.

Metabolizm

Ropiwakaina jest metabolizowana w wątrobie głównie poprzez hydroksylację aromatyczną do 3-hydroksy-ropiwakainy (katalizowaną przez cytochrom CYP1A2) oraz poprzez N-dezalkilację do PPX (katalizowaną przez cytochrom CYP3A4). PPX jest aktywnym metabolitem. Próg toksycznych stężeń w osoczu krwi dla OUN niezwiązanego PPX u szczurów jest około 12 razy wyższy niż próg dla niezwiązanej ropiwakainy. PPX jest metabolitem o niewielkim znaczeniu po podaniu pojedynczych dawek leku, ale po długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej jest głównym metabolitem.

Wydalanie

Metabolity są wydalane z moczem. Tylko około 1% pojedynczej dawki ropiwakainy jest wydalane w niezmienionej formie. Średnia wartość całkowitego klirensu osoczowego ropiwakainy wynosi około 440 ml/min, klirensu niezwiązanego ropiwakainy – 8 l/min, a klirensu nerkowego – 1 ml/min. Okres półwyladowania końcowego wynosi 1,8 godziny po podaniu dożylnym, a współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej wynosi około 0,4.

Uszkodzona funkcja nerek nieznacznie lub wcale nie wpływa na farmakokinetykę ropiwakainy. Klirens nerkowy PPX ma istotną korelację z klirensiem kreatyniny. Brak korelacji między ekspozycją na całkowitą substancję i jej frakcję niezwiązaną, wyrażoną jako AUC, oraz klirens kreatyniny wskazuje, że całkowity klirens PPX obejmuje oprócz wydalania nerkowego również wydalanie pozanerkowe. Niektórzy pacjenci z uszkodzoną funkcją nerek mogą wykazywać podwyższony poziom ekspozycji na PPX w wyniku niskiego klirensu pozanerkowego. Ponieważ toksyczność dla OUN PPX jest niższa w porównaniu z ropiwakainą, konsekwencje kliniczne takiego wpływu przy krótkotrwałym leczeniu uznaje się za nieistotne.

Stosowanie w pediatrii

Farmakokinetyka ropiwakainy oparta jest na analizie danych z populacji połączonej grupy pacjentów, uzyskanych w trakcie sześciu badań z udziałem 192 dzieci w wieku od 0 do 12 lat.

W pierwszych latach życia klirens niezwiązanego ropiwakainy i PPX zależy od masy ciała i wieku dziecka. Wpływ wieku interpretuje się z uwzględnieniem dojrzewania funkcji wątroby; klirens skorygowany masą ciała osiąga maksimum około w wieku 1–3 lat. Klirens niezwiązanego ropiwakainy wzrasta od 2,4 l/godz/kg u noworodków i 3,6 l/godz/kg u niemowląt w wieku 1 miesiąca do około 8–16 l/godz/kg u dzieci w wieku od 6 miesięcy.

Ponadto objętość rozkładu niezwiązanego ropiwakainy skorygowana masą ciała wzrasta z wiekiem i osiąga maksimum w wieku 2 lat. Objętość rozkładu niezwiązanego ropiwakainy wzrasta od 22 l/kg u noworodków i 26 l/kg u jednomiesięcznych niemowląt do 42–66 l/kg u niemowląt w wieku 6 miesięcy.

Okres półwyladowania ropiwakainy jest dłuższy: 5–6 godzin u noworodków i jednomiesięcznych niemowląt w porównaniu z 3 godzinami u dzieci starszego wieku.

Okres półwyladowania PPX jest jeszcze dłuższy: około 43 godziny u noworodków i 26 godzin u jednomiesięcznych niemowląt w porównaniu z 15 godzinami u dzieci starszego wieku.

Ze względu na niedorozwinięcie funkcji wątroby ekspozycja systemowa jest wyższa u noworodków i nieco wyższa u niemowląt w wieku 1–6 miesięcy w porównaniu z dziećmi starszego wieku. Rekomendacje dotyczące dawkowania leku na potrzeby długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej częściowo kompensują tę różnicę.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Naropin 7,5 mg/ml i 10 mg/ml

• Dla dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia w celu znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych:
  • znieczulenie przewodowe (epiduralne) podczas zabiegów chirurgicznych, w tym cięcia cesarskiego;
  • blokada dużych nerwów;
  • blokada nerwów obwodowych.

Naropin 2 mg/ml

• Dla dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia w celu łagodzenia bólu ostrego:
  • długotrwała infuzja do przestrzeni okołomiazgowej lub okresowe dawki bolusowe w celu przezwyciężenia bólu pourazowego lub bólu porodowego;
  • blokada nerwów obwodowych;
  • długotrwała blokada nerwów obwodowych za pomocą długotrwałej infuzji lub okresowych dawek bolusowych, np. w celu przezwyciężenia bólu pourazowego.
• Dla noworodków, niemowląt powyżej 1. roku życia oraz dzieci do 12. roku życia w celu łagodzenia bólu ostrego (podczas i po zabiegu chirurgicznym):
  • blokada obwodowa przy jednorazowym podaniu leku.
• Dla noworodków, niemowląt powyżej 1. roku życia oraz dzieci do 12. roku życia w celu blokady okonogoniowej (kaudalnej) (podczas i po zabiegu chirurgicznym):
  • długotrwała infuzja do przestrzeni okołomiazgowej.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ropiwakainę lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Podwyższona wrażliwość na leki znieczulające miejscowe typu amidowego.

Ogólne przeciwwskazania związane z zastosowaniem znieczulenia przewodowego lub regionalnego, niezależnie od tego, który lek znieczulający miejscowy jest stosowany.

Znieczulenie przewodowe dożylne (Bierens).

Znieczulenie okołoszyjkowe macicy w położnictwie.

Znieczulenie przewodowe (epiduralne) u pacjentów z hipowolemją.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ropiwakainę należy stosować z ostrożnością razem z lekami strukturalnie podobnymi do znieczulających miejscowo, tj. lekami przeciwarytmicznymi klasy IB, takimi jak lidokaina i moksykaina, ponieważ ich efekty toksyczne są addytywne. Jednoczesne stosowanie leku Naropin z znieczuleniami ogólnymi lub opioidami może nasilać niepożądane działania obu leków.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji między znieczulającymi miejscowo a lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaronem), jednak w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się zachowanie ostrożności (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytochrom P450 (CYP) 1A2 uczestniczy w tworzeniu 3-hydroksy-ropiwakainy, głównego metabolitu. W warunkach in vivo klirens osoczowy ropiwakainy obniżał się do 77% przy jednoczesnym stosowaniu z fluwoksaminem, selektywnym i silnie działającym inhibitorem CYP1A2. W związku z tym jednoczesne stosowanie silnie działających inhibitorów CYP1A2, takich jak fluwoksamin i enoksacyna, z tym lekiem może powodować interakcję metaboliczną, która prowadzi do wzrostu stężenia ropiwakainy w osoczu. Dlatego należy unikać długotrwałego stosowania ropiwakainy u pacjentów leczonych jednocześnie silnie działającymi inhibitorami CYP1A2 (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W warunkach in vivo klirens osoczowy ropiwakainy obniżał się o 15% przy jednoczesnym stosowaniu z ketokonazolem, selektywnym i silnie działającym inhibitorem CYP3A4. Jednak hamowanie tego izoenzymu najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.

W warunkach in vitro ropiwakaina jest konkurencyjnym inhibitorem CYP2D6, ale mało prawdopodobne, że hamuje ten izoenzym przy stosowaniu leku w stężeniach osiąganych w osoczu w warunkach klinicznych.

Szczególne środki ostrożności.

Zabiegi regionalnej anestezji powinny być zawsze wykonywane przez doświadczony personel w odpowiednio wyposażonym pomieszczeniu. Sprzęt oraz leki niezbędne do monitorowania stanu pacjenta i prowadzenia nieodpłatnej reanimacji muszą być łatwo dostępne.

Pacjenci poddawani blokadzie splotu ramiennego powinni znajdować się w optymalnym stanie zdrowia; przed wykonaniem blokady należy założyć pacjentowi cewnik dożylny. Lekarz odpowiedzialny powinien podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć wewnątrzwennego wstrzyknięcia leku (patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”), a także posiadać odpowiednie przygotowanie i być zapoznany z diagnostyką oraz leczeniem niepożądanych skutków działania/ przedawkowania, toksyczności systemowej i innych powikłań (patrz działy „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Jednym z takich powikłań jest przypadkowe wstrzyknięcie leku do przestrzeni podpajęczynówkowej, co może prowadzić do rozwoju wysokiego stopnia blokady rdzenia kręgowego z towarzyszącym apneą i hipotensją tętniczą. Napady drgawkowe najczęściej pojawiają się po wykonaniu blokady splotu ramiennego lub blokady zewnątrzoponowej, co może być wynikiem przypadkowego wewnątrzwennego wstrzyknięcia leku lub szybkiego wchłaniania leku z miejsca iniekcji.

Zastosowanie nadmiernie wysokiej dawki leku wstrzykniętej do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do całkowitej blokady rdzenia kręgowego (patrz dział „Przedawkowanie”).

Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wstrzyknięcia leku do obszarów zapalnych.

Podczas wstrzykiwania leku Naropin w sposób wewnąrzstawowy zaleca się zachować ostrożność w przypadku podejrzenia niedawnego rozległego urazu wewnątrzstawowego lub obecności rozległych powierzchni otwartych w stawie powstałych w wyniku zabiegów chirurgicznych, ponieważ może to przyspieszyć wchłanianie i prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi.

Po podaniu zewnątrzoponowym silna blokada sympatyczna lub kraniokaudalne rozprzestrzenienie miejscowego środka znieczulającego może czasem prowadzić do rozwoju zespołu Hornera, szczególnie u kobiet w ciąży. Zespół Hornera charakteryzuje się miozą, ptosis i anhidrozą. Objawy te spontanicznie ustępują po zakończeniu działania leku. Niemniej jednak zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów poddawanych zewnątrzoponowej anestezji w celu kontrolowania potencjalnego ryzyka kolapsu kardiorespiracyjnego związanego z silną blokadą sympatyczną.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Anestezja zewnątrzoponowa może prowadzić do hipotensji tętniczej i bradykardii. Ryzyko tych efektów można zmniejszyć, np. poprzez podanie leków zwężających naczynia. Hipotensję tętniczą należy szybko leczyć za pomocą sympatykomimetyków podawanych dożylnie, powtarzając dawkowanie w razie potrzeby.

Pacjentów leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaronem) należy dokładnie monitorować. Ponadto należy rozważyć konieczność monitorowania EKG u tych pacjentów ze względu na możliwość addytywnych efektów kardiologicznych.

Zdarzają się rzadkie doniesienia o przypadkach zatrzymania akcji serca podczas stosowania leku Naropin w celu anestezji zewnątrzoponowej lub blokady nerwów obwodowych, szczególnie po przypadkowym, niezamierzonym wewnątrzwennym wstrzyknięciu leku u pacjentów starszych oraz pacjentów z chorobą serca. W niektórych przypadkach reanimacja była utrudniona. W przypadku zatrzymania akcji serca mogą być konieczne długotrwałe zabiegi reanimacyjne w celu osiągnięcia pozytywnego wyniku.

Blokady w okolicy głowy i szyi

Niektóre zabiegi z zastosowaniem środków znieczulających miejscowych, takie jak iniekcje w okolicy głowy i szyi, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem poważnych niepożądanych reakcji niezależnie od typu zastosowanego środka znieczulającego miejscowego.

Obfite blokady nerwów obwodowych

Obfite blokady nerwów obwodowych mogą wymagać zastosowania dużych objętości środków znieczulających miejscowych w silnie ukrwionych obszarach, które często kryją duże naczynia, gdzie istnieje zwiększony ryzyko wewnątrzwennego wstrzyknięcia i/lub szybkiego wchłaniania systemowego, co może prowadzić do wysokich stężeń w osoczu krwi.

Zwiększona wrażliwość

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krzyżowej zwiększonej wrażliwości podczas stosowania leku z innymi amidowymi środkami znieczulającymi miejscowymi (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Hipowolemia

U pacjentów z hipowolemią podczas wykonywania anestezji zewnątrzoponowej, niezależnie od typu zastosowanego środka znieczulającego miejscowego, z dowolnego powodu może rozwinąć się nagła i ciężka hipotensja tętnicza (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z osłabionym stanem ogólnym

Pacjenci z osłabionym stanem ogólnym z powodu zaawansowanego wieku oraz obecności czynników kompromitujących, takich jak blokada przedsionkowo-komorowa II lub III stopnia, postępujące choroby wątroby lub ciężkie zaburzenia funkcji nerek, wymagają szczególnej uwagi, mimo że anestezja regionalna jest często wskazana tym pacjentom.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek

Ropiwakaina jest metabolizowana w wątrobie, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby; z powodu opóźnionego wydalania leku z organizmu może być konieczne zmniejszenie dawek powtarzanych. Zazwyczaj nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, jeśli lek stosowany jest jednorazowo lub w krótkim okresie leczenia.

Acidoza oraz obniżone stężenia białek osocza krwi, które często występują u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności systemowej.

To ryzyko należy również brać pod uwagę u pacjentów z niedożywieniem oraz u pacjentów leczonych z powodu szoku hipowolemicznego.

Ostra porfiria

Roztwór leku Naropin do wstrzykiwania może wywoływać rozwój porfirii, dlatego należy go przepisywać pacjentom z ostrą porfirią tylko wtedy, gdy nie ma bezpiecznej alternatywy.

U wrażliwych pacjentów należy podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Chondroliza

Po wprowadzeniu leku na rynek pojawiły się doniesienia o rozwoju chondrolizy u pacjentów, którzy otrzymali długotrwałą infuzję leku w celu wewnątrzstawowej anestezji miejscowej. W większości przypadków chondroliza dotyczyła stawu barkowego. Ze względu na występowanie pewnej liczby czynników sprzyjających oraz sprzeczne dane naukowe dotyczące mechanizmu działania ropiwakainy, związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony. Długotrwała infuzja wewnątrzstawowa nie jest zatwierdzoną metodą stosowania leku Naropin.

Składniki pomocnicze o określonym działaniu/efekcie

Ten lek zawiera nie więcej niż 3,7 mg sodu na 1 ml. Należy to uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Długotrwałe stosowanie leku

Należy unikać długotrwałego stosowania ropiwakainy u pacjentów leczonych silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina i enoksacyna (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Z powodu niedojrzałości niektórych narządów i funkcji noworodki mogą wymagać szczególnej uwagi. Duże wahania stężenia ropiwakainy w osoczu krwi obserwowane podczas badań klinicznych u noworodków pozwalają przypuszczać, że w tej grupie wiekowej istnieje zwiększone ryzyko toksyczności systemowej, szczególnie podczas długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej. Rekomendacje dotyczące dawek leku u noworodków oparte są na ograniczonych danych klinicznych. U noworodków z powodu opóźnionego wydalania leku z organizmu konieczne jest regularne monitorowanie pod kątem możliwego rozwoju toksyczności systemowej (np. poprzez kontrolę objawów toksycznego wpływu na OUN, parametrów EKG, nasycenia tlenem obwodowym) oraz toksyczności miejscowej neuronów (np. długotrwały okres odzyskiwania), które należy kontynuować po zakończeniu infuzji.

Nie odnotowano przypadków stosowania wyższych stężeń (powyżej 5 mg/ml) leku u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ropiwakainy w dawkach 7,5 mg/ml i 10 mg/ml u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ropiwakainy w dawce 2 mg/ml w celu wykonania blokady regionalnej u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ropiwakainy w dawkach 2 mg/ml w celu blokady nerwów obwodowych u niemowląt (poniżej 1 roku życia) nie zostały ustalone.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Oprócz danych dotyczących podania zewnątrzoponowego w kontekście położnictwa, brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój embrionalny/ewentualny, poród lub rozwój poporodowy.

Nie zgłaszano przypadków podania do przestrzeni podpajęczynówkowej podczas cesarskiego cięcia.

Karmienie piersią. Obecnie nie wiadomo, czy ropiwakaina przenika do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak jakichkolwiek danych. W zależności od dawki środki znieczulające miejscowe oprócz bezpośredniego efektu znieczulającego mogą wywierać nieznaczny wpływ na funkcje psychiczne i koordynację, nawet przy braku wyraźnego toksycznego wpływu na OUN, a także mogą tymczasowo pogorszyć sprawność ruchową i czujność.

Sposób stosowania i dawki.

Naropin należy podawać wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w przeprowadzaniu znieczuleń regionalnych lub pod ich nadzorem. Aby osiągnąć wystarczający stopień znieczulenia, konieczne jest stosowanie minimalnych możliwych dawek leku.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Poniżej podano zalecane dawki leku; dawkowanie należy dostosować odpowiednio do stopnia blokady i ogólnego stanu pacjenta.

Znieczulenie w zabiegach chirurgicznych zazwyczaj wymaga wyższych dawek i wyższych stężeń niż lekarek z powodu ostrych bóle, dla których zazwyczaj zaleca się stężenie 2 mg/ml. Natomiast dla wstrzykiwań wewnątrzstawowych zaleca się stężenie 7,5 mg/ml.

Tabela 1.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Dawki podane w tabeli 1 są wymagane w celu zapewnienia klinicznie akceptowalnej blokady; należy je traktować jako zalecane dawki dla dorosłych.

Istnieją znaczne indywidualne wahańcia co do czasu początku i trwania działania.

1. Dawkę dla blokady splotu nerwowego należy dostosować w zależności od miejsca podania leku i stanu pacjenta. Przy blokadzie międzypoczewnicowej i blokadach nadobojczykowych splotu nerwowego ręki możliwe jest zwiększenie częstości poważnych niepożądanych reakcji niezależnie od typu zastosowanego leku przeciwbólowego miejscowego (zob. również sekcję „Szczególne środki ostrożności”).
2. Podczas podawania dodatkowej dawki ropiwakainy dowolną inną metodą temu samemu pacjentowi nie należy przekraczać sumarycznej dawki 225 mg.
3. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki rozwoju chondrolizy u pacjentów otrzymujących długotrwałe wlewy do stawów w celu miejscowej anestezji wewnątrzstawowej. Długotrwałe wlewy wewnątrzstawowe nie są zatwierdzoną metodą stosowania leku.

Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapobiegania przypadkowemu wstrzyknięciu do naczyń krwionośnych. Przed i podczas wstrzyknięcia całkowitej dawki zaleca się staranne przeprowadzenie próby aspiracji. Całkowitą dawkę należy podawać powoli, z szybkością 25–50 mg/min lub w postaci oddzielnych dawek, stale monitorując stan pacjenta. Przy podawaniu do przestrzeni pozamiazgowej zaleca się podanie dawki testowej 3–5 ml ksylokainy z adrenalina. Przypadkowe wstrzyknięcie do naczyń krwionośnych może powodować np. krótkotrwałe zwiększenie częstości skurczów serca, a przypadkowe wstrzyknięcie do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do wystąpienia objawów blokady zespinalnej. W przypadku wystąpienia objawów zatrucia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Przy wykonywaniu blokady pozamiazgowej w zabiegach chirurgicznych stosuje się dawki jednorazowe do 250 mg ropiwakainy, które są dobrze tolerowane.

Przy blokadzie splotu nerwowego ręki poprzez podanie 40 ml leku Naropin o stężeniu 7,5 mg/ml maksymalne stężenia ropiwakainy we krwi osoczowej u niektórych pacjentów mogą zbliżać się do poziomu, przy którym opisano łagodne objawy toksycznego działania leku na OUN. Dlatego nie zaleca się stosowania dawek przekraczających 40 ml leku Naropin o stężeniu 7,5 mg/ml (300 mg ropiwakainy).

Przy długotrwałej infuzji lub powtarzanych wstrzyknięciach bolusowych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia toksycznych stężeń we krwi osoczowej lub uszkodzenia nerwu lokalnego. Sumaryczne dawki do 675 mg ropiwakainy podane w ciągu 24 godzin były dobrze tolerowane przez dorosłych pacjentów podczas znieczulenia w zabiegach chirurgicznych i w leczeniu bólu pourazowego. Dobrze tolerowano również u dorosłych długotrwałe infuzje pozamiazgowe prowadzone po zabiegu chirurgicznym przez 72 godziny z szybkością infuzji do 28 mg/godz. U ograniczonej liczby pacjentów podawanie wyższych dawek leku (do 800 mg/dobę) wiązało się z wystąpieniem stosunkowo niewielkiej liczby niepożądanych reakcji.

Kontrola bólu pourazowego. Blokadę wykonuje się przed zabiegiem chirurgicznym przez podanie leku Naropin 10 mg/ml lub 7,5 mg/ml lub po zabiegu chirurgicznym przez bolusowe podanie do przestrzeni pozamiazgowej leku Naropin 7,5 mg/ml. Analgezję utrzymuje się poprzez epiduralną infuzję leku Naropin 2 mg/ml. Badania kliniczne wykazały, że infuzja z szybkością 6–14 ml (12–28 mg) na godzinę zazwyczaj zapewnia satysfakcjonujące znieczulenie przy umiarkowanym i silnym bólu pourazowym, przy czym w większości przypadków występuje jedynie słaby i niemieszczący blok motoryczny. Maksymalna długość trwania blokady pozamiazgowej wynosi 3 dni. Należy jednak dokładnie monitorować działanie przeciwbólowe leku, aby usunąć kaniulę tak szybko, jak tylko stan bólowy to pozwoli. Ta metoda pozwala w znacznym stopniu zmniejszyć potrzebę dodatkowego stosowania opioidowych leków przeciwbólowych.

Przeprowadzono również badania kliniczne, w których lek Naropin w dawce 2 mg/ml stosowano samodzielnie lub w połączeniu z fentanylem (1–4 μg/ml) przez 72 godziny w postaci epiduralnej infuzji w celu leczenia bólu pourazowego. Naropin 2 mg/ml (6–14 mg/godz.) zapewniał odpowiednie złagodzenie bólu u większości pacjentów. Połączenie leku Naropin z fentanylem zapewniało lepsze złagodzenie bólu, jednak powodowało niepożądane efekty opioidowe.

W przypadku cięcia cesarskiego zastosowanie ropiwakainy do przestrzeni pozamiazgowej w stężeniu powyżej 7,5 mg/ml lub zastosowanie do przestrzeni podpajęczynówkowej nie jest udokumentowane.

Przy wykonywaniu długotrwałej blokady nerwów obwodowych metodą długotrwałej infuzji lub powtarzanych wstrzyknięć należy uwzględnić ryzyko osiągnięcia toksycznego stężenia leku we krwi osoczowej lub uszkodzenia nerwu lokalnego. W badaniach klinicznych blokadę nerwu udowego przed zabiegiem chirurgicznym osiągano poprzez podanie 300 mg leku Naropin o stężeniu 7,5 mg/ml, a blokadę międzypoczewnicową – poprzez podanie 225 mg leku Naropin o stężeniu 7,5 mg/ml. Następnie analgezję utrzymywano poprzez podawanie leku Naropin w dawce 2 mg/ml. Szybkość infuzji lub okresowe wstrzyknięcia po 10–20 mg na godzinę przez 48 godzin zapewniały wystarczającą analgezję i były dobrze tolerowane.

Dzieci do 12. roku życia

Tabela 2.

Dzieci do 12. roku życia

a) W przypadku blokad torakalnych wewnątrzobojowcowych zaleca się dawki z dolnego zakresu przedziału dawkowania, natomiast w przypadku blokad lędźwiowych lub kaudalnych wewnątrzobojowcowych zaleca się dawki z górnego zakresu przedziału dawkowania.

b) Zalecane w blokadach wewnątrzobojowcowych lędźwiowych.

W przypadku stosowania leku u dzieci dawki podane w tabeli 2 należy traktować jako wskazówki. Istnieją przypadki indywidualnych wahań. Dzieci z nadmierną masą ciała często wymagają stopniowego zmniejszenia dawki obliczonej według idealnej masy ciała. Objętość leku do wykonania blokady kaudalnej wewnątrzobojowcowej przy jednorazowym podaniu oraz objętość leku do wykonania blokady wewnątrzobojowcowej przy podawaniu dawek bolusowych nie powinna przekraczać 25 ml dla żadnego pacjenta.

Stosowanie ropiwakainy w dawkach 7,5 i 10 mg/ml u dzieci może prowadzić do toksycznego działania ogólnoustrojowego oraz toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Dlatego też w przypadku stosowania u tych pacjentów bardziej odpowiednim jest najniższe stężenie leku (2 mg/ml).

Wskazówki dotyczące dawek leku do wykonania blokady obwodowej u niemowląt i dzieci stanowią podstawę metodologiczną stosowania leku u dzieci bez poważnych chorób. W przypadku dzieci z poważnymi chorobami zaleca się stosowanie niższych dawek leku oraz dokładne monitorowanie.

Stosowanie ropiwakainy u wcześniaków nie było udokumentowane.

Należy zachować większą ostrożność w celu zapobiegania przypadkowym wstrzyknięciom do naczyń krwionośnych. Przed i podczas wstrzyknięcia całkowitej dawki zaleca się staranne przeprowadzenie próby aspiracyjnej. Podczas podawania leku należy dokładnie obserwować funkcje życiowe pacjenta. W przypadku wystąpienia objawów toksycznego działania podawanie leku należy natychmiast przerwać.

W przypadku stosowania dawek obliczonych zaleca się frakcjonowanie całkowitej dawki niezależnie od drogi podania leku.

Iniekcja kaudalna ropiwakainy w dawce 2 mg/ml zapewnia odpowiednie przeciwbólowe działanie poniżej poziomu T12 u większości dzieci, gdy dawkę 2 mg/kg stosuje się w objętości 1 ml/kg. Objętość iniekcji kaudalnej wewnątrzobojowcowej może być dostosowana w celu osiągnięcia kontroli nad rozprzestrzenieniem blokady czuciowej. Dawki leku do 3 mg/kg włącznie przy stężeniu ropiwakainy 3 mg/ml stosowano bezpiecznie u dzieci w wieku od 4 lat.

Doświadczenie w stosowaniu blokad kaudalnych u dzieci o masie ciała powyżej 25 kg jest ograniczone.

Dzieci.

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Toksykologia

Obserwowano przypadki drgawek po przypadkowych wstrzyknięciach do naczyń krwionośnych podczas blokad splotu nerwowego ramiennego i innych blokad obwodowych.

Po zastosowaniu dożylnej podanie nie spodziewa się rozwoju toksyczności ogólnoustrojowej, ponieważ w tym przypadku stosuje się niską dawkę leku. Wewnątrzoponowe podanie bardzo wysokiej dawki leku może prowadzić do całkowitej blokady rdzenia kręgowego, co z kolei może spowodować ciężkie zahamowanie czynności układu sercowo-naczyniowego i rozwój niewydolności oddechowej.

Objawy

Reakcje toksyczne ogólnoustrojowe dotyczą głównie ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego. Pojawienie się takich reakcji jest spowodowane wysokim stężeniem miejscowych środków znieczulających we krwi, które mogą być spowodowane przypadkowym wstrzyknięciem do naczyń krwionośnych, przedawkowaniem lub wyjątkowo szybką absorpcją z silnie ukrwionych obszarów (patrz również rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Objawy ze strony OUN są podobne dla wszystkich miejscowych środków znieczulających typu amidowego, natomiast objawy ze strony serca w większym stopniu zależą od rodzaju leku zarówno ilościowo, jak i jakościowo.

Przypadkowe wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych środków znieczulających miejscowych mogą powodować natychmiastowe (od kilku sekund do kilku minut) reakcje toksyczne ogólnoustrojowe. W przypadku przedawkowania toksyczność ogólnoustrojowa pojawia się później (15–60 minut po iniekcji) z powodu wolniejszego wzrostu stężenia środka znieczulającego miejscowego we krwi.

Leczenie

W przypadku wystąpienia objawów ostrej toksyczności ogólnoustrojowej stosowanie środków znieczulających miejscowych należy natychmiast przerwać, a leczenie powinno być skierowane na szybkie zakończenie objawów ze strony OUN (drgawki i zahamowanie OUN) w celu utrzymania dobrej wentylacji, utlenowania i krążenia. Należy zawsze zapewnić podanie tlenu i w razie potrzeby prowadzić sztuczną wentylację płuc. Jeśli drgawki nie ustępują samoistnie w ciągu 15–20 sekund, należy podać dożylnie tiopental sodu w dawce 1–3 mg/kg w celu zapewnienia odpowiedniej wentylacji płuc lub podać dożylnie diazepan w dawce 0,1 mg/kg (działanie znacznie wolniejsze). Długotrwałe drgawki zagrażają oddychaniu pacjenta i utlenieniu. Iniekcja leku rozkurczowego mięśni (np. sukcymetoniu w dawce 1 mg/kg) tworzy sprzyjające warunki do zapewnienia wentylacji płuc pacjenta i utlenienia, ale wymaga doświadczenia w przeprowadzaniu intubacji tchawicy i sztucznej wentylacji płuc.

W przypadku zatrzymania krążenia należy natychmiast rozpocząć resuscytację krążeniowo-oddechową. Utrzymanie odpowiedniego poziomu utlenienia, wentylacji płuc i krążenia, a także leczenie acidózy mają istotne znaczenie.

W przypadku zahamowania czynności serca (spadek ciśnienia tętniczego/bradykardia) należy rozważyć podanie odpowiedniego leczenia z dożylnym podaniem płynów, środka wazopresyjnego (np. dożylnie efedrynę w dawce 5–10 mg, którą można powtarzać co 2–3 minuty) i/lub inotropików.

W przypadku zatrzymania serca osiągnięcie pozytywnego wyniku może wymagać długotrwałych zabiegów resuscytacyjnych.

W leczeniu objawów toksyczności u dzieci należy stosować dawki odpowiadające ich wiekowi i masie ciała.

Efekty uboczne

Profil działań niepożądanych leku Naropin jest podobny do profilu działań niepożądanych innych długodziałających miejscowych anestetyków typu amidowego. W trakcie prowadzenia badań klinicznych odnotowano dużą liczbę objawów, które mogą się rozwijać niezależnie od typu zastosowanego miejscowego anestetyku, a często stanowią efekty fizjologiczne wynikające z blokady nerwów oraz rozwoju sytuacji klinicznej. Działania niepożądane spowodowane zastosowaniem leku trudno odróżnić od efektów fizjologicznych wynikających z blokady nerwów i blokady sympatycznej, a także zjawisk bezpośrednio spowodowanych nakłuciem igłą (np. hematoma podpajęczynówkowa, ból głowy po punkcji przestrzeni twardomiejowej, zapalenie opon mózgowych, zespół śródbłonkowy). Wiele z najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji, takich jak nudności, wymioty i hipotensja tętnicza, występuje bardzo często podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych, a te niepożądane reakcje wynikające z rozwoju sytuacji klinicznej niemożliwe jest odróżnić od reakcji niepożądanych spowodowanych zastosowaniem leku lub wynikłych wskutek przeprowadzenia blokady.

Efekty uboczne przedstawione są w tabeli 3.

Efekty uboczne są wymienione w obrębie poszczególnych układów narządów według następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3.

Efekty uboczne podczas podawania leku drogą perineuralną i z zewnątrzoponową.

*Te objawy występują zazwyczaj w wyniku przypadkowego wstrzyknięcia dożylnego leku, przedawkowania lub szybkiego wchłaniania (patrz także sekcja „Przedawkowanie”).

aHipotensja tętnicza występuje rzadziej u dzieci (> 1/100).

bWymioty są bardzo częste u dzieci (> 1/10).

Odczyny niepożądane związane z klasą leku

Poniżej wymienione odczyny niepożądane obejmują powikłania związane z techniką przeprowadzania znieczulenia niezależnie od typu zastosowanego leku znieczulającego miejscowego.

Powikłania neurologiczne

Neuropatia oraz dysfunkcja rdzenia kręgowego (np. zespół tętnicy przedniej rdzeniowej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zespół ogona końskiego) mogą rzadko prowadzić do trwałych konsekwencji i są powiązane z znieczuleniem podpajęczynówkowym oraz z zewnątrzoponowym niezależnie od typu zastosowanego leku znieczulającego miejscowego.

Całkowita blokada podpajęczynówkowa

Całkowita blokada podpajęczynówkowa może rozwinąć się po przypadkowym wstrzyknięciu dawki zewnątrzoponowej do przestrzeni podpajęczynówkowej lub po zastosowaniu bardzo dużej dawki leku do znieczulenia podpajęczynówkowego. Efekty przedawkowania ogólnoustrojowego oraz przypadkowych wstrzyknięć dożylnych mogą być poważne (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Ostra toksyczność ogólnoustrojowa

Toksykologiczne reakcje ogólnoustrojowe dotyczą głównie układu nerwowego środkowego i układu sercowo-naczyniowego. Powstawanie takich reakcji jest spowodowane wysoką stężeniem w krwi leków znieczulających miejscowych, które może wynikać z przypadkowego wstrzyknięcia dożylnego, przedawkowania lub wyjątkowo szybkiego wchłaniania z silnie ukrwionych obszarów (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Objawy ze strony OUN są podobne dla wszystkich amidowych leków znieczulających miejscowych, natomiast objawy ze strony serca zależą w większym stopniu od typu leku zarówno ilościowo, jak i jakościowo.

Toxyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy

Toxyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy ma charakter etapowy, z objawami i oznakami nasilającymi się wraz ze stopniem ciężkości. Początkowo obserwuje się takie objawy jak lekkie zawroty głowy, parestezje wokół ust, mrowienie języka, nadwrażliwość słuchowa, szumy w uszach oraz zaburzenia wzroku. Dysartria, sztywność mięśni oraz drgawki mięśniowe są objawami bardziej poważnymi i mogą stanowić początek drgawek ogólnych. Nie należy mylić tych objawów z zachowaniem nerwicowym. Następnie może dojść do utraty przytomności oraz wielkiego napadu padaczkowego, który może trwać od kilku sekund do kilku minut. Podczas drgawek szybko rozwija się niedotlenienie i hiperkapnia spowodowane zwiększoną aktywnością mięśni, niedostateczną wentylacją i możliwym pogorszeniem funkcji oddechowej. W ciężkich przypadkach może nawet dojść do zatrzymania oddychania. Rozwój acydozy, hiperkaliemii, hipokalcemii oraz niedoboru tlenu nasila i przedłuża toksyczne działanie leków znieczulających miejscowych.

Wyleczenie zależy od metabolizmu leku znieczulającego miejscowego oraz jego rozproszenia poza ośrodkowy układ nerwowy. Dzieje się to szybko, z wyjątkiem przypadków, gdy lek został podany w bardzo dużych ilościach.

Toxyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy

Toxyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy zazwyczaj prowadzi do poważniejszej sytuacji. W wyniku działania wysokich stężeń ogólnoustrojowych leków znieczulających miejscowych może rozwinąć się hipotensja tętnicza, bradykardia, arytmia a nawet zatrzymanie serca. U ochotników po wewnątrzżylnej infuzji ropiwakainy obserwowano objawy nasilenia przewodnictwa i skurczu.

Objawy toksycznego działania leku na ośrodkowy układ nerwowy są zazwyczaj poprzedzają toksyczne działanie leku na układ sercowo-naczyniowy. Objawy wstępne ze strony OUN mogą nie wystąpić u pacjentów, którzy otrzymują lek w celu znieczulenia ogólnego lub którzy są pod wpływem silnych środków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub barbiturany.

Dzieci

Oczekuje się, że częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych, z wyjątkiem hipotensji tętniczej, która występuje rzadziej u dzieci (< 1/10), oraz wymiotów, które występują częściej u dzieci (> 1/10).

Wczesne objawy toksycznego działania leków znieczulających miejscowych są zazwyczaj trudne do wykrycia u dzieci, ponieważ nie potrafią ich opisać (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

U dzieci często przeprowadza się blokadę podczas znieczulenia ogólnego, dlatego w tej grupie pacjentów konieczna jest staranna kontrola wczesnych objawów toksyczności.

Leczenie ostrej toksyczności ogólnoustrojowej

Patrz sekcja „Przedawkowanie”.

Zgłaszanie podejrzanych odczynów niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych odczynów niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka stosowania leku. Osobom pracującym w zawodach medycznych zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzanych odczynów niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata. Lek otwarty z pojemnika (100 ml) można stosować przez 24 godziny.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Nie zamarzać. Przechowywać w miejscach niedostępnych dla dzieci.

Wskazówki dotyczące stosowania, postępowania z odpadami

Naropin, roztwór do wstrzykiwań, nie zawiera substancji konserwujących i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Odpadłe resztki roztworu należy zutylizować. Otwarty worek do infuzji można stosować przez 24 godziny. Nieotwartej opakowania nie należy poddawać ponownemu autoklawowaniu. Jeśli konieczne jest zachowanie sterylności zewnętrznej powierzchni ampułki lub worka do infuzji, należy wybrać opakowanie blisterowe.

Naropin, roztwór do wstrzykiwań w pojemnikach (Polybag®), jest chemicznie i fizycznie zgodny z następującymi lekami:

Mieszanki są chemicznie i fizycznie stabilne przez 30 dni w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. W przypadku przygotowania mieszaniny w pomieszczeniu, należy jej użyć natychmiast ze względu na ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. W przypadku przygotowania mieszaniny na stole LAF w strefie czystej, można ją przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 2−8 °C. W przypadku przygotowania zgodnie z metodami walidowanymi zgodnie z GMP, okres przechowywania należy dostosować zgodnie z wynikami badań stabilności fizykochemicznej i czystości mikrobiologicznej.

Niezgodność. Zasadowienie roztworu może spowodować wytrącenie osadu, ponieważ ropiwakaina słabo rozpuszcza się przy pH powyżej 6,0.

Opakowanie. Dla 2 mg/ml – 100 ml w pojemniku, 1 pojemnik w opakowaniu blisterowym, 5 opakowań blisterowych w kartonie.

Dla 7,5 mg/ml i 10,0 mg/ml – 10 ml w ampułce, 1 ampułka w opakowaniu blisterowym, 5 opakowań blisterowych w kartonie.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Dla 2 mg/ml – AstraZeneca Pty Ltd.

Dla 7,5 mg/ml lub 10,0 mg/ml – AstraZeneca AB.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Dla 2 mg/ml – 10-14 Carwood Road, North Ryde, Nowa Południowa Walia 2113, Australia.

Dla 7,5 mg/ml lub 10,0 mg/ml – Forskargatan 18, Södertälje, 151 36, Szwecja.