INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku MozeTrox

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 1,0 mg lub 3,5 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat w postaci proszku lub masy o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01X X32.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomów, który hamuje działanie przypominające chymotrypsynę proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie ważnych białek. Ta ścieżka odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, utrzymując w ten sposób homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz kaskady reakcji, które kończą się apoptozą.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 µM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przetestowanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem połowicznego rozpadu (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje na odwracalność hamowania proteasomu przez bortezomib. Działając poprzez hamowanie proteasomu, bortezomib wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym – ale nie tylko – poprzez zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji ze środowiskiem mikroskopowym szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib wykazuje cytotoksyczność wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów ludzkich, w tym szpiczaka plazmocytowego.

Dane badań in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu wynosił od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym (n=14 w grupie wewnątrzżylnego podania oraz n=17 w grupie podanego podskórnie) całkowity wpływ systemowy po powtarzanym podaniu (AUClast) był równoważny dla podania podskórnego i wewnątrzżylnego. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosi od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym. Wskazuje to na znaczący rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 µg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosi 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie zależała od stężenia.

Metybolizm. W warunkach in vitro metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity bortezomibu pozbawione boranu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Wydalanie. Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest wydalany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.

Osobne grupy chorych.

Naruszenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w trakcie pierwszego cyklu leczenia z udziałem 60 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekkie zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniały AUC bortezomibu w porównaniu z normalną funkcją wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Dla tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), łagodne zaburzenia (CrCL=40–59 ml/min/1,73m², n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL=20–39 ml/min/1,73m², n=9) oraz ciężkie (CrCL<20 ml/min/1,73m², n=3). Pacjenci poddawani dializie i otrzymujący dawkę po dializie również zostali włączeni do badania (n=8). Pacjentom podawano w sposób wewnątrzżylny dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu drogą wewnątrzżylnych wstrzyknięć bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką mieloidalną. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, wartości klirensu bortezomibu wzrastają wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (%CV) klirensu wyniosło 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie równowagi wyniosła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z melofalanem i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotwórczych (terapia pierwszego rzutu).

Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegolowanym liposomalnym doksorubicyną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden wariant leczenia oraz u których przeprowadzono przeszczepienie komórek macierzystych krwiotwórczych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia (terapia drugiego rzutu).

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy są kandydatami do przeprowadzenia wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotwórczych (terapia indukcyjna).

Leczenie limfomy dojrzałej komórek osłonkowych w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych krwiotwórczych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Ostre, rozlane, włókniste choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania preparatu MozeTrox w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. MozeTrox jest lekiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność podczas jego rozpuszczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji preparatem MozeTrox, ponieważ preparat nie zawiera środków konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania doświadczalnego bortezomibu. Bortezomib 1 mg stosować wyłącznie dożylnie; 3,5 mg – do wstrzykiwania dożylno lub podskórno. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DOŚCIENIOWO.

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Do wstrzykiwania dożylnego zawartość fiolki należy rozpuścić w 1 ml (dla dawki 1 mg) oraz w 3,5 ml (dla dawki 3,5 mg) 0,9 % roztworu natrium chloridum do wstrzykiwań. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w czasie krótszym niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pH roztworu 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Do wstrzykiwania podskórnej zawartość każdej fiolki (3,5 mg) należy rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu natrium chloridum do wstrzykiwań. Rozpuszczenie następuje w czasie krótszym niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pH roztworu 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Zasady prawidłowego usuwania. Jedynie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub pozostałości należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, u wolnych metabolizatorów tego enzymu nie przewiduje się zmian w ogólnym rozprzestrzenieniu leku.

Badania interakcji leków, oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitorem CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 35 % (CI90 % [1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów, którym jednocześnie stosuje się bortezomib i silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

W trakcie badań wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po dożylnej aplikacji) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ekstrakt z zielonego mchu) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie znacząco zmieniał farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melofalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) z udziałem 21 pacjentów wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą, którzy stosowali doustne leki hipoglikemiczne, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Pacjentom stosującym doustne leki przeciwcukrzycowe należy podczas leczenia preparatem MozeTrox monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Jeśli MozeTrox stosuje się w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi zastosowania tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy szczególnie zwrócić uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Bortezomibu 1 mg należy stosować wyłącznie dożylnie; 3,5 mg – do wstrzykiwania dożylnego lub podskórnej. NIE WSTRZYKIWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Powikłania przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą opieką lekarską.

Powikłania hematologiczne. Hematologiczna toksyczność (trombocytopenia, neutropenia i anemia) bardzo często występuje podczas terapii bortezomibem. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem plazmatycznym oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej z rytymuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL), jednym z najczęściej obserwowanych hematologicznych działań niepożądanych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie zaobserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów z szpiczakiem plazmatycznym oraz 50% – w badaniach z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z limfoma typu mantle. U pacjentów z postępującym szpiczakiem plazmatycznym nasilenie trombocytopenii było związane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy wyjściowej liczbie płytek krwi < 75 000/µl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/µl w trakcie badań, w tym u 14% < 10 000/µl, natomiast przy wyjściowej liczbie płytek krwi > 75 000/µl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/µl.

U pacjentów z limfoma typu mantle trombocytopenia ≥ stopnia 3 występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytymuksab, cyklofosfamid, doksorubicyna, wincykrystyna i prednizon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak również krwawień co najmniej 3 stopnia nasilenia, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetaczania masy płytek krwi w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed każdą dawką bortezomibu należy kontrolować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać terapię lekiem MozeTrox, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/µl przy monoterapii lub do ≤ 30 000/µl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia lekiem MozeTrox, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawienia.

W trakcie leczenia lekiem MozeTrox należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z limfoma typu mantle obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie zaobserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z limfoma typu mantle, czynnik stymulujący kolonie granulocytów otrzymywało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć możliwość zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych lekiem MozeTrox. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem plazmatycznym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiej odry) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizon (14%), w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizon (4%).

Wśród pacjentów z limfoma typu mantle częstość występowania płaskiej odry wynosiła 6,7% w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytymuksabu w połączeniu z lekiem MozeTrox należy wykonać badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBV i pacjentów z historią zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu skojarzonym rytymuksabem i lekiem MozeTrox. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali w przeszłości lub równocześnie z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego wielofocalnego zapalenia mózgu i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy przerwać leczenie lekiem MozeTrox.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne i podskórne stosowanie bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej stopnia II wynosiła 24% w grupie podskórnej i 41% w grupie dożylnej. Neuropatia obwodowa stopnia III występowała u 6% pacjentów w grupie podskórnej i u 16% pacjentów w grupie dożylnej.

W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu podania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Wymagana jest regularna kontrola objawów neuropatii spowodowanej leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów leczonych lekiem MozeTrox w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej, możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie mięśniowe. U pacjentów z drżeniem mięśniowym lub z historią padaczki znane są rzadkie przypadki wystąpienia drgawek. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i obserwowana przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po zastosowaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była wyraźnie związana z bolusowym wlewem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z historią utraty przytomności i stosowaniem leków o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu spowodowanym biegunką lub wymiotami. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedobrzękowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki wystąpienia PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia narządu wzroku. Aby potwierdzić rozpoznanie, należy wykonać skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie bortezomibem.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowego i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynu w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być pod stałą kontrolą.

Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT; przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, infiltracyjnych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia lekiem MozeTrox.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym stosowano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło z powodu ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego ten konkretny tryb jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z szpiczakiem plazmatycznym często obserwuje się zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; tym pacjentom należy stosować zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy nowotworu. Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne nowotworowe, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy nowotworu. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą lekarza podczas stosowania bortezomibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia i zachować ostrożność przy stosowaniu leków u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliaryt z wysypką i proliferacyjny zapalenie kłębuszków nerek, występowały rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku MozeTrox u ciężarnych. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Nie przeprowadzono badań rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt. MozeTrox nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia lekiem MozeTrox. Jeśli MozeTrox stosuje się w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia lekiem MozeTrox, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący MozeTrox w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy MozeTrox przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem MozeTrox.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku MozeTrox na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami oraz unikać kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami onkologicznymi, choć MozeTrox może stosować specjalista opieki zdrowotnej z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała do wstrzykiwania dożylnego lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznego zaleca się przeprowadzenie 2 dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii lekiem MozeTrox, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek leku MozeTrox musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania leku MozeTrox jako monoterapii.

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie lekiem MozeTrox należy przerwać. Po zniknięciu objawów toksyczności leczenie MozeTrox można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie znikają lub ponownie się pojawiają przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia leku MozeTrox, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy zmienić dawkę leku (patrz tabela 1). Lek MozeTrox należy stosować u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie wyłącznie po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku rozwoju neuropatii spowodowanej lekiem MozeTrox

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach fazy II i III oraz w okresie postmarketingowym w przypadku szpiczaka mnogiego.

** Instrumentalna aktywność dnia codziennego obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Samoopieka obejmuje kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.

Leczenie skojarzone z pegilowanym doksorubicyną liposomalną.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku MozeTrox powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegilowaną doksorubicynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m2 w 4. dniu cyklu leczenia lekiem MozeTrox w postaci 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu leku MozeTrox.

Należy stosować do 8 cykli takiej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których stężenie paraproteiny nadal obniża się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na leczenie.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku MozeTrox powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 cyklu leczenia lekiem MozeTrox.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, zobacz ulotkę dołączoną do leku.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim.

Zobacz zalecenia dotyczące dostosowania dawki leku MozeTrox w monoterapii, podane powyżej.

Szpiczak mnogi u nieleczonych pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych

Leczenie skojarzone z melflalanem i prednizonem.

MozeTrox (bortezomib) należy podawać dożylnie lub podskórnie w połączeniu z melflalanem i prednizonem doustnie przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 MozeTrox podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32). W cyklach 5–9 MozeTrox podaje się raz w tygodniu (dzień 1, 8, 22 i 29). Między kolejnymi dawkami leku MozeTrox powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflalan i prednizon stosuje się doustnie w dni 1, 2, 3 i 4 pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Zalecany schemat dawkowania leku MozeTrox w leczeniu skojarzonym z melflalanem i prednizonem

Tabela 2

M – melphalan, P – prednizolon.

Rekomendacje dotyczące korekty dawkowania i wznawiania leczenia skojarzonego melphalanem i prednizolonem.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek musi wynosić ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1,0×10⁹/l,
• niehematologiczna toksyczność musi powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Korekta dawki w kolejnych cyklach terapii lekiem MozeTrox w skojarzeniu z melphalanem i prednizolonem

Tabela 3

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat melflanu i prednizolu należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków.

Nieleczona szpiczakowa choroba szpikowa u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku MozeTrox powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 cyklu leczenia lekiem MozeTrox.

Zastosować 4 cykle leczenia w tej kombinacji.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 17-dniowa przerwa (dzień 12–28). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku MozeTrox powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 cyklu leczenia lekiem MozeTrox.

Talidomid należy podawać doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14 cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15–28 cyklu, a następnie – począwszy od drugiego cyklu – dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę (patrz tabela 4).

Zastosować 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się podjęcie 2 dodatkowych cykli terapii.

Zalecany schemat dawkowania leku MozeTrox w terapii skojarzonej z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą szpikową kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Tabela 4

Dx – dexametazon; T – talidomida.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące korekty dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia.

W przypadku korekty dawki w przypadku wystąpienia neuropatii należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi korekty dawki przy stosowaniu leku MozeTrox w monoterapii.

W razie potrzeby stosowania leku MozeTrox w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi informacje dotyczące korekty dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do tych leków.

Nieleczona chłoniak osłonkowy

Terapia kombinowana z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku MozeTrox powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy prowadzić przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w 6. cyklu, zaleca się podanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia lekiem MozeTrox: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².

Prednizon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia lekiem MozeTrox.

Zalecenia dotyczące korekty dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl,
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
• toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia I lub stanu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie lekiem MozeTrox w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem leku MozeTrox lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące korekty dawek znajdują się w tabeli 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.

Korekta dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Tabela 5

Jeśli MozeTrox stosuje się w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu uzyskania informacji na temat korekty dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Osoby z określonymi grupami ryzyka

Pacjenci w podeszłym wieku.

Obecnie nie ma danych wskazujących na potrzebę korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i więcej.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku MozeTrox u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących korekty dawki u tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania leku MozeTrox u pacjentów z nieleczonym limfoma typu Mantle Cell (MCL) zakres wieku u 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % – ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i więcej gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby korekta dawki nie jest wymagana. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie lekiem MozeTrox należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Zalecenia dotyczące zmiany dawek początkowych leku MozeTrox u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Tabela 6

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji zespołu roboczego ds. dysfunkcji narządów Narodowego Instytutu Raka stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nerek o łagodnym i średnim stopniu nasilenia (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego korekta dawki nie jest wymagana dla tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania.

1 mg liofilizatu do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań przeznaczony jest do podania dożylnego.

3,5 mg liofilizatu do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań przeznaczony jest do podania dożylnego lub podskórnej iniekcji.

Nieumyślne podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do skutku śmiertelnego.

Podanie dożylne

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu należy podawać w formie 3–5-sekundowej bolusowej iniekcji dożylnej przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, który po iniekcji należy wypłukać 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Iniekcje podskórne

Odtworzony roztwór bortezomibu (3,5 mg) należy podawać podskórnie w okolicy uda (lewego lub prawego) lub brzucha (lewej lub prawej części). Roztwór należy podawać podskórnie pod kątem 45–90°. Przy kolejnych iniekcjach miejsca wstrzyknięć należy zmieniać.

W przypadku wystąpienia miejscowych reakcji w miejscu podskórnej iniekcji bortezomibu zaleca się podawanie podskórne mniej stężonego roztworu bortezomibu (3,5 mg bortezomibu należy rozpuścić do stężenia 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub przejście na iniekcje dożylne.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku MozeTrox u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

U pacjentów podanie dawki przekraczającej zalecaną o ponad dwukrotność wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończonym skutkiem śmiertelnym.

Nieznany jest specyficzny antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia wlewową, leki wazopresyjne i/lub inotropowe) oraz temperatury ciała.

Efekty uboczne.

W trakcie leczenia lekiem MozeTrox rzadko zgłaszano poważne reakcje niepożądane, takie jak zatrzymanie krążenia, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre dyfuzyjne zmiany w pęczniach płuc oraz rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi podczas leczenia lekiem MozeTrox były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, obniżenie apetytu, duszność, wysypka, ogniskowy zespół nerwów czaszkowych oraz miastenia.

Chłoniak plazmocytowy.

Reakcje niepożądane wymienione w tabeli 7 uznaje się za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane te oparte są na zestawionych informacjach od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów w leczeniu chłoniaka plazmocytowego.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Do tabeli włączono również reakcje niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingowym.

Tabela 7

* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Ze źródeł po marketingowych.

ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5%, zmniejszony apetyt, złe odżywianie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone ze odwodnieniem, depresją, dysfunkcją odpornościową i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej jest to niemiespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Chłoniak osłonkowy.

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanej obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii kombinowanej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że te reakcje niepożądane nie są związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z częstszym występowaniem o ≥ 5 % reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków neuropatii obwodowej czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz chorób włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane o częstości ≥ 1 %, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzące w skład terapii kombinowanej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Podano również reakcje niepożądane, które obserwowano w grupie leczenia według schematu VcR-CAP i według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, oparte na doświadczeniu stosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 8

* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Opis pojedynczych działań niepożądanych.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Wieloraki szpiczak.

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów otrzymujących kombinację bortezomibu z melfalanem i prednizonem. U pacjentów, którzy nie stosowali środków przeciwwirusowych, opryszczak pęcherzykowaty zaobserwowano u 17 % pacjentów, w porównaniu do 3 % pacjentów stosujących środki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantowego.

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57 % pacjentów otrzymujących bortezomib w ramach terapii kombinowanej według schematu VcR-CAP. U pacjentów, którzy nie stosowali środków przeciwwirusowych, opryszczak pęcherzykowaty zaobserwowano u 10,7 % pacjentów, w porównaniu do 3,6 % pacjentów stosujących środki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak typu mantowego.

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią u 0,8 % pacjentów (n=2) w grupie otrzymującej leczenie według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winikristyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n=1) otrzymujących bortezomib w ramach terapii kombinowanej według schematu VcR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania przypadków zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczonych (0,8 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas leczenia kombinowanego

Wieloraki szpiczak.

Podczas badań, w których bortezomib stosowano jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopni toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

Tabela 9

VDDx – wincystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu grudkowego (mantle cell lymphoma).

Częstość występowania neuropatii obwodowych obserwowanych podczas badania stosowania bortezomibu w kombinacji z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom podano w tabeli 10.

Częstość występowania neuropatii obwodowych (NO) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu grudkowego według stopnia toksyczności i potrzeby przerwania leczenia z powodu NO.

Tabela 10

VcR-CAP – bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizone; R-CHOP – rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrystyna i prednizone.

Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czuciowo-ruchową.

Pacjenci w podeszłym wieku z limfoma typu osłonkowego

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % – ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku powyżej 75 lat gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wyniosła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie

Podczas badania fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu III stopnia lub wyższym była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Również częstość występowania neuropatii obwodowych III stopnia lub wyższego stopnia była o 10 % niższa oraz częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była o 8 % niższa.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio w ciągu 6 dni, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek swędzenia i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu progresji choroby w grupie podawania podskórnego wyniosła 18 % i 9 % w grupie podawania dożylnego.

Powtarzane leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu zastosowania bortezomibu jako powtórnego leczenia z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcie (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Odtworzony roztwór zachowuje stabilność fizyko-chemiczną przez 8 godzin w temperaturze 25 °C podczas przechowywania w oryginalnym fiolce i/lub strzykawce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiastowo, z wyjątkiem przypadków, gdy odtworzenie roztworu przeprowadzono w warunkach aseptycznych. Jeżeli lek nie został natychmiast zastosowany, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

Niezgodność. Dane nie są dostępne.

Opakowanie.

Po 1 fiolce z liofilizatem w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

RELAJNS LAYF SAJENSZ PRYWIT LIMITE D

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

PLANT 6, R-282, TTC AREA MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAWI MUMBAJ, MAHARASZTRA 400701, INDIA

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

Wnioskodawca.

M. BIOTEK LimiteD

M.BIOTECH LimiteD

Adres wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom