Minirin Melt

INSTRUKCJA dot. stosowania leku MINIRIN MELT (MINIRIN MELT)

Skład:

substancja czynna: desmopresyna;

1 liofilizat dożołowy zawiera 68 μg lub 136 μg lub 272 μg octanu desmopresyny, co odpowiada 60 μg lub 120 μg lub 240 μg desmopresyny w postaci zasady;

substancje pomocnicze: żelatyna, manitol, kwas cytrynowy bezwodny.

Postać leku. Liofilizat dożołowy.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat dożołowy o kształcie okrągłym, biały, z oznaczeniem w postaci jednej kropli po jednej stronie – dla dawki 60 μg; z oznaczeniem w postaci dwóch kropli – dla dawki 120 μg; z oznaczeniem w postaci trzech kropli – dla dawki 240 μg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hormonalne do stosowania systemowego, z wyjątkiem hormonów płciowych i insuliny. Hormony podwzgórza i przysadki oraz analogi. Hormony tylnego płata przysadki. Wazopresyna i jej analogi. Desmopresyna. Kod ATC H01BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Preparat zawiera desmopresynę, syntetyczny analog naturalnego ludzkiego L-argininowazopresyny. Desmopresyna różni się budową cząsteczki – aminogrupa 1-cysteiny została usunięta, a L-arginina została zastąpiona stereoisomerem D-argininy.

Te zmiany strukturalne prowadzą do utraty działania wazopresorycznego (w znacznym stopniu) oraz do wydłużenia efektu antydiuretycznego.

ES50 (półmaksymalne stężenie skuteczne) desmopresyny, które powoduje efekt antydiuretyczny, wynosi 1,6 pg/ml. Po doustnym podaniu efekt antydiuretyczny występuje po 6–14 godzinach lub dłużej, z dużą zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową.

Farmakokinetyka.

Biodostępność desmopresyny wykazuje umiarkowaną do wysokiej zmienność międzypacjentową i wewnątrzpacjentową. Jednoczesne spożycie pokarmu zmniejsza ilość i zakres wchłaniania desmopresyny o 40%.

Średnia biodostępność systemowa desmopresyny po podaniu sublingwalnym, np. preparatu Minirin w dawkach 200, 400 lub 800 µg, wynosi 0,25% przy 95% przedziale ufności od 0,21% do 0,31%.

Maksymalne stężenie wynosiło odpowiednio 14, 30 i 65 pg/ml po podaniu dawek 200, 400 i 800 µg.

Okres osiągnięcia maksymalnej stężenia we krwi wynosił od 0,5 do 2 godzin po podaniu dawki.

Średni geometryczny okres półwylugowania wynosi 2,8 godziny (CV (współczynnik zmienności) = 24%).

Objętość dystrybucji desmopresyny po podaniu dożylnym wynosi 33 l (0,41 l/kg). Tabela porównawcza tabletek Minirin oraz liofilizatu doustnego Minirin:

*) obliczono w celu porównania.

Desmopresyna nie przenika przez barierę krew-mózg.

Badanie in vitro z wykorzystaniem modelu ludzkiej tarczycy wykazało brak transportu transplacentalnego desmopresyny przy zastosowaniu stężeń terapeutycznych leku zgodnie z zalecanymi dawkami.

Badania in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazały brak istotnego metabolizmu desmopresyny, co wskazuje na małą możliwość metabolizmu leku w wątrobie in vivo.

Po podaniu dożylnym 45% desmopresyny wydala się z moczem w ciągu 24 godzin.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Mukowy cukrzyca o etiologii centralnej;

pierwotny nocny enureza u pacjentów (od 5. roku życia) po wykluczeniu organicznych zaburzeń układu moczowego:

• stosowanie w ramach ogólnych zasad terapii, np. w przypadkach nieskuteczności innych nielików leczniczych lub w celu farmakoterapii;
• leczenie stanu spowodowanego nocną niedoborem ADH (hormonu antydiuretycznego);

leczenie objawowe nikturii (co najmniej dwa przypadki oddawania moczu w nocy) u dorosłych w połączeniu z nocną poliurią.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na desmopresynę lub inne składniki leku;
• wrodzona lub psychogenna polidypsja (z objętością wydzielania moczu powyżej 40 ml/kg/24 h), polidypsja u alkoholików;
• rozpoznana lub podejrzewana niewydolność serca;
• stany wymagające leczenia diuretykami;
• rozpoznana hiponatremia;
• umiarkowana i ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min);
• zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego;
• wiek pacjentów powyżej 65 lat, jeśli desmopresyna stosowana jest w leczeniu nikturii.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Stosowanie leków mogących wywołać zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, takich jak trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, chloropromazyna i karbamazepina, indometacyna, a także niektóre leki przeciwcukrzycowe z grupy sulfonamidów, szczególnie chlorpropamid, może nasilać działanie antydiuretyczne leku i zwiększać ryzyko zatrzymania płynów/hiponatremii.

Leki niesteroidowe o działaniu przeciwbólowym mogą powodować zatrzymanie wody/hiponatremię.

Połączenie z loperamidem może zwiększyć stężenie desmopresyny w osoczu krwi trzykrotnie i zwiększyć ryzyko zatrzymania wody/hiponatremii. Pomimo że nie przeprowadzono podobnych badań, istnieje możliwość, że inne leki obniżające tonus i motorykę mięśni gładkich jelit mogą wykazywać podobny efekt.

Interakcje desmopresyny z substancjami wpływającymi na metabolizm wątrobowy są mało prawdopodobne, ponieważ w badaniach in vitro z mikrosomami ludzkimi nie zaobserwowano istotnych objawów metabolizmu desmopresyny w wątrobie. Badania in vivo możliwych interakcji międzylekowych nie zostały jeszcze przeprowadzone.

Standardowa dieta zawierająca 27 % tłuszczu istotnie obniża poziom absorpcji (ilość i czas trwania) desmopresyny po podaniu doustnym. Nie zaobserwowano jednak istotnego wpływu na parametry farmakodynamiczne (produkcję moczu lub osmolalność). Jednoczesne spożycie posiłku podczas stosowania niskich dawek desmopresyny może zmniejszać intensywność i czas trwania działania antydiuretycznego.

Podczas jednoczesnego stosowania z oksytocyną należy wziąć pod uwagę zwiększenie działania antydiuretycznego oraz zmniejszenie przepływu krwi przez macicę.

Klofibran, indometacyna i karbamazepina mogą nasilać działanie antydiuretyczne desmopresyny, natomiast gliabenklamid może je natomiast osłabiać.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas leczenia pierwotnego nocnego enurezy i nikturii należy ograniczyć przyjmowanie płynów co najmniej przez 1 godzinę przed podaniem leku i przez co najmniej 8 godzin po jego podaniu (do następnego poranka).

Leczenie bez ograniczenia przyjmowania płynów może prowadzić do ich zatrzymania i/lub hiponatremii z objawami towarzyszącymi lub bez (ból głowy, nudności/wymioty, przyrost masy ciała, a w ciężkich przypadkach – obrzęk mózgu, czasem towarzyszący dezorientacji lub nawet utracie przytomności). Wszystkich pacjentów oraz osoby ich opiekujące należy dokładnie poinstruować o konieczności przestrzegania ograniczeń dotyczących przyjmowania płynów.

Desmopresynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciężką dysfunkcję pęcherza moczowego oraz obturację jego otworu wylotowego.

Pacjenci w wieku podeszłym oraz pacjenci z niskimi stężeniami sodu w surowicy na poziomie dolnej granicy normy mają zwiększony ryzyko hiponatremii. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku wystąpienia ostrej choroby współistniejącej, charakteryzującej się zaburzeniem równowagi wodnej i/lub elektrolitowej (infekcje układowe, gorączka, gastroenteritis). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Zatrzymanie płynów można ocenić poprzez monitorowanie masy ciała pacjenta, stężenia sodu w osoczu krwi lub osmolalności.

Przyrost masy ciała może być związany z przedawkowaniem leku lub częściej z nadmiernym nawodnieniem.

Środki zapobiegawcze przed hiponatremią, w tym dokładne przestrzeganie ograniczeń dotyczących przyjmowania płynów oraz częstsze monitorowanie stężenia sodu w surowicy krwi, należy stosować w następujących przypadkach:

• jednoczesne stosowanie leków mogących powodować zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, np. trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych, selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, chloropromazyny i karbamazepiny;
• jednoczesne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek należy przepisywać z ostrożnością w czasie ciąży. W tym czasie zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Dane dotyczące stosowania desmopresyny w czasie ciąży są ograniczone (53 ciężarne kobiety z niesłodkim cukrzycą oraz 54 ciężarne kobiety z chorobą von Willebranda).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na toksyczność reprodukcyjną.

Minirin Melt należy przepisywać ciężarnym kobietom wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka leczenia.

Niepłodność

Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń funkcji rozrodczych u samców i samic. Brak danych dotyczących wpływu desmopresyny na płodność u ludzi.

Karmienie piersią

Desmopresyna w niewielkiej ilości przenika do mleka matki. Przy stosowaniu dawek terapeutycznych desmopresyny nie oczekuje się żadnego wpływu na noworodki/dzieci.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie maszyn, co należy uwzględnić u kierowców i specjalistów, których praca wymaga podwyższonej czujności.

Sposób stosowania i dawki

Lek przeznaczony do stosowania sublingwalnego.

Minirin Melt należy przyjmować pod język, gdzie ulega rozpuszczeniu bez dodawania wody. Preparat należy stosować po upływie pewnego czasu od spożycia posiłku, ponieważ przyjmowanie pokarmu może zmniejszyć działanie antydiuretyczne i jego czas trwania przy stosowaniu małych dawek desmopresyny. Jeśli po 4 tygodniach odpowiedniego doboru dawki nie uzyskuje się wymaganego efektu klinicznego, leczenie należy przerwać.

W przypadku wystąpienia objawów zatrzymania płynów i/lub hiponatremii (ból głowy, nudności/wymioty, przyrost masy ciała, w ciężkich przypadkach wystąpienie drgawek) leczenie należy przerwać do całkowitego ustąpienia tych objawów. Po wznowieniu leczenia należy ściśle ograniczyć przyjmowanie płynów.

Diabetes insipidus

Dawkę należy dobrać indywidualnie. Zwykle dawka dobową zawiera się w granicach 120–720 µg. Zalecana dawka początkowa dla dzieci i dorosłych to 60 µg 3 razy na dobę, drogą sublingwalną. Następnie dawkę można dostosowywać w zależności od odpowiedzi na leczenie. Dla większości pacjentów optymalna dawka utrzymania to 60–120 µg 3 razy na dobę.

W przypadku wystąpienia objawów zatrzymania płynów/hiponatremii leczenie należy przerwać i odpowiednio skorygować dawkę.

Przywieranie nocne (enureza)

Zalecana dawka początkowa to 120 µg na noc, drogą sublingwalną. W przypadku braku efektu dawkę można zwiększyć do 240 µg. Konieczne jest ograniczenie przyjmowania płynów. Leczenie trwa 3 miesiące. W razie potrzeby kontynuacji terapii wymagana jest przerwa nie krótsza niż 1 tydzień bez przyjmowania leku.

Nikturia z nocną poliurią

U pacjentów z nikturią w celu diagnozy nocnej poliurii należy posiadać dane dotyczące objętości i częstości oddawania moczu w ciągu dwóch dni przed rozpoczęciem terapii. Nocna poliuria to wydalanie w nocy ilości moczu przekraczającej pojemność pęcherza moczowego lub przekraczającej ⅓ dobowego diurezy. Zalecana dawka początkowa to 60 µg na noc, drogą sublingwalną. W przypadku braku efektu w ciągu pierwszego tygodnia dawkę należy zwiększyć do 120 µg, a następnie do 240 µg, zwiększając dawkę nie częściej niż raz w tygodniu. Konieczne jest ograniczenie przyjmowania płynów w czasie nocny.

Masa ciała pacjenta powinna być kontrolowana przez kilka dni na początku leczenia oraz po zwiększeniu dawki.

Jeśli po tygodniu leczenia przy odpowiednim doborze dawki nie obserwuje się satysfakcjonującego efektu klinicznego, kontynuowanie przyjmowania leku nie jest zalecane.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie zaleca się rozpoczynania terapii u pacjentów w wieku podeszłym. Jeśli podjęto decyzję o rozpoczęciu terapii desmopresyną, u tych pacjentów stężenie sodu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia oraz po trzech dniach od jego rozpoczęcia lub po zwiększeniu dawki, a także w dowolnym momencie na żądanie lekarza.

Dzieci
Lek można stosować dzieciom od 5. roku życia w leczeniu pierwotnego przywierania nocnego.

Przedawkowanie

Przedawkowanie leku prowadzi do wydłużenia czasu działania z zwiększonego ryzykiem zatrzymania płynów/hiponatremii.

Objawy przedawkowania mogą wystąpić w następujących warunkach:

• przyjmowanie bardzo wysokiej dawki;
• przyjmowanie nadmiaru płynów jednocześnie lub niedługo po zastosowaniu desmopresyny.

Objawy przedawkowania: przyrost masy ciała (w wyniku zatrzymania wody), ból głowy, nudności, a w ciężkich przypadkach zatrucie wodne z drgawkami, które czasem towarzyszy zamroczenie lub nawet utrata przytomności.

Szczególnie przedawkowanie może wystąpić u niemowląt w wyniku niewłaściwego doboru dawki leku.

Leczenie hiponatremii jest indywidualne. Ogólne zalecenia obejmują zaprzestanie stosowania desmopresyny, ograniczenie przyjmowania płynów oraz leczenie objawowe w razie potrzeby.

W przypadku przedawkowania, w zależności od ciężkości stanu pacjenta, konieczne jest zmniejszenie dawki leku oraz wydłużenie odstępu między dawkami. W przypadku podejrzenia obrzęku mózgu pacjent powinien zostać natychmiast hospitalizowany w oddziale intensywnej terapii. Drzgawki również wymagają intensywnych działań leczniczych. Nie istnieje specyficzny antydotum na desmopresynę. W razie potrzeby diurezy można zastosować lek moczopędny, np. furosemid, pod kontrolą stężenia elektrolitów w surowicy.

Reakcje niepożądane.

Najpoważniejszymi reakcjami niepożądanymi związanymi z zastosowaniem desmopresyny są hiponatremia, która może powodować ból głowy, ból brzucha, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, zawroty głowy, dezorientację, osłabienie, pogorszenie pamięci, zawroty głowy, omdlenia, a w ciężkich przypadkach – drgawki, obrzęk mózgu, czasem towarzyszący zamroczeniu lub nawet utracie przytomności, oraz śpiączkę. Dotyczy to szczególnie małych dzieci poniżej 1 roku życia oraz osób starszych, w zależności od ich ogólnego stanu zdrowia.

U większości dorosłych leczonych z powodu nikturii, u których wystąpiła hiponatremia, obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi stwierdzono po trzech dniach przyjmowania leku. U dorosłych ryzyko hiponatremii wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki desmopresyny i jest bardziej wyrażone u kobiet.

U dorosłych najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia był ból głowy (12%). Innymi częstymi reakcjami niepożądanymi były hiponatremia (6%), zawroty głowy (3%), nadciśnienie tętnicze (2%) oraz zaburzenia przewodu pokarmowego (nudności (4%), wymioty (1%), ból brzucha (3%), biegunka (2%) i zaparcia (1%)). Mniej często występujące zaburzenia związane z senem/stanem świadomości to bezsenność (0,96%), senność (0,4%) lub astenia (0,06%). Reakcje anafilaktyczne nie były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak istnieją doniesienia spontaniczne.

U dzieci najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia był ból głowy (1%), mniej często występujące zaburzenia psychiczne (pobudzenie afektywne (0,1%), agresja (0,1%), niepokój (0,05%), zaburzenia nastroju (0,05%), koszmary (0,05%)), które ustąpiły po zakończeniu leczenia, oraz zaburzenia przewodu pokarmowego (ból brzucha (0,65%), nudności (0,35%), wymioty (0,2%) i biegunka (0,15%)). Reakcje anafilaktyczne nie były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak istnieją doniesienia spontaniczne.

Dorośli

Dane oparte są na częstości występowania reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych doustnego stosowania desmopresyny u dorosłych pacjentów w celu leczenia nikturii (N=1557), połączone z wynikami doświadczeń z okresu po rejestracji u dorosłych w odniesieniu do wszystkich wskazań (w tym mukowodniaka nesurowego pochodzenia centralnego). Częstość reakcji zgłaszanych wyłącznie w okresie po rejestracji określono jako „Częstość nieznana”.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości: bardzo często (> 10%), często (1–10%), rzadko (0,1–1%), pojedyncze przypadki (0,1–0,01%), częstość nieznana.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne;

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – hiponatremia*; częstość nieznana – odwodnienie**, hipernatremia**;

Zaburzenia psychiczne: rzadko – bezsenność; pojedyncze przypadki – dezorientacja*;

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy*; często – zawroty głowy*; rzadko – senność, parestezje; częstość nieznana – drgawki*, astenia**, śpiączka*;

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia;

Zaburzenia narządu słuchu i zaburzenia przedsionkowe: rzadko – zawroty głowy*;

Zaburzenia serca: rzadko – kołatanie serca;

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – hipotensja ortostatyczna;

Zaburzenia układu oddechowego: rzadko – duszność;

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – nudności*, ból brzucha*, biegunka, zaparcia, wymioty*; rzadko – dyspepsja, (TVR1) wzdęcia, brzuch;

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko – pocenie, świąd, wysypka, pokrzywka; pojedyncze przypadki – zapalenie alergicznego skóry;

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni, mialgia;

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – (TVR1) objawy ze strony pęcherza moczowego i objawy cewkowe;

Zaburzenia ogólne: często – (TVR1) obrzęki, zwiększona zmęczalność; rzadko – dyskomfort*, ból w klatce piersiowej, stan grypopodobny;

Badania: rzadko – przyrost masy ciała*, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, hipokaliemia.

* Hiponatremia może powodować ból głowy, ból brzucha, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, zawroty głowy, dezorientację, osłabienie, pogorszenie pamięci, zawroty głowy, omdlenia, a w ciężkich przypadkach – drgawki i śpiączkę.

** Tylko przy mukowodniaku nesurowym pochodzenia centralnego.

1 Termin wysokiego poziomu.

Dzieci

Dane oparte są na częstości występowania reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych doustnego stosowania desmopresyny u dzieci w celu leczenia pierwotnego nocy moczowania (N=1923). Częstość reakcji zgłaszanych wyłącznie w okresie po rejestracji określono jako „Częstość nieznana”.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości: bardzo często (> 10%), często (1–10%), rzadko (0,1–1%), pojedyncze przypadki (0,1–0,01%), częstość nieznana.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne;

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: częstość nieznana – hiponatremia*;

Zaburzenia psychiczne: rzadko – niestabilność nastroju**, agresja***; pojedyncze przypadki – (TVR1) objawy niepokoju, koszmary*, zaburzenia nastroju****; częstość nieznana – zachowanie anormalne, zaburzenia emocjonalne, depresja, halucynacje, bezsenność;

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy*; pojedyncze przypadki – senność; częstość nieznana – zaburzenia uwagi, nadpobudliwość psychoruchowa, drgawki*;

Zaburzenia naczyniowe: pojedyncze przypadki – nadciśnienie tętnicze;

Zaburzenia układu oddechowego: częstość nieznana – krwawienie z nosa;

Zaburzenia przewodu pokarmowego: rzadko – ból brzucha*, nudności*, wymioty*, biegunka;

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: częstość nieznana – zapalenie alergicznego skóry, wysypka, pocenie, pokrzywka;

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – (TVR1) objawy ze strony pęcherza moczowego i objawy cewkowe;

Zaburzenia ogólne: rzadko – obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczalność; pojedyncze przypadki – zwiększona pobudliwość.

* Hiponatremia może powodować ból głowy, ból brzucha, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, zawroty głowy, dezorientację, osłabienie, pogorszenie pamięci, zawroty głowy, omdlenia, a w ciężkich przypadkach – drgawki i śpiączkę.

** Obserwowane w okresie po rejestracji z taką samą częstością u dzieci z różnych grup wiekowych (<18 lat).

*** Obserwowane w okresie po rejestracji wyłącznie u dzieci (<18 lat).

**** Obserwowane w okresie po rejestracji głównie u dzieci (<12 lat).

1 Termin wysokiego poziomu.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w suchym miejscu, w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 liofilizatów w blisterze; po 1, 3 lub 10 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, Wielka Brytania / Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, UK.

Ferring International Center SA, Szwajcaria / Ferring International Center SA, Switzerland.

Ferring GmbH, Niemcy / Ferring GmbH, Germany.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, Wielka Brytania / Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, UK.

Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Szwajcaria / Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Switzerland.

Wittland 11, 24109 Kiel, Niemcy / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.

INSTRUKCJA

do użytkowania leku

Minirin Melt

(Minirin Melt)

Skład:

substancja czynna: desmopresyna;

1 liofilizat doustny zawiera octan desmopresyny 68 µg lub 136 µg lub 272 µg, co odpowiada 60 µg lub 120 µg lub 240 µg zasady desmopresyny;

substancje pomocnicze: żelatyna, mannitol, kwas cytrynowy bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat doustny o kształcie okrągłym, biały, z oznaczeniem w postaci jednej kropli po jednej stronie – dla dawki 60 µg; z oznaczeniem w postaci dwóch kropli – dla dawki 120 µg; z oznaczeniem w postaci trzech kropli – dla dawki 240 µg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Preparaty hormonów do stosowania ogólnego, z wyjątkiem hormonów płciowych i insuliny. Hormony podwzgórza i przysadki oraz ich analogi. Hormony tylnego płata przysadki. Wazopresyna i jej analogi. Desmopresyna. Kod ATC H01BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek zawiera desmopresynę, syntetyczny analog naturalnego ludzkiego L-argininowazopresyny. Desmopresyna różni się budową cząsteczki – aminogrupa 1-cysteiny została usunięta, a L-arginina została zastąpiona stereoisomerem D-argininy.

Te zmiany strukturalne prowadzą do znacznego utraty działania wazopresorycznego i wydłużenia działania przeciwzmniejszającego wydalanie moczu.

EC50 (półmaksymalna skuteczna stężenie) desmopresyny, wywołującej działanie przeciwzmniejszające wydalanie moczu, wynosi 1,6 pg/ml. Działanie przeciwzmniejszające wydalanie moczu po przyjęciu doustnym obserwuje się po 6–14 godzinach lub dłużej, z dużą zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową.

Farmakokinetyka.

Biodostępność desmopresyny wykazuje zmienność międzypacjentową i wewnątrzpacjentową od średniego do wysokiego stopnia. Jednoczesne spożycie pokarmu zmniejsza ilość i zakres absorpcji desmopresyny o 40%.

Średnia biodostępność systemowa desmopresyny po podaniu sublingwalnym, np. leku Minirin w dawkach 200 lub 400 lub 800 µg, wynosi 0,25% przy 95% przedziale ufności od 0,21% do 0,31%.

Maksymalne stężenie wynosiło odpowiednio 14, 30 i 65 pg/ml po podaniu dawek 200, 400 i 800 µg.

Okres maksymalnego stężenia we krwi wynosił od 0,5 do 2 godzin po podaniu dawki.

Średni geometryczny okres półtrwania wynosi 2,8 (CV (współczynnik zmienności) = 24%) godziny.

Objętość rozdziału desmopresyny po podaniu dożylnym wynosi 33 l (0,41 l/kg).

Tabela porównawcza tabletek Minirin i liofilizatu doustnego Minirin:

*) Obliczono w celu porównania.

Desmopresyna nie przenika przez barierę krew-mózg.

Badania in vitro na modelu ludzkiego cotyledonu wykazały brak transplacentalnego transportu desmopresyny przy zastosowaniu stężeń terapeutycznych leku zgodnie z zalecanymi dawkami.

Badania in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały brak istotnego metabolizmu desmopresyny, co sugeruje mało prawdopodobny metabolizm leku w wątrobie in vivo.

Po podaniu dożylnej 45 % desmopresyny wydala się z moczem w ciągu 24 godzin.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Moczówka prosta centralnego pochodzenia;

pierwotna nocna enureza u pacjentów (od 5. roku życia) po wykluczeniu organicznych zaburzeń układu moczowego:

• stosowanie w ramach ogólnych zasad terapii, np. w przypadkach nieskuteczności innych metod nielikowych lub jako farmakoterapia;
• leczenie stanu spowodowanego nocną niedoborem ADH (hormonu antydiuretycznego);

leczenie objawowe niktyrii (co najmniej dwa przypadki oddawania moczu w nocy) u dorosłych w połączeniu z nocną poliurią.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na desmopresynę lub inne składniki leku;
• wrodzona lub psychiczna polidypsja (z objętością wydzielania moczu powyżej 40 ml/kg/24 h), polidypsja u chorych na alkoholizm;
• rozpoznana lub podejrzewana niewydolność serca;
• stany wymagające leczenia diuretykami;
• rozpoznana hiponatremia;
• umiarkowana i ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min);
• zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego;
• pacjenci w wieku powyżej 65 lat, jeśli desmopresyna stosowana jest w leczeniu niktyrii.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie leków mogących wywoływać zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, chloropromazyna i karbamazepina, indometacyna, a także niektóre leki przeciwcukrzycowe z grupy pochodnych sulfonilomocznika, szczególnie chlorpropamid, może nasilać działanie antydiuretyczne leku i zwiększać ryzyko zatrzymania płynów i hiponatremii.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne mogą powodować zatrzymanie płynów/hiponatremię.

Jednoczesne stosowanie z loperamidem może zwiększyć stężenie desmopresyny w osoczu krwi trzykrotnie i zwiększyć ryzyko zatrzymania płynów/hiponatremii. Mimo że takich badań nie przeprowadzono, istnieje możliwość, że inne leki obniżające tonus i motorykę mięśni gładkich przewodu pokarmowego mogą wykazywać podobny efekt.

Interakcje desmopresyny z substancjami wpływającymi na metabolizm wątrobowy są mało prawdopodobne, ponieważ badania in vitro z mikrosomami ludzkimi nie wykazały istotnych oznak metabolizmu desmopresyny w wątrobie. Badania in vivo możliwych interakcji międzylekowych nie przeprowadzono dotąd.

Standardowa dieta zawierająca 27 % tłuszczu istotnie obniża wchłanianie (ilość i czas trwania) desmopresyny po podaniu doustnym. Jednakże nie odnotowano istotnego wpływu na parametry farmakodynamiczne (wydzielanie moczu lub osmolarność).

Jednoczesne spożycie pokarmu przy stosowaniu niskich dawek desmopresyny może zmniejszać intensywność i czas trwania działania antydiuretycznego.

Przy jednoczesnym stosowaniu z oksytocyną należy wziąć pod uwagę nasilenie działania antydiuretycznego i obniżenie przepływu przez macicę.

Klofibran, indometacyna i karbamazepina mogą nasilać działanie antydiuretyczne desmopresyny, a glibenklamid z kolei może je osłabiać.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Podczas leczenia pierwotnej nocnej enurezy i niktyrii należy ograniczyć spożycie płynów co najmniej 1 godzinę przed podaniem i przez co najmniej 8 godzin po podaniu leku (do następnego ranka).

Leczenie bez ograniczenia spożycia płynów może prowadzić do ich zatrzymania i/lub hiponatremii z lub bez towarzyszących objawów i objawów klinicznych (bóle głowy, nudności/wymioty, przyrost masy ciała, a w ciężkich przypadkach – obrzęk mózgu, co czasem towarzyszy pomroczności lub nawet utracie przytomności). Wszystkich pacjentów i osoby je opiekujące należy dokładnie poinstruować o konieczności przestrzegania ograniczeń w spożyciu płynów.

Desmopresynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciężką dysfunkcję pęcherza moczowego i obturację jego ujścia.

Pacjenci w starszym wieku i pacjenci z niskimi stężeniami sodu w surowicy na dolnej granicy normy mają zwiększone ryzyko hiponatremii. Leczenie lekiem należy przerwać w przebiegu ostrej choroby współistniejącej, charakteryzującej się zaburzeniami wodno-elektrolitowymi (infekcje ogólnoustrojowe, gorączka, gastroenteryt). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem podwyższenia ciśnienia śródczaszkowego.

Zatrzymanie płynów można stwierdzić poprzez monitorowanie masy ciała pacjenta, stężenia sodu w osoczu krwi lub osmolalności.

Przyrost masy ciała może być związany z przedawkowaniem leku lub częściej z hiperhydratacją.

Środki ostrożności w celu zapobiegania hiponatremii, w tym dokładne przestrzeganie ograniczeń w spożyciu płynów i częstsze monitorowanie stężenia sodu w surowicy krwi, należy stosować w następujących przypadkach:

• jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, np. trójpierścieniowych leków przeciwwdepresyjnych, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, chloropromazyny i karbamazepiny;
• leczenie wspomagające lekami niesteroidowymi przeciwzapalnymi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Z ostrożnością należy stosować w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Dane dotyczące stosowania desmopresyny w okresie ciąży są ograniczone (53 ciężarne kobiety z moczówką prostą i 54 ciężarne kobiety z chorobą von Willebranda).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na toksyczność rozrodczą.

Minirin należy przepisywać ciężarnym kobietom tylko po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka leczenia.

Plodność

Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń funkcji rozrodczych u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu desmopresyny na płodność u ludzi.

Karmienie piersią

Do mleka kobiet przechodzi jedynie niewielka ilość desmopresyny. Przy stosowaniu desmopresyny w dawkach terapeutycznych nie przewiduje się wpływu na noworodki/dzieci.

Sposób wpływania na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń, co należy uwzględnić u kierowców i specjalistów, których praca wymaga podwyższonej czujności.

Sposób podania i dawki.

Lek przeznaczony jest do stosowania podjęzykowego.

Minirin Melt należy przyjmować pod język, gdzie lek rozpuszcza się bez dodawania wody. Lek należy przyjmować po pewnym czasie po posiłku, ponieważ jedzenie może obniżyć działanie antydiuretyczne przy stosowaniu małych dawek desmopresyny i jego czas trwania. Jeśli po 4 tygodniach odpowiedniego doboru dawki nie osiągnięto wymaganego efektu klinicznego, leczenie należy przerwać.

W przypadku wystąpienia objawów zatrzymania płynów i/lub hiponatremii (bóle głowy, nudności/wymioty, przyrost masy ciała, w ciężkich przypadkach – wystąpienie drgawek) leczenie należy wstrzymać do całkowitego zniknięcia tych objawów. Po wznowieniu leczenia należy ściśle ograniczyć spożycie płynów.

Moczówka prosta

Dawkę należy dobrać indywidualnie. Zwykle dawka dobową zawiera się w granicach 120–720 µg. Zalecana dawka początkowa dla dzieci i dorosłych to 60 µg 3 razy dziennie, podjęzykowo. Następnie dawkę można dostosować w zależności od reakcji na leczenie. Dla większości pacjentów optymalną dawką utrzymującą jest 60–120 µg 3 razy dziennie.

W przypadku wystąpienia objawów zatrzymania płynów/hiponatremii leczenie należy przerwać i odpowiednio skorygować dawkę.

Pierwotna nocna enureza

Zalecana dawka początkowa to 120 µg na noc, podjęzykowo. W przypadku braku efektu dawkę można zwiększyć do 240 µg. Konieczne jest ograniczenie spożycia płynów. Leczenie trwa 3 miesiące. W razie potrzeby kontynuacji leczenia należy zrobić przerwę co najmniej 1 tydzień bez przyjmowania leku.

Niktyria z nocną poliurią

U pacjentów z niktyrią w celu diagnozy nocnej poliurii należy posiadać dane dotyczące objętości i częstości oddawania moczu w ciągu dwóch dni przed rozpoczęciem terapii. Nocna poliuria to nocne wydalenie moczu przekraczające pojemność pęcherza moczowego lub przekraczające ⅓ dobowego diurezy. Zalecana dawka początkowa to 60 µg na noc, podjęzykowo. W przypadku braku efektu w ciągu pierwszego tygodnia dawkę należy zwiększyć do 120 µg, a następnie do 240 µg, zwiększając dawkę nie częściej niż raz w tygodniu. Konieczne jest ograniczenie spożycia płynów w nocy.

Masę ciała pacjenta należy kontrolować przez kilka dni na początku leczenia i po zwiększeniu dawki.

Jeśli po 1 tygodniu leczenia z odpowiednim doboru dawki nie obserwuje się zadowalającego efektu klinicznego, nie zaleca się kontynuacji przyjmowania leku.

Pacjenci w starszym wieku.

Nie zaleca się rozpoczynania terapii u pacjentów w starszym wieku. Jeśli podjęto decyzję o rozpoczęciu terapii desmopresyną, u tych pacjentów należy określić stężenie sodu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i 3 dni po rozpoczęciu leczenia lub po zwiększeniu dawki, a także w dowolnym momencie według uznania lekarza.

Dzieci. Lek można stosować dzieciom od 5. roku życia w leczeniu pierwotnej nocnej enurezy.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie leku prowadzi do przedłużenia czasu działania z zwiększonego ryzykiem zatrzymania płynów/hiponatremii.

Objawy przedawkowania mogą wystąpić w następujących warunkach:

• przyjmowanie bardzo wysokiej dawki;
• jednoczesne lub wkrótce po podaniu desmopresyny spożycie nadmiaru płynów.

Objawy przedawkowania: przyrost masy ciała (z powodu zatrzymania wody), bóle głowy, nudności, a w ciężkich przypadkach zatrucie wodne z drgawkami, które czasem towarzyszą pomroczności lub nawet utracie przytomności.

W szczególności przedawkowanie może wystąpić u niemowląt z powodu niewłaściwego doboru dawki leku.

Leczenie hiponatremii jest indywidualne. Ogólne zalecenia obejmują przerwanie leczenia desmopresyną, ograniczenie spożycia płynów i leczenie objawowe w razie potrzeby.

W przypadku przedawkowania, w zależności od ciężkości stanu pacjenta, należy zmniejszyć dawkę leku i wydłużyć odstępy między dawkami. W przypadku podejrzenia obrzęku mózgu pacjenta należy natychmiast hospitalizować do oddziału intensywnej terapii. Drgawki również wymagają stosowania intensywnych środków leczniczych. Nie istnieje specyficzny antydotum na desmopresynę. W razie potrzeby diurezy można zastosować lek moczopędny, np. furosemid, pod kontrolą stężenia elektrolitów w surowicy.

Reakcje niepożądane.

Najpoważniejszymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem desmopresyny jest hiponatremia, która może powodować bóle głowy, bóle brzucha, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, zawroty głowy, dezorientację, ogólne niedobitie, pogorszenie pamięci, zawroty głowy, omdlenia, a w ciężkich przypadkach – drgawki, obrzęk mózgu, co czasem towarzyszy pomroczności lub nawet utracie przytomności, oraz śpiączkę. Dotyczy to szczególnie małych dzieci do 1 roku życia i osób w starszym wieku w zależności od ogólnego stanu zdrowia.

U większości dorosłych, którzy otrzymywali leczenie na niktyrię i u których stwierdzono hiponatremię, obniżenie stężenia sodu w surowicy krwi odnotowano po trzech dniach przyjmowania leku. U dorosłych ryzyko hiponatremii wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki desmopresyny i jest bardziej wyrażone u kobiet.

U dorosłych najczęściej występującą reakcją niepożądaną podczas leczenia był ból głowy (12 %). Innymi częstymi reakcjami niepożądanymi były hiponatremia (6 %), zawroty głowy (3 %), nadciśnienie tętnicze (2 %) i zaburzenia przewodu pokarmowego (nudności (4 %), wymioty (1 %), bóle brzucha (3 %), biegunka (2 %) i zaparcia (1 %)). Mniej często występujące były zaburzenia snu/stanu świadomości, a mianowicie bezsenność (0,96 %), senność (0,4 %) lub astenia (0,06 %). Reakcje anafilaktyczne nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych, jednak istnieją doniesienia spontaniczne.

U dzieci najczęściej występującą reakcją niepożądaną podczas leczenia był ból głowy (1 %), rzadziej odnotowano zaburzenia psychiczne (tendencje do afektów (0,1 %), agresja (0,1 %), lęk (0,05 %), wahania nastroju (0,05 %), koszmary (0,05 %), które ustąpiły po zakończeniu leczenia, oraz zaburzenia przewodu pokarmowego (bóle brzucha (0,65 %), nudności (0,35 %), wymioty (0,2 %), biegunka (0,15 %)). Reakcje anafilaktyczne nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych, jednak istnieją doniesienia spontaniczne.

Dorośli

Dane oparte są na częstości występowania reakcji niepożądanych, które występowały w badaniach klinicznych doustnego stosowania desmopresyny u dorosłych pacjentów w celu leczenia niktyrii (N=1557), w połączeniu z wynikami doświadczenia po rejestracyjnego stosowania leku u dorosłych we wszystkich wskazaniach (w tym moczówka prosta centralnego pochodzenia). Częstość reakcji zgłaszanych tylko w okresie po rejestracyjnym określono jako „Częstość nieznana”.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości: bardzo często (> 10 %), często (1–10 %), rzadko (0,1–1 %), bardzo rzadko (0,1–0,01 %), częstość nieznana.

Z układu immunologicznego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne;

Z zaburzeń metabolicznych i odżywiania: często – hiponatremia*; częstość nieznana – odwodnienie**, hipernatremia**;

Zaburzenia psychiczne: rzadko – bezsenność; bardzo rzadko – dezorientacja*;

Z układu nerwowego: bardzo często – ból głowy*; często – zawroty głowy*; rzadko – senność, parestezje; częstość nieznana – drgawki*, astenia**, śpiączka*;

Z narządu wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia;

Z narządu słuchu i zaburzenia vestibularne: rzadko – zawroty głowy*;

Z układu sercowo-naczyniowego: rzadko – uczucie przyspieszonego rytmu serca;

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – ortostatyczna hipotensja;

Z układu oddechowego: rzadko – duszność;

Z układu pokarmowego: często – nudności*, ból brzucha*, biegunka, zaparcia, wymioty*; rzadko – dyspepsja, (TVU1) wzdęcia, uczucie brzuchania;

Z skóry i tkanek podskórnych: rzadko – pocenie się, swędzenie, wysypka, pokrzywka; bardzo rzadko – zapalenie skóry alergiczne;

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni, bóle mięśni;

Z nerek i układu moczowego: często – (TVU1) objawy ze strony pęcherza moczowego i objawy uretralne;

Zaburzenia ogólne: często – (TVU1) obrzęki, zwiększone zmęczenie; rzadko – dyskomfort*, ból w klatce piersiowej, stan podobny do grypy;

Badania: rzadko – przyrost masy ciała*, wzrost stężenia enzymów wątrobowych, hipokaliemia.

*Hiponatremia może powodować ból głowy, bóle brzucha, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, zawroty głowy, dezorientację, ogólne niedobitie, pogorszenie pamięci, zawroty głowy, omdlenia, a w ciężkich przypadkach – drgawki i śpiączkę.

** Tylko przy moczówce prostej.

1Termin wysokiego poziomu.

Dzieci

Dane oparte są na częstości występowania reakcji niepożądanych, które występowały w badaniach klinicznych doustnego stosowania desmopresyny dzieciom w celu leczenia pierwotnej nocnej enurezy (N=1923). Częstość reakcji zgłaszanych tylko w okresie po rejestracyjnym określono jako „Częstość nieznana”.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości: bardzo często (> 10 %), często (1–10 %), rzadko (0,1–1 %), bardzo rzadko (0,1–0,01 %), częstość nieznana.

Z układu immunologicznego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne;

Z zaburzeń metabolicznych i odżywiania: częstość nieznana – hiponatremia*;

Zaburzenia psychiczne: rzadko – niestabilność nastroju**, agresja***; bardzo rzadko – (TVU1) objawy lęku, koszmary*, wahania nastroju****; częstość nieznana – niepokojące zachowanie, zaburzenia emocjonalne, depresja, halucynacje, bezsenność;

Z układu nerwowego: często – ból głowy*; bardzo rzadko – senność; częstość nieznana – zaburzenia uwagi, nadaktywność psychomotoryczna, drgawki*;

Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko – nadciśnienie tętnicze;

Z układu oddechowego: częstość nieznana – krwawienie z nosa;

Z układu pokarmowego: rzadko – ból brzucha*, nudności*, wymioty*, biegunka;

Z skóry i tkanek podskórnych: częstość nieznana – zapalenie skóry alergiczne, wysypka, pocenie się, pokrzywka;

Z nerek i układu moczowego: rzadko – (TVU1) objawy ze strony pęcherza moczowego i objawy uretralne;

Zaburzenia ogólne: rzadko – obrzęki obwodowe, zwiększone zmęczenie; bardzo rzadko – zwiększona pobudliwość.

*Hiponatremia może powodować ból głowy, bóle brzucha, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, zawroty głowy, dezorientację, ogólne niedobitie, pogorszenie pamięci, zawroty głowy, omdlenia, a w ciężkich przypadkach – drgawki i śpiączkę.

** W okresie po rejestracyjnym obserwowano równie często u dzieci różnych grup wiekowych (<18 lat).

*** W okresie po rejestracyjnym obserwowano wyłącznie u dzieci (<18 lat).

**** W okresie po rejestracyjnym obserwowano głównie u dzieci (<12 lat).

1Termin wysokiego poziomu.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w suchym miejscu w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 liofilizatów w blisterze; 1, 3 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, Wielka Brytania/Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, UK.

Ferring International Center SA, Szwajcaria/Ferring International Center SA, Switzerland.

Ferring GmbH, Niemcy/Ferring GmbH, Germany.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, Wielka Brytania/Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, UK.

Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Szwajcaria/Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Switzerland.

Wittland 11, 24109 Kiel, Niemcy/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.