Mikafungin-Teva

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Mikafungin-Teva

Skład:

substancja czynna: mikafungina;

1 fiolka zawiera mikafunginę 50 mg lub 100 mg w postaci mikafunginy sodowej 50,86 mg lub 101,73 mg;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy, sacharoza, wodorotlenek sodu (jeśli konieczne).

Postać lekowa. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego.

Kod ATX J02A X05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Mikafungina niekonkurencyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, ważnego składnika ściany komórkowej grzybów. Komórki ssaków nie zawierają 1,3-β-D-glukanu.

Mikafungina wykazuje działanie grzybobójcze wobec grzybów z rodzaju Candida oraz wyraźne działanie grzybostatyczne wobec Aspergillus spp.

Farmakodynamika.

W modelach badania kandydozy u zwierząt zaobserwowano korelację między działaniem mikafunginy, wyrażonym jako stosunek AUC/MIC, a skutecznością, określoną jako stosunek niezbędny do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. Stosunki wynoszące odpowiednio ~ 2400 i ~ 1300 były niezbędne dla C. albicans i C. glabrata. Przy zalecanej dawce terapeutycznej mikafunginy osiągalne są te stosunki dla szczepów Candida spp. typu dzikiego.

Mechanizmy oporności. Jak w przypadku wszystkich leków przeciwdrobnoustrojowych, zgłaszano przypadki obniżonej wrażliwości i oporności; nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echnokandydami. Obniżona wrażliwość na echnokandydy była związana z mutacjami genów Fks1 i Fks2 kodujących podjednostkę katalityczną glukanowej syntazy.

Punkty przerwania.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Grzybica krwi i inwazyjna kandydoza. Mikafungin (100 mg/dobę lub 2 mg/kg/dobę) wykazywał porównywalną skuteczność i lepszą tolerancję niż amfoterycyna B w postaci liposomalnej (3 mg/kg), jako lek pierwszego wyboru w leczeniu grzybicy krwi i inwazyjnej kandydozy w randomizowanym, podwójnie ślepych, wielonarodowym badaniu porównującym skuteczność.

Mikafungin i amfoterycyna B w postaci liposomalnej były stosowane średnio przez 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych, od 12 do 42 dni u dzieci).

Równoważność została potwierdzona u dorosłych pacjentów, podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i przedwczesnie urodzonych dzieci). Dane dotyczące skuteczności były spójne i nie zależały od gatunku Candida, pierwotnego miejsca zakażenia ani stanu neutropenii. Mikafungin wykazywał mniejsze średnie maksymalne obniżenie przewidywanej szybkości filtracji kłębuszkowej podczas leczenia (p<0,001) oraz mniejszą częstość występowania reakcji związanych z infuzją (p=0,001) w porównaniu do amfoterycyny B w postaci liposomalnej.

Ogólny sukces leczenia zgodnie z protokołem w badaniu inwazyjnej kandydozy

† Poziom mikafunginy minus poziom amfoterycyny B w liposomach, dwustronny 95 % przedział ufności różnicy ogólnego współczynnika skuteczności na podstawie dużej próby z rozkładem zbliżonym do normalnego.

‡ Skorygowano na stan neutropenii; pierwotny punkt końcowy.

§ Populacja pediatryczna nie była uwzględniona w porównaniu skuteczności.

Obserwowano również skuteczność kliniczną (< 5 pacjentów) w odniesieniu do następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua oraz C. dubliniensis.

Zespół grzybiczy przełyku. W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach porównujących mikafunginę i flukenazol jako leczenie pierwszego rzutu zakażenia przełyku grzybicą, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Średnia długość leczenia wyniosła 14 dni, a średnia dawka dzienna to 150 mg dla mikafunginy (N=260) i 200 mg dla flukenazolu (N=258). Ocena endoskopowa 0 (endoskopowo – wyleczenie) na końcu leczenia zaobserwowana została u 87,7 % (228/260) i 88,0 % (227/258) pacjentów odpowiednio w grupach mikafunginy i flukenazolu (95 % CI dla różnicy: [-5,9 %, 5,3 %]). Dolna granica 95 % CI była wyższa niż ustalona granica równoważności wynosząca -10 %, co potwierdza równoważność. Charakter i częstość działań niepożądanych były podobne między grupami leczenia.

Profilaktyka. Mikafungina była bardziej skuteczna niż flukenazol w zapobieganiu inwazyjnym infekcjom grzybiczym u grupy pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju infekcji systemowych (pacjenci poddawani transplantacji komórek macierzystych krwi), w randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym badaniu. Skuteczność leczenia określano jako brak potwierdzonej, prawdopodobnej lub podejrzanej infekcji systemowej do końca terapii oraz brak potwierdzonej lub przewidywanej infekcji systemowej do końca badania. U większości pacjentów (97 %, N=882) stwierdzono neutropenię na początku badania (< 200 neutrofili/µl). Neutropenia utrzymywała się średnio przez 13 dni. Mikafunginę stosowano w ustalonej dawce dobowej 50 mg (1,0 mg/kg), flukenazol – w dawce 400 mg (8 mg/kg). Średni okres leczenia wyniósł 19 dni dla mikafunginy i 18 dni dla flukenazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu grup dzieci (N=84).

Wskaźnik skuteczności leczenia był istotnie wyższy dla mikafunginy niż dla flukenazolu (1,6 % kontra 2,4 % infekcji przełomowych). Przełomowe infekcje Aspergillus zaobserwowano u 1 kontra 7 pacjentów, a potwierdzone lub prawdopodobne przełomowe infekcje Candida zaobserwowano u 4 kontra 2 pacjentów odpowiednio w grupach mikafunginy i flukenazolu. Inne infekcje przełomowe były spowodowane przez Fusarium (1 i 2 pacjenci odpowiednio) oraz Zygomycetes (1 i 0 pacjentów odpowiednio). Charakter i częstość działań niepożądanych były podobne między grupami leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Brak danych dotyczących kumulacji systemowej leku po podaniu dawek wielokrotnych; stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu 4–5 dni.

Rozkład. Po wewnątrzżylowym podaniu obserwuje się dwueksponencjalne zmniejszanie stężenia mikafunginy. Lek szybko rozkłada się w tkankach. W krążeniu ogólnoustrojowym mikafungina silnie wiąże się z białkami osocza krwi (> 99 %), głównie z albuminą. Wiązanie z albuminą jest stabilne w zakresie stężeń 10–100 µg/ml. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 18–19 litrów.

Biotransformacja. Mikafungina krąży w krążeniu ogólnoustrojowym głównie w niezmienionej formie. Mikafungina ulega metabolizmowi z tworzeniem się kilku związków, z których w krążeniu ogólnoustrojowym wykryto M-1 (forma katecholowa), M-2 (pochodna metoksy M-1) oraz M-5 (powstaje w wyniku hydroksylacji łańcucha bocznego). Ekspozycja na te metabolity jest niska i nie wpływają one na ogólną skuteczność mikafunginy.

Pomimo że mikafungina in vitro jest substratem CYP3A, hydroksylacja CYP3A nie jest główną drogą metabolizmu mikafunginy in vivo.

Eliminacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi około 10–17 godzin i pozostaje stały w zakresie dawek do 8 mg/kg po pojedynczym i wielokrotnym podaniu leku. Całkowity klirens wynosi 0,15–0,3 ml/min/kg u zdrowych ochotników i u dorosłych pacjentów i nie zależy od dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu leku. Po 28 dniach od pojedynczej dawki wewnątrzżylowej 14C-mikafunginy (25 mg) podanej zdrowym ochotnikom, 11,6 % radioaktywności wykryto w moczu, a 71,0 % – w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mikafunginy jest przede wszystkim niezależna od nerek. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano tylko w śladowych stężeniach we krwi, a metabolit M-5, powstający w większej ilości, stanowił 6,5 % pierwotnej substancji.

Osobliwe grupy pacjentów.

Dzieci. U dzieci wartość AUC była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 0,5–4 mg/kg. Klirens zależał od masy ciała. Średnie wartości klirensu skorygowane do masy ciała u dzieci w młodszym wieku (4 miesiące – 5 lat) były 1,35-krotnie wyższe, a u dzieci w wieku 6–11 lat – 1,14-krotnie wyższe. U dzieci w starszym wieku (12–16 lat) wartości klirensu były analogiczne do odpowiednich wartości u dorosłych pacjentów. Średni klirens skorygowany do masy ciała u dzieci do 4 miesięcy życia był około 2,6-krotnie wyższy niż u dzieci w starszym wieku (12–16 lat) i 2,3-krotnie wyższy niż u dorosłych.

Badania farmakokinetyki/farmakodynamiki wykazały zależne od dawki przenikanie mikafunginy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z minimalnym AUC 170 µg*h/l niezbędnym do osiągnięcia maksymalnej eliminacji infekcji grzybiczej w tkankach OUN. Modelowanie populacyjne farmakokinetyki wskazuje, że dawka 10 mg/kg u dzieci do 4 miesięcy życia jest wystarczająca do osiągnięcia docelowej ekspozycji w leczeniu infekcji OUN spowodowanych przez Candida.

Pacjenci w wieku podeszłym. Po podaniu jednorazowej dawki 50 mg w ciągu jednogodzinnej infuzji farmakokinetyka mikafunginy u pacjentów w wieku podeszłym (66–78 lat) była podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów (20–24 lata). U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha), (n=8), farmakokinetyka mikafunginy istotnie nie różniła się od farmakokinetyki u zdrowych ochotników (n=8). Dlatego u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10–12 punktów wg skali Childa-Pugha), (n=8), zaobserwowano niższe stężenia mikafunginy we krwi i wyższe stężenia metabolitu hydroksy (M-5) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n=8). Dane te są niewystarczające, aby uzasadnić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ciężka niewydolność nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) istotnie nie wpływała na farmakokinetykę mikafunginy. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Płeć/rasa. Płeć i rasa pacjentów nie wpływają na parametry farmakokinetyczne mikafunginy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli, osoby starsze i dzieci ≥ 16 roku życia:

• leczenie kandydozy inwazyjnej;
• leczenie przełyku kandydowego u pacjentów wymagających terapii w trybie dożylnej;
• profilaktyka zakażenia grzybicami rodzaju Candida u pacjentów poddawanych allogenicznej transplantacji komórek macierzystych krwi lub u których przewiduje się neutropenię (liczba neutrofili < 500 komórek/μl) trwającą 10 lub więcej dni.

Dzieci (w tym niemowlęta) < 16 roku życia:

• leczenie kandydozy inwazyjnej;
• profilaktyka zakażenia grzybicami rodzaju Candida u pacjentów poddawanych allogenicznej transplantacji komórek macierzystych krwi lub u których przewiduje się neutropenię (liczba neutrofili < 500 komórek/μl) trwającą 10 lub więcej dni.

W decyzji o stosowaniu leku Mikafungin-Teva należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko rozwoju guzów wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dlatego lek Mikafungin-Teva stosuje się wyłącznie wtedy, gdy nie można zastosować innych leków przeciwdrgaczowych.

Należy również brać pod uwagę oficjalne/rekomendacje krajowe dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwdrgaczowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku, albo na inne ekinokandyny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Mikafungina ma niski potencjał interakcji z lekami metabolizowanymi przy udziale CYP3A.

Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki mikafunginy przy jednoczesnym stosowaniu z takimi lekami jak: mykofenolanu mofetylu, cyklosporyna, takrolimus, prednizolon, sirolimus, nifedypina, flukonazol, rytonawir, ryfampycyna, itrakonazol, worykonazol i amfoterycyna B. Korekta dawki mikafunginy przy współstosowaniu z tymi lekami nie jest wymagana.

Przy stosowaniu mikafunginy stwierdzono nieznaczny wzrost AUC itrakonazolu, sirolimusu i nifedypiny (odpowiednio o 22%, 21% i 18%).

Pacjentom przyjmującym sirolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednoczesnie z mikafunginą należy zapewnić monitorowanie toksycznego działania sirolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu oraz, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę sirolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przy jednoczesnym stosowaniu mikafunginy i amfoterycyny B dezoksycholanu stwierdzono 30% wzrost ekspozycji na amfoterycynę B dezoksycholan. Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, jednoczesne stosowanie tych leków należy stosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści znacznie przewyższają ryzyko, oraz przy warunku dokładnego monitorowania toksyczności amfoterycyny B dezoksycholan (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

U szczurów po leczeniu trwającym 3 miesiące lub dłużej obserwowano powstawanie ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz guzów komórkowych wątroby. Próg powstawania guzów u szczurów znajduje się mniej więcej w zakresie ekspozycji klinicznej. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone. Podczas leczenia mikafunginem konieczny jest staranny monitoring funkcji wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia regeneracji adaptacyjnej oraz ze względu na możliwość powstawania guzów w wątrobie, w przypadku stwierdzenia istotnego lub utrzymującego się podwyższenia poziomu ALT/AST zaleca się odstawienie leku.

Leczenie mikafunginem należy przeprowadzać po starannym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak nasilony włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroby wątroby u niemowląt lub wrodzone enzymopatie, a także w przypadku jednoczesnego stosowania leków o działaniu hepatotoksycznym i/lub genotoksycznym.

Leczenie mikafunginem może wiązać się z istotnym pogorszeniem funkcji wątroby (zwiększenie poziomu ALT, AST lub bilirubiny całkowitej ponad 3 razy w stosunku do górnej granicy normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u chorych. W pojedynczych przypadkach donoszono o cięższej dysfunkcji wątroby, zapaleniu wątroby lub niewydolności wątroby zakończonej śmiercią.

Dzieci w wieku do 1 roku życia są bardziej narażone na uszkodzenia wątroby (patrz dział „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania mikafunginu możliwe są reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idne, w tym wstrząs. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać infuzję mikafunginu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Reakcje skórne. Donoszono o ciężkich reakcjach skórnych o charakterze zeskórnieniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. W przypadku wystąpienia u pacjenta wysypek skórnych należy obserwować pacjenta, a w przypadku postępu choroby należy odstawić mikafungin.

Hemoliza. U pacjentów stosujących mikafungin odnotowano rzadkie przypadki hemolizy, w tym ostrej hemolizy wewnątrznaczyniowej lub anemii hemolitycznej. U pacjentów, u których podczas stosowania mikafunginu wystąpiły objawy kliniczne lub laboratoryjne hemolizy, należy prowadzić staranny monitoring w celu wykrycia oznak pogorszenia stanu zdrowia, a przed ewentualnym kontynuowaniem leczenia należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści.

Nerki. Mikafungin może powodować powikłania nerkowe, niewydolność nerek oraz zmiany laboratorycznych wskaźników funkcji nerek, dlatego konieczny jest staranny monitoring funkcji nerek.

Interakcje z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie mikafunginu i amfoterycyny B deoksycholanu jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia znacznie przewyższa ryzyko oraz pod warunkiem starannego kontroli toksyczności amfoterycyny B deoksycholanu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów przyjmujących sirolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednoczesne z mikafunginem należy monitorować toksyczność sirolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu lub zmniejszyć dawkę sirolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu w razie potrzeby (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci. Częstość występowania niektórych działań niepożądanych u dzieci jest wyższa w porównaniu z dorosłymi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednym fiolce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania mikafunginu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że mikafungin przenika przez barierę łożyskową i obserwowano toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Lek Mikafungin-Teva nie powinien być stosowany w czasie ciąży bez pilnej potrzeby.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy mikafungin wydzielany jest w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały, że mikafungin wydostaje się do mleka matki.

Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia Mikafunginem-Teva należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyść dla matki i ryzyko dla dziecka.

Niepłodność. Obserwowano toksyczność testykularną w badaniach na zwierzętach. Mikafungin może wpływać na płodność mężczyzn u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Mikafungin nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami. Pacjentów należy jednak poinformować, że podczas leczenia mikafunginem odnotowano zawroty głowy (patrz dział „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Lek Mikafungin-Teva powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu infekcji grzybiczych.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania hodowlane w celu identyfikacji grzybów oraz inne odpowiednie badania laboratoryjne (w tym histopatologiczne), aby określić patogen powodujący infekcję.

Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych. Jednak po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować terapię przeciwdrożdżycową.

Dawkowanie leku Mikafungin-Teva zależy od masy ciała pacjenta (patrz tabela 1 i 2).

Tabela 1

Schemat dawkowania dla dorosłych, dzieci ≥ 16 roku życia oraz osób w podeszłym wieku

* W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, np. przy oporności drobnoustroju lub braku pozytywnej dynamiki klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów z masą ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg/doba u pacjentów z masą ciała < 40 kg.

Czas trwania leczenia.

Zakażenie inwazyjne grzybami Candida. Leczenie zakażenia grzybami Candida należy kontynuować przez co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej jeden tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych negatywnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu objawów klinicznych kandydozy.

Kandydoza przełyku. W leczeniu kandydozy przełyku mikafunginę należy stosować co najmniej przez jeden tydzień po ustąpieniu objawów klinicznych.

Profilaktyka zakażenia grzybami Candida. W celu zapobiegania infekcjom grzybiczym spowodowanym przez grzyby rodzaju Candida, mikafunginę należy stosować co najmniej przez jeden tydzień po przywróceniu prawidłowej liczby neutrofili.

Tabela 2

Schemat dawkowania dla dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i dorosłych w wieku < 16 lat

* W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, na przykład przy oporności drobnoustroju lub braku pozytywnego efektu klinicznego, dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg masy ciała na dobę u pacjentów o masie ciała < 40 kg.

Tabela 3

Stosowanie u dzieci (w tym u noworodków) w wieku < 4 miesięcy

* Mikafungin stosowany w dawce 4 mg/kg u dzieci poniżej 4. miesiąca życia osiąga stężenie leku zbliżone do stężenia u dorosłych pacjentów otrzymujących 100 mg/dobę w leczeniu kandydozy inwazyjnej. W przypadku podejrzenia infekcji ośrodkowego układu nerwowego należy stosować wyższe dawki (np. 10 mg/kg), ponieważ przenikanie mikafunginy do OUN jest zależne od dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Czas trwania leczenia.

Kandydoza inwazyjna. Leczenie kandydozy należy kontynuować przez co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwdrożdżyciowe należy kontynuować przez co najmniej jeden tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych negatywnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu objawów klinicznych kandydozy.

Profilaktyka zakażenia patogenem Candida. Mikafungin należy stosować przez co najmniej jeden tydzień po przywróceniu prawidłowej liczby neutrofili. Doświadczenie w leczeniu mikafunginą pacjentów w wieku do 2 lat jest ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Brak danych dotyczących stosowania mikafunginy u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów tej grupy (patrz sekcje „Właściwości farmakokinetyczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci (w tym u noworodków) w wieku do 4. miesiąca życia w dawkach 4 i 10 mg/kg w leczeniu kandydozy inwazyjnej z zaangażowaniem OUN nie są wystarczająco udokumentowane. Dane dostępne w tej kwestii opisano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”.

Sposób stosowania.

Do wewnątrzżylnego wstrzykiwania.

Po rozcieńczeniu i rozpuszczeniu lek należy podawać wewnątrzżylnie w formie infuzji przez 1 godzinę. Szybsze podawanie może spowodować rozwój reakcji alergicznej pośredniczonej przez histaminę.

Nie wykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Lek Mikafungin-Teva nie należy mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione poniżej.

W temperaturze pokojowej i z zachowaniem zasad aseptyki lek Mikafungin-Teva, proszek do sporządzenia roztworu do infuzji, należy przygotować w następujący sposób:

1. Należy usunąć polipropylenową pokrywkę z fiolki i zdezynfekować gumową przeciwciszkę alkoholem.
2. Aseptycznie i powoli wstrzyśnij 5 ml roztworu chlorku sodu 0,9 % (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy 5 % (50 mg/ml) do wstrzykiwań (pobranych z fiolki/pakietu o pojemności 100 ml) wzdłuż wewnętrznej ściany każdej fiolki. Podczas przygotowywania roztworu należy zminimalizować powstawanie piany. Należy rozpuścić zawartość odpowiedniej liczby fiolki Mikafungin-Teva, aby uzyskać pełną wymaganą dawkę leku (patrz tabela 4).
3. Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek powinien całkowicie się rozpuścić. Odtworzony roztwór stężony należy użyć natychmiast. Fiolkę przeznaczono do jednorazowego użytku. Należy więc natychmiast zutylizować niewykorzystany roztwór stężony.
4. Cały rozpuszczony roztwór stężony należy pobrać z każdej fiolki i wprowadzić do fiolki/pakietu z roztworem do infuzji, z którego pierwotnie został pobrany. Rozcieńczony roztwór należy zastosować natychmiast. Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu utrzymuje się do 96 godzin w temperaturze 25 °C, pod warunkiem że roztwór jest chroniony przed światłem i rozcieńczony zgodnie z powyższymi wskazówkami.
5. Fiolkę/pakiet do infuzji należy delikatnie obracać, ALE NIE WOLNO BUZDOWAĆ, aby uniknąć powstawania piany. Nie wolno stosować roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera osad.
6. Fiolkę/pakiet z rozcieńczonym roztworem do infuzji należy umieścić w nieprzezroczystym worku w celu ochrony przed światłem.

Tabela 4

Przygotowanie roztworu do infuzji

Po rozcieńczeniu roztwór należy podawać dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę.

Dzieci.

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych dorosłym pacjentom podawano wielokrotne dawki dobowe do 8 mg/kg (maksymalna dawka całkowita – 896 mg) bez doniesień o toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zarejestrowano pojedynczy przypadek, w którym noworodkowi podano dawkę 16 mg/kg na dobę. Wysoka dawka nie spowodowała żadnych niekorzystnych reakcji.

Brak danych dotyczących przedawkowania mikafunginy. W przypadku możliwego przedawkowania należy podjąć ogólne środki wspierające i leczenie objawowe. Mikafungina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza i nie jest usuwana podczas dializy.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa. W trakcie badań klinicznych u 32,2% pacjentów wystąpiły niepożądane działania leku. Najczęściej zgłaszano nudności (2,8%), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (FA) – 2,7%, flebity (2,5%, głównie u pacjentów zakażonych HIV z kaniulą obwodową), wymioty (2,5%), podwyższenie poziomu AST (2,3%).

W poniższej tabeli niepożądane działania są wymienione według klas układów i narządów według klasyfikacji MedDRA. W każdej grupie działania niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Możliwe objawy podobne do alergicznych. W badaniach klinicznych donoszono o takich objawach jak wysypka i dreszcze. Większość z nich była łagodnego lub umiarkowanego nasilenia i nie wymagała przerwania leczenia. Rzadko występowały poważne reakcje podczas terapii mikafunginą (np. reakcja anafilaktyczna 0,2 %, 6/3028), obserwowane wyłącznie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (np. postępujące AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania dużej liczby leków.

Działania niepożądane związane z wątrobą. Ogólna częstość działań niepożądanych ze strony wątroby u pacjentów leczonych mikafunginą w badaniach klinicznych wynosiła 8,6 % (260/3028). Większość tych działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były podwyższenie poziomu ALP (2,7 %), AST (2,3 %), ALT (2,0 %), bilirubiny we krwi (1,6 %) oraz zaburzenia funkcji wątroby (1,5 %). Leczenie zostało przerwane jedynie u kilku pacjentów (1,1 %; 0,4 % – poważne działania niepożądane) z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Poważna niewydolność wątroby występowała rzadko (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Żadna z działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia nie ograniczała leczenia.

Dzieci.

Częstość występowania niektórych działań niepożądanych (wymienionych poniżej) u dzieci była wyższa niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku do 1 roku stwierdzano dwukrotnie częstsze podwyższenie poziomu ALT, AST i ALP niż u dzieci starszego wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic były inne warunki wyjściowe w porównaniu z dorosłymi lub starszymi dziećmi, obserwowane w badaniach klinicznych. W chwili badania odsetek dzieci z neutropenią był kilkakrotnie wyższy niż dorosłych pacjentów (40,2 % i 7,3 % odpowiednio), a także z alogenicznym przeszczepem szpiku kostnego (HSCT) (29,4 % i 13,4 % odpowiednio) i hematologicznymi nowotworami złośliwymi (29,1 % i 8,7 % odpowiednio).

Ze strony krwi i układu limfatycznego: często – trombocytopenia.

Ze strony serca: często – tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego: często – nadciśnienie, hipotensja.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – hiperbilirubinemia, powiększenie wątroby.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – ostra niewydolność nerek, podwyższenie poziomu mocznika we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzenia działań niepożądanych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Skoncentrowany roztwór po odtworzeniu w fiolce

Stabilność chemiczna i fizyczna w warunkach klinicznych została wykazana przez 48 godzin w temperaturze 25 °C po rozcieńczeniu 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu lub 5 % (50 mg/ml) roztworem glukozy.

Rozcieńczony roztwór do wlewu

Stabilność chemiczna i fizyczna w warunkach klinicznych została wykazana przez 96 godzin w temperaturze 25 °C, w warunkach zabezpieczenia przed światłem, po rozcieńczeniu 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu lub 5 % (50 mg/ml) roztworem glukozy.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia skoncentrowany roztwór po odtworzeniu i rozcieńczony roztór należy użyć natychmiast. Jeżeli nie zostaną użyte natychmiast, czas i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że przygotowanie roztworu odbywa się w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Produkt leczniczy nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób podania i dawka”.

Opakowanie. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Actavis Italia S.p.A.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Via Pasteur 10, 20014 Nerviano (prowincja Mediolan), Włochy.