INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Losartan 100/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA Losartan 100/hydrochlorothiazid 25 KRKA Losartan 50/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA (Losartan 100/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) (Losartan 100/hydrochlorothiazide 25 KRKA) (Losartan 50/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Skład:

Substancje czynne: losartan, hydrochlorothiazid;

1 tabletka powlekana zawiera:

100 mg losartanu potasu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu lub

100 mg losartanu potasu i 25 mg hydrochlorothiazidu lub

50 mg losartanu potasu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu;

Substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, stearynian magnezu, hipromeloza, polietylenoglikol 4000, talk, barwnik chinolinowy żółty (E 104) – wyłącznie w lekach Losartan 50/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA oraz Losartan 100/hydrochlorothiazid 25 KRKA, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

Losartan 100/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA: białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane;

Losartan 100/hydrochlorothiazid 25 KRKA: żółte, owalne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane;

Losartan 50/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA: żółte, owalne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane z rowkiem z jednej strony, który nie jest przeznaczony do dzielenia tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane: inhibitory angiotensyny II. Losartan i diuretyki. Kod ATC C09D A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Losartan/hydrochlorothiazid

Wykazano, że działanie składników leku na ciśnienie tętnicze jest addytywne, dlatego lek w większym stopniu obniża ciśnienie tętnicze niż jego poszczególne składniki stosowane oddzielnie. Ponadto, w wyniku działania diuretycznego hydrochlorothiazid zwiększa aktywność reniny w osoczu i wydzielanie aldosteronu, obniża stężenie potasu oraz zwiększa poziom angiotensyny II w osoczu. Stosowanie losartanu blokuje wszystkie efekty fizjologiczne angiotensyny II i, ze względu na hamowanie działania aldosteronu, może przyczynić się do zmniejszenia utraty potasu związanej z zastosowaniem diuretyku.

Losartan wywiera umiarkowane i przemijające działanie moczopędne. Hydrochlorothiazid nieznacznie zwiększa poziom kwasu moczowego we krwi; kombinacja losartanu z hydrochlorothiazidem osłabia hiperurikemię wywołaną przez diuretyk.

Działanie przeciwciśnieniowe leku utrzymuje się przez 24 godziny. Efekt przeciwciśnieniowy utrzymuje się przy ciągłym stosowaniu leku. Wiadomo, że w badaniach klinicznych trwających co najmniej rok działanie przeciwciśnieniowe utrzymywało się przy ciągłym leczeniu. Mimo istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, terapia lekiem nie miała klinicznie istotnego wpływu na częstość skurczów serca. W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania leku odnotowano średnie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej o 13,2 mm Hg.

Kombinacja losartanu/hydrochlorothiazidu jest skuteczna w obniżaniu ciśnienia tętniczego u mężczyzn i kobiet, u pacjentów nieafroamerykańskiej rasy oraz u osób innych ras, u młodszych pacjentów (< 65 lat) i u pacjentów starszych (≥ 65 lat); lek jest skuteczny u pacjentów z dowolnym stopniem nasilenia nadciśnienia tętniczego.

Losartan

Losartan to syntetyczny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1), stosowany doustnie. Angiotensyna II, silny środek zwężający naczynia, jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna (RAAS) i ważnym czynnikiem patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1, obecnymi w wielu tkankach (np. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), i wywołuje kilka istotnych efektów biologicznych, w tym wazokonstrikcję i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptory AT1. In vitro i in vivo losartan oraz jego aktywny metabolit farmakologiczny – kwas karboksylowy (E-3174) – blokują wszystkie fizjologicznie istotne efekty angiotensyny II niezależnie od źródła lub drogi syntezy.

Losartan nie wiąże się i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych istotnych dla regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Ponadto losartan nie wpływa na działanie enzymu konwertującego angiotensynę (kinaza II), odpowiedzialnego za rozszczepienie bradykininy. W związku z tym nie występują niepożądane reakcje związane ze zwiększonym stężeniem bradykininy. Podanie losartanu hamuje negatywny wpływ angiotensyny II na produkcję reniny, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu. Zwiększenie aktywności reniny prowadzi do wzrostu poziomu angiotensyny II w osoczu. Pomimo tych wzrostów, działanie przeciwciśnieniowe i obniżenie poziomu aldosteronu we krwi są utrzymywane, co wskazuje na skuteczne blokowanie receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem aktywność reniny w osoczu i stężenie angiotensyny II wracają do normy w ciągu trzech dni.

Losartan i jego główny aktywny metabolit mają znacznie większą powinność do receptorów AT1 niż do receptorów AT2. Aktywny metabolit jest według szacunków 10–40 razy skuteczniejszy niż sam losartan.

W badaniu specjalnie zaprojektowanym w celu oceny częstości występowania kaszlu u pacjentów przyjmujących losartan w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inhibitory ACE, częstość występowania kaszlu zgłaszana przez pacjentów przyjmujących losartan lub hydrochlorothiazid była podobna i istotnie niższa niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Ogólna analiza danych z 16 podwójnie ślepych badań klinicznych z udziałem 4131 pacjentów wykazała, że częstość występowania kaszlu zgłaszana przez pacjentów przyjmujących losartan była podobna (3,1 %) do częstości u pacjentów przyjmujących placebo (2,6 %) lub hydrochlorothiazid (4,1 %), podczas gdy wynik ten wynosił 8,8 % u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w połączeniu z proteinurią bez cukrzycy stosowanie losartanu potasu istotnie obniża proteinurię, a także frakcyjną ekspozycję albuminy i IgG. Losartan utrzymuje poziom filtracji kłębuszkowej i obniża frakcję filtracji. Ogólnie losartan powoduje obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zazwyczaj < 0,4 mg/dl), które utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii.

Losartan nie wpływa na odruchy autonomiczne i nie ma długotrwałego wpływu na poziom noradrenaliny w osoczu.

U pacjentów z niewydolnością lewej komory stosowanie losartanu w dawkach 25 mg i 50 mg powodowało pozytywne efekty hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące się wzrostem indeksu minutowego serca i obniżeniem ciśnienia w naczyniach włosowatych płucnych, obniżeniem oporu naczyniowego ogólnego, średniego ciśnienia tętniczego, a także obniżeniem częstości skurczów serca i poziomu aldosteronu oraz krążącej noradrenaliny. Objawy nadciśnienia tętniczego u tej grupy pacjentów z niewydolnością serca były zależne od dawki.

Badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych stosowanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym pozwoliło osiągnąć statystycznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Pomiar ciśnienia tętniczego po 24 godzinach od przyjęcia leku w porównaniu z pomiarem po 5–6 godzinach po przyjęciu wykazał, że obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy został zachowany. Obniżenie ciśnienia tętniczego na końcu przedziału dawkowania wynosiło 70–80 % efektu obserwowanego po 5–6 godzinach od przyjęcia leku.

Przestanie przyjmowania losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie prowadziło do nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (zespół odstawienia). Mimo istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie miał klinicznie istotnego wpływu na częstość skurczów serca.

Stosowanie losartanu jest równie skuteczne u mężczyzn i kobiet, u młodszych pacjentów (< 65 lat) i u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym.

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint – badanie wpływu losartanu na punkt końcowy zmniejszenia nasilenia nadciśnienia tętniczego)

Wiadomo, że interwencyjne badanie losartanu w celu osiągnięcia docelowego obniżenia ciśnienia tętniczego przy nadciśnieniu tętniczym (badanie LIFE) było randomizowanym, potrójnie ślepym badaniem z aktywnym kontrolowaniem, w którym wzięło udział 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat, u których stwierdzono hipertrofię lewej komory w badaniu EKG. Pacjentów losowo przydzielano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę lub atenololem w dawce 50 mg raz na dobę. Jeśli nie udało się osiągnąć docelowych wartości (< 140/90 mm Hg), do leczenia dodawano najpierw hydrochlorothiazid (12,5 mg), a w razie potrzeby dawkę losartanu lub atenololu zwiększano do 100 mg na dobę. W razie potrzeby dodawano inne leki przeciwciśnieniowe w celu osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów.

Średnia długość okresu dalszej obserwacji wynosiła 4,8 roku.

Głównym parametrem skuteczności był połączony wskaźnik chorobowości układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, mierzony poprzez zmniejszenie całkowitej częstości śmiertelnych skutków z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. Ciśnienie tętnicze było istotnie niższe w porównaniu z danymi uzyskanymi w obu grupach. W wyniku leczenia losartanem ryzyko zmniejszyło się o 13 % (p = 0,021, 95 % przedział ufności 0,77–0,98) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi atenolol. W ten sposób osiągnięto główny połączony wynik końcowy. Ten wynik przede wszystkim wynikał z obniżenia liczby udarów mózgu. W wyniku leczenia losartanem ryzyko udaru mózgu zmniejszyło się o 25 % w porównaniu z leczeniem atenololem (p = 0,001, 95 % przedział ufności 0,63–0,89).

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i zawału mięśnia sercowego między grupami leczenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane kontrolowane badania (ONTARGET (Obecne międzynarodowe badanie stosowania telmisartanu jako monoterapii i terapii skojarzonej z ramiprilem) i VA NEPHRON-D (Badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów USA)) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptorów angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu II lub nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki dotyczące nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub nadciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki mogą również dotyczyć innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II. W związku z tym inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Badanie aliskirenem u pacjentów z cukrzycą typu II z punktami końcowymi związanymi z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) – badanie zaprojektowane w celu sprawdzenia korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub układu sercowo-naczyniowego, lub obiema patologiami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu wysokiego ryzyka reakcji niepożądanych. Śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i udarów mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a wymienione działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid jest diuretykiem z grupy tiazydowej. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie jest znany. Tiazydy wpływają na nerkowy tubularny mechanizm reabsorpcji elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydzielanie sodu i chloru w przybliżnie równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorothiazidu obniża objętość osocza, zwiększa aktywność reniny w osoczu, zwiększa wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do wzrostu wydzielania potasu z moczem, utraty bikarbonianów i obniżenia poziomu potasu w surowicy. Prawdopodobnie dzięki blokadzie układu renina-aldosteron (RAAS), współczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II sprzyja odwracalnej utracie potasu związanej z diuretykiem tiazydowym.

Po doustnym podaniu działanie moczopędne rozpoczyna się w ciągu dwóch godzin, osiąga szczyt po około 4 godzinach i trwa 6–12 godzin. Działanie przeciwciśnieniowe utrzymuje się nie dłużej niż 24 godziny.

Nieczerniakowy rak skóry (NCRK)

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych zaobserwowano skumulowaną zależność dawkowo-odpowiedź między hydrochlorothiazidem a NCRK. Jedno badanie obejmowało populację składającą się z 71533 przypadków raka podstawnośluzowatego (RPS) i 8629 przypadków raka płytkokomórkowego (RPK), które porównano odpowiednio z 1430833 i 172462 osobami populacji kontrolnej. Wysokie dawki hydrochlorothiazidu (≥ 50000 mg skumulowana dawka) były związane z skorygowanym HR 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla RPS i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla RPK. Obserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią RPS i RPK. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (RPK) a działaniem hydrochlorothiazidu: 633 przypadki raka wargi porównano z 63067 osobami populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próbki. Związek skumulowana dawka – odpowiedź został wykazany ze skorygowanym HR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), który wzrastał do

3,9 (3,0–4,9) dla wysokich dawek (~ 25000 mg) i HR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej skumulowanej dawki (~ 100000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Losartan

Po doustnym podaniu losartan jest dobrze wchłaniany i ulega metabolizmowi pierwszego przejścia, tworząc jeden aktywny metabolit kwasu karboksylowego i inne farmakologicznie nieaktywne metabolity. Biologiczna dostępność losartanu wynosi około 33 %. Maksymalne stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu osiąga się odpowiednio po około 1 godzinie i po 3–4 godzinach po podaniu. Spożycie pokarmu nie powoduje klinicznie istotnych odchyleń profilu farmakokinetycznego.

Rozkład

Losartan

Ponad 99 % losartanu i jego aktywnego metabolitu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość rozkładu losartanu wynosi 34 l. W badaniu na szczurach losartan w niewielkim stopniu lub wcale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową, nie przenika przez barierę krew-mózg; przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Losartan

Około 14 % doustnie lub dożylnie podanej dawki losartanu metabolizuje się do jego aktywnego metabolitu. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu znakowanego 14C, radioaktywność osocza wiązana jest z losartanem i jego aktywnym metabolitem. U 1 % badanych osób losartan tylko nieznacznie przekształca się w aktywny metabolit.

Oprócz aktywnego metabolitu powstają nieaktywne metabolity, w tym dwa najważniejsze metabolity, powstające przez hydroksylację łańcucha butylowego, oraz mały metabolit – N-2 tetrazol glukuronid.

Wydalanie

Losartan

Oczyszczanie losartanu i jego aktywnego metabolitu z osocza wynosi odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Oczyszczanie losartanu i jego aktywnego metabolitu przez nerki wynosi odpowiednio około 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym w moczu wydala się 4 % podanej dawki losartanu w niezmienionej postaci i 6 % w postaci aktywnego metabolitu.

Właściwości farmakokinetyczne losartanu i jego aktywnego metabolitu zmieniają się liniowo przy stosowaniu doustnych dawek losartanu potasu do 200 mg.

Po doustnym przyjęciu stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu maleją wieloekspotencjalnie; okres półtrwania wynosi odpowiednio około 2 godziny i 6–9 godzin. Po jednorazowym stosowaniu 100 mg na dobę ani losartan, ani jego aktywny metabolit istotnie nie gromadzą się w osoczu.

Wydalanie zarówno żółciowe, jak i nerkowe odgrywają rolę w eliminacji losartanu i jego aktywnych metabolitów. Po przyjęciu doustnej dawki znakowanego 14C losartanu około 35 % radioaktywności wykrywa się w moczu, a 58 % w kale.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid nie ulega metabolizmowi, ale szybko wydala się z moczem. Gdy stężenia leku w osoczu kontrolowano przez co najmniej 24 godziny, okres półtrwania hydrochlorothiazidu w osoczu wynosił 5,6–14,8 godziny. Co najmniej 61 % dawki doustnej wydala się w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin.

Charakterystyki u pacjentów

Losartan/hydrochlorothiazid

Stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu oraz wchłanianie hydrochlorothiazidu u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym nie różnią się istotnie od tych obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Losartan.

Po doustnym podaniu pacjentom z alkoholowym zapaleniem wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym stężenia losartanu i jego aktywnych metabolitów w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razy wyższe niż u młodych ochotników.

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u zdrowych ochotników płci męskiej pochodzenia japońskiego i niejapońskiego pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) losartanu nie różniło się. Jednak AUC metabolitu kwasu karboksylowego (E-3174) różniło się w obu grupach, przy czym ekspozycja u ochotników pochodzenia japońskiego była 1,5 razy wyższa niż u ochotników pochodzenia niejapońskiego. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Losartan i aktywny metabolit nie są usuwane podczas dializy hemodializacyjnej.

Właściwości kliniczne.

Wskazania

Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których odpowiedniego kontroli ciśnienia tętniczego nie osiąga się za pomocą monoterapii losartanem lub hydrochlorothiazidem.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na losartan, pochodne sulfonamidów (takie jak hydrochlorothiazid) lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Bezmożdzie.

Ciężka niewydolność wątroby; cholestaza.

Zaburzenia przewodów żółciowych o charakterze obturacyjnym.

Terapeutycznie oporna hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Hiponatremia oporna na leczenie.

Przywiedziona hiperurikemia/szczególnie podagra.

II i III trymestr ciąży (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci.

Jednoczesne stosowanie leku zawierającego aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Losartan

Zgłaszano, że ryfampicyna i flukenazol obniżają poziom aktywnego metabolitu. Skutki kliniczne tych interakcji nie zostały ocenione.

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących receptory angiotensyny II lub ich działanie, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amiloridu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnosić stężenie potasu (np. leków zawierających trimetoprym), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków wpływających na wydalenie sodu, może zmniejszyć się wydalanie litu. Dlatego należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi, jeśli sole litu stosuje się razem z antagonistami receptorów angiotensyny II.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (kwas acetylosalicylowy w dawkowaniu przeciwzapalnym, selektywne inhibitory COX-2) oraz nieselektywne niesterydowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszyć działanie przeciwciśnieniowe antagonistów receptorów angiotensyny II. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II lub diuretyków i niesterydowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, oraz do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek należy dokładnie monitorować na początku i okresowo po rozpoczęciu terapii wspomagającej.

U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę 2 może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

W badaniach klinicznych wykazano, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z przyjmowaniem jednego leku blokującego RAAS (patrz punkty „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki, które mogą powodować hipotensję tętniczą jako chorobę współistniejącą lub działanie niepożądane, to trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, baklofen, amifostyna. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko hipotensji tętniczej.

Sok grejpfrutowy zawiera składniki hamujące enzymy CYP450 i może obniżać stężenie aktywnego metabolitu losartanu, co może zmniejszyć efekt terapeutyczny. Podczas przyjmowania leku należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Hydrochlorothiazid

Podczas jednoczesnego stosowania z diuretykami tiazydowymi mogą zachodzić interakcje z następującymi lekami:

alkohol, barbiturany, leki nasenne lub leki przeciwdepresyjne: może wystąpić nasilenie hipotensji ortostatycznej;

leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulinę): leczenie tiazydami może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mlecznej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną z hydrochlorothiazidem;

inne leki przeciwciśnieniowe: efekt addytywny;

żywice cholestyraminy i kolestypolu: wchłanianie hydrochlorothiazidu jest zaburzone w obecności żywic wymiennych anionów. Jednorazowe dawki cholestyraminy lub kolestypolu wiążą hydrochlorothiazid i zmniejszają jego wchłanianie z przewodu pokarmowego odpowiednio o 85% i 43%;

kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy: nasilają obniżenie elektrolitów, szczególnie hipokaliemię;

aminy presorowe (np. adrenalina): możliwe obniżenie reakcji na aminy presorowe, jednak nie jest to wystarczające do zaprzestania ich stosowania;

relaksujące mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna): możliwe nasilenie reakcji na stosowanie relaksanta mięśniowego;

lit: leki moczopędne zmniejszają klirens litu przez nerki i zwiększają ryzyko toksyczności litu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane;

leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol): może być konieczna korekta dawki leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorothiazid może podnieść poziom kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol;

środki przeciwbłoniaste (np. atropina, biperidyna): możliwe zwiększenie biodostępności diuretyków tiazydowych związane ze zmniejszeniem ruchomości przewodu pokarmowego i opóźnieniem opróżniania żołądka;

leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat): tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilić ich działanie mielosupresyjne;

salicylany: przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorothiazid może nasilić toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy (OUN);

metildopa: pojedyncze doniesienia o wystąpieniu anemii hemolitycznej podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorothiazidu i metyldopy;

cyklosporyna: jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurkemii i powikłań typu podagra;

leki nasercowe: hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowana przez tiazydy może sprzyjać wystąpieniu arytmii serca wywołanych przez leki nasercowe;

leki, na które wpływa zaburzenie stężenia potasu w surowicy krwi: zalecane są okresowe monitorowanie potasu w surowicy krwi i EKG przy stosowaniu leku losartan/hydrochlorothiazid z lekami, na które wpływa zaburzenie stężenia potasu w surowicy krwi (takimi jak leki nasercowe i leki przeciwarytmiczne), oraz z lekami powodującymi tachykardię komorową „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne); hipokaliemia jest czynnikiem wyzwalającym tachykardię komorową „torsades de pointes”:

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
inne (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamin dożylne).

Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy krwi poprzez zmniejszenie jego wydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie leków zwiększających zawartość wapnia, należy sprawdzić stężenie wapnia w surowicy krwi i odpowiednio skorygować dawkę wapnia.

Interakcje podczas badań laboratoryjnych

Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wynik testu funkcji gruczołów przytarczycowych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Karbamazepina. Ryzyko objawowej hiponatremii. Wymagany jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego przez diuretyki istnieje zwiększony ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy wysokich dawkach preparatu jodowego.

Przed zastosowaniem środka kontrastowego należy przywrócić równowagę wodną u pacjenta.

Amfoterycyna B (dożylne), kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy lub stymulujące środki przeczyszczające oraz glikocyrryzyna (zawarta w korzeniu anyżowca): hydrochlorothiazid może nasilić zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie hipokaliemię.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Losartan

Obrzęk naczynioruchowy

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których w wywiadzie występował obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hipotensja tętnicza i obniżenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów, którzy byli intensywnie leczeni lekami moczopędnymi, ograniczali spożycie soli w diecie lub u których występają biegunka i wymioty, po podaniu pierwszej dawki leku może rozwinąć się objawowa hipotensja tętnicza. Takie stany należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Zaburzenia równowagi elektrolitowej są powszechnym zjawiskiem, na które należy zwracać uwagę u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek z lub bez cukrzycy. Dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz klirens kreatyniny; szczególnie należy monitorować pacjentów z niewydolnością serca i klirensem kreatyniny 30–50 ml/min.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków moczopędnych zatrzymujących potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas oraz innych leków, które mogą podnosić stężenie potasu w surowicy (np. leki zawierające trimetoprim) w połączeniu z kombinacją losartan/hydrochlorothiazid (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znacznie zwiększone stężenie losartanu we krwi u pacjentów z marskością wątroby, tę kombinację należy stosować z ostrożnością u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby w wywiadzie. Brak doświadczenia terapeutycznego w stosowaniu losartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego kombinacja losartan/hydrochlorothiazid jest przeciwwskazana u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), zgłaszano zmiany funkcji nerek, w tym niewydolność nerek (u pacjentów, u których funkcja nerek zależy od układu RAA, np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek).

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków wpływających na układ RAA, zgłaszano również wzrost mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów z dwubocznym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki; te zmiany funkcji nerek mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia. Losartan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z dwubocznym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają terapeutycznie na leki przeciw nadciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu RAA. Dlatego nie zaleca się stosowania leku u tej grupy pacjentów.

Choroba wieńcowa i udar mózgu

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciw nadciśnieniowym, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca, z zaburzeniami funkcji nerek lub bez, istnieje (podobnie jak przy stosowaniu innych leków wpływających na układ RAA) ryzyko ciężkiej hipotensji tętniczej i zaburzeń funkcji nerek (często ostrych).

Zwężenie aorty i zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem aorty lub zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Obrzęk jelitowy

Zgłaszano przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów przyjmujących antagonistów receptorów angiotensyny II, w tym losartan (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano takie objawy jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustępują po przerwaniu stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowany obrzęk jelitowy, należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Cechy etniczne

Podobnie jak inne inhibitory ACE, losartan i inne antagoniści receptorów angiotensyny II mogą być mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów czarnoskórych w porównaniu z pacjentami innych grup etnicznych, co może wynikać z wyższego występowania stanów o niskim stężeniu reniny u osób czarnoskórych.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami receptorów angiotensyny II nie jest uważana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leczenie przeciw nadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie wykryta, leczenie należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada układu RAA przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II pacjentom z niefropatią cukrzycową.

Hydrochlorothiazid

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi elektrolitowej/wodnej

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciw nadciśnieniowych, u niektórych pacjentów przyjmujących lek może wystąpić objawowa hipotensja. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń równowagi wodnej lub elektrolitowej (np. zmniejszenie objętości płynu, hiponatremia, alkalozę hipochlorymiczny, hipomagnezemię lub hipokaliemię), które mogą wystąpić w wyniku współistniejącej biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy okresowo oznaczać elektrolity w surowicy w regularnych odstępach czasu. W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne

Terapia tiazydowa może pogorszyć tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Latentna cukrzyca może się ujawnić podczas terapii tiazydami.

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie wapnia z moczem i powodować współwystępujące, nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy. Znacząca hiperkalcemia może być objawem ukrytego hiperaldosteronizmu.

Stosowanie tiazydów należy przerwać przed przeprowadzeniem analizy funkcji gruczołów przytarczyc.

Podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów może być związane z terapią diuretykami tiazydowymi.

U niektórych pacjentów w wyniku działania terapii tiazydowej może wystąpić hiperurykemia i/lub zaostrzenie dny moczanowej. Ponieważ losartan obniża poziom kwasu moczowego, to losartan w połączeniu z hydrochlorothiazidem nasila wywołaną przez diuretyki hiperurykemię.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tiazydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ może to prowadzić do cholestazy wewnątrzwątrobowej, a późniejsze niewielkie zmiany równowagi wodnej i elektrolitowej mogą doprowadzić do śpiączki wątrobowej.

Kombinacja losartan/hydrochlorothiazid jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Farmakokinetyka”).

Inne

U pacjentów z wywiadem alergii lub astmy oskrzelowej, jak i bez, przyjmujących tiazydy, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Stosowanie tiazydów wiązano z pogorszeniem i aktywacją toczenia rumieniowatego układowego.

Specjalna informacja o niektórych składnikach

Preparaty zawierają laktozę, dlatego nie należy ich stosować pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Preparaty zawierają barwnik, który może powodować reakcje alergiczne.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych na podstawie Duńskiego Krajowego Rejestru Raka zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia NMRK (BKK i PKK) wraz ze wzrostem skumulowanych dawek hydrochlorothiazidu. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NMRK.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku wystąpienia NMRK, należy im zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skórnych. Zalecane środki zapobiegawcze obejmują ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV, a w przypadku ekspozycji należy podjąć odpowiednie środki ochronne, aby zminimalizować ryzyko rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skórne należy natychmiast zbadać, w tym przeprowadzić badania histologiczne metodą biopsji. Należy również ponownie ocenić celowość stosowania hydrochlorothiazidu u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NMRK (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Ostra jaskra kątowa

Sulfanilamidy lub pochodne sulfanilamidów mogą wywoływać reakcje idiosyncratyczne prowadzące do ostrej, przejściowej miopii i ostrej jaskry kątowej. Objawy obejmują obniżenie ostrości wzroku lub ból oczu, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do jednego tygodnia po podaniu leku. Brak leczenia ostrej jaskry kątowej może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie hydrochlorothiazidem należy przerwać jak najszybciej. Może być konieczna pilna pomoc medyczna, w tym chirurgiczna, jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej mogą obejmować wywiad alergii na sulfonamid lub penicylinę.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po podaniu hydrochlorothiazidu. Wczesne objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, leki Losartan 100/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA, Losartan 100/hydrochlorothiazid 25 KRKA lub Losartan 50/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Stosowanie inhibitorów angiotensyny II w I trymestrze ciąży nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Stosowanie inhibitorów angiotensyny II jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wnioski epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności spowodowanego działaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Do tej pory nie ma żadnych kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z przyjmowaniem inhibitorów angiotensyny II, podobne ryzyko może istnieć dla tej klasy leków, jeśli kontynuacja terapii inhibitorem angiotensyny II nie jest uważana za koniecznie potrzebna. Pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leczenie przeciw nadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli wykryto ciążę, leczenie inhibitorem angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży może powodować fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli stosowanie inhibitorów angiotensyny II miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i czaszki.

Noworodków, których matki przyjmowały inhibitory angiotensyny II, należy dokładnie monitorować pod kątem hipotensji tętniczej.

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie w stosowaniu hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są ograniczone.

Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze może szkodzić przepływowi krwi między łożyskiem a płodem i powodować u płodu i noworodka żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany do leczenia obrzęków ciążowych, a także ciążowej nadciśnienia tętniczego lub eklampsji z powodu ryzyka zmniejszenia objętości łożyska i hipoperfuzji łożyska bez pozytywnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy nie można zastosować leczenia alternatywnego.

Okres karmienia piersią

Antagoniści receptorów angiotensyny II (ARAII)

Nie wiadomo, czy losartan/hydrochlorothiazid przenika do mleka matki. Nie zaleca się stosowania leku w czasie karmienia piersią. Pacjentkę należy przestawić na alternatywne leczenie przeciw nadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie u noworodków lub wcześniaków.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, powodując intensywny efekt moczopędny, mogą hamować laktację. Leku nie zaleca się stosować w czasie karmienia piersią. W przypadku stosowania leku w czasie karmienia piersią dawki powinny być jak najniższe.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Jednak podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami przy stosowaniu leków przeciw nadciśnieniowych, szczególnie na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki, możliwe są zawroty głowy lub senność.

Sposób stosowania i dawki

Kombinację losartan/hydrochlorothiazid można stosować razem z innymi lekami przeciwhypotensyjnymi (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”). Nie należy stosować losartanu/hydrochlorothiazidu jako terapii wstępowej. Lek należy stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane jedynie przez losartan lub hydrochlorothiazid.

Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody, niezależnie od posiłku.

U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane, możliwe jest przejście od monoterapii do stosowania leku kombinowanego o stałej dawce, jeżeli istnieją wskazania kliniczne.

Dawkę leku należy ustalać poprzez dobór dawek poszczególnych składników (losartanu i hydrochlorothiazidu).

Choroba nadciśnieniowa

Zwykła dawka utrzymująca to 1 tabletka leku Losartan 50/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA 1 raz dziennie. Pacjentom, u których 1 tabletka leku Losartan 50/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA nie zapewnia wystarczającego efektu, dawkę leku można zwiększyć do 2 tabletek tej samej dawki 1 raz dziennie lub do 1 tabletki leku Losartan 100/hydrochlorothiazid 25 KRKA 1 raz dziennie. Dawka maksymalna to 1 tabletka leku Losartan 100/hydrochlorothiazid 25 KRKA 1 raz dziennie. Zwykle efekt przeciwhypotensyjny osiąga się w ciągu 3–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Losartan 100/hydrochlorothiazid 12,5 KRKA wskazany jest dla pacjentów, którzy otrzymują ustaloną metodą dozowania dawkę losartanu 100 mg i wymagają dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min). Stosowanie losartanu i hydrochlorothiazidu nie jest zalecane pacjentom poddawanym hemodializie. Nie należy stosować tabletek z kombinacją losartan/hydrochlorothiazid u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u pacjentów z obniżoną objętością wewnątrznaczyniową

Przed zastosowaniem leku należy skorygować niedobór płynów i/lub soli.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zwykle nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci, dlatego nie należy stosować kombinacji losartan/hydrochlorothiazid u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie

Objawy

Nie ma żadnych specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku. Leczenie jest objawowe i wspierające. Należy przerwać przyjmowanie losartanu/hydrochlorothiazidu i zapewnić ścisłą opiekę medyczną. Proponowane działania obejmują wywołanie wymiotów, jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, oraz leczenie odwodnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej, śpiączki wątrobowej i hipotensji tętniczej za pomocą terapii objawowej.

Losartan

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania może być hipotensja tętnicza i tachykardia; bradykardia może być wynikiem stymulacji przywspółczulnej (waginalnej). W przypadku wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające.

Ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie mogą być usuwane za pomocą hemodializy.

Hydrochlorothiazid

Główne objawy i objawy kliniczne są spowodowane obniżeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hipozatriemia) oraz odwodnieniem, będącym wynikiem nadmiernego działania moczopędnego. W przypadku jednoczesnego stosowania glikozydów nasercowych hipokaliemia może prowadzić do nasilenia zaburzeń rytmu serca.

Hydrochlorothiazid jest usuwany za pomocą hemodializy, jednak stopień jego eliminacji nie został ustalony.

Niepożądane działania.

Poniżej wymieniono niepożądane działania sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania:

bardzo często (≥ 1/10);
często (≥ 1/100, < 1/10);
nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100);
rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000);
bardzo rzadko (< 1/10000);
nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W trakcie badań klinicznych losartanu potasu i hydrochlorothiazidu nie zaobserwowano żadnych niepożądanych działań charakterystycznych dla tej kombinacji. Niepożądane działania ograniczały się do tych, które wcześniej obserwowano przy stosowaniu losartanu potasu i/lub hydrochlorothiazidu.

Wiadomo, że w trakcie kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z pierwotną nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan i hydrochlorothiazid, jedynym niepożądanym działaniem związanym z przyjmowaniem leku był zawroty głowy, które wystąpiły u 1% pacjentów (częściej niż w grupie placebo).

Dodatkowo, w okresie pogwarancyjnym zgłaszano następujące niepożądane działania:

z układu nerwowego: często—zawroty głowy;

z układu wątrobowo-pęcherzykowego: rzadko—zapalenie wątroby;

wskazania laboratoryjne: rzadko—hiperkaliemia, wzrost poziomu ALAT.

Dodatkowe niepożądane działania obserwowane przy stosowaniu jednego ze składników leku, które mogą stanowić potencjalne niepożądane działania przy stosowaniu losartanu/hydrochlorothiazidu, to:

Losartan

z układu krwiotwórczego i chłonnego: nieczęsto—anemia, purpura Schönleina-Henocha, ekchymozy, hemoliza; nieznane—małopłytkowość;

z układu immunologicznego: rzadko—reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i fałdów głosowych prowadzący do obturacji dróg oddechowych i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka; obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie przy stosowaniu leków, w tym inhibitorów ACE; pokrzywka);

z zaburzeń metabolicznych: nieczęsto—anoreksja, podagra;

z układu psychicznego: często—bezsenność; nieczęsto—uczucie strachu, zaburzenia lękowe, zaburzenia paniki, dezorientacja, depresja, niepokój, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci;

z układu nerwowego: często—ból głowy, zawroty głowy; nieczęsto—niepokój, parestezje, neuropatia obwodowa, drżenie, migrena, utrata przytomności; nieznane—dyswergetyczność;

z narządów wzroku: nieczęsto—zamazanie widzenia, pieczenie/uczucie ukłucia w oczach, zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości wzroku;

z narządów słuchu: nieczęsto—obroty, szum w uszach;

z układu sercowo-naczyniowego: nieczęsto—hipotensja tętnicza, hipotensja ortostatyczna, ból mostka, dławica piersiowa, zaburzenia mózgowego krążenia, blok AV I stopnia, udar, zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmie (migotanie przedsionków, zatokowe bradykardia, tachykardia, tachykardia komorowa, migotanie komór);

z układu oddechowego: często—kaszel, infekcje górnych dróg oddechowych, zatkany nos, zapalenie zatok, zaburzenia zatokowe; nieczęsto—dyskomfort gardła, zapalenie gardła, zapalenie krtani, duszność, dyspne, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, uczucie zatkania dróg oddechowych;

z układu pokarmowego: często—ból brzucha, nudności, biegunka, dyspepsja; nieczęsto—zaparcia, ból zębów, suchość w ustach, wzdęcia, zapalenie żołądka, wymioty, niedrożność jelit; rzadko—naczynioruchowy obrzęk jelit; nieznane—zapalenie trzustki;

z układu wątrobowo-pęcherzykowego: nieznane—zaburzenia funkcji wątroby;

z skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto—łysienie, zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, zaczerwienienie, nadwrażliwość na światło, swędzenie, wysypka, pokrzywka, nadmierne pocenie; nieznane—reaktywacja skórnej postaci tocznia układowego;

z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często—skurcze mięśni, ból pleców, ból nóg, miastenia; nieczęsto—ból rąk, obrzęk stawów, ból kolan, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból barków, sztywność, ból stawów, artretyzm, ból bioder, fibromialgia, osłabienie mięśni; nieznane—rabdomioliza;

z układu moczowego: często—zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek; nieczęsto—nokturia, częste oddawanie moczu, infekcje dróg moczowych;

z układu płciowego i gruczołów mlekowych: nieczęsto—obniżone libido, zaburzenia erekcji/impotencja;

ogólne zaburzenia: często—osłabienie, zmęczenie, ból za mostkiem; nieczęsto—obrzęk twarzy, gorączka; nieznane—objawy grypy, niedobór samopoczucia;

z układu naczyniowego: nieczęsto—zapalenie naczyń; nieznane—efekt ortostatyczny zależny od dawki.

wskazania laboratoryjne: często—hiperkaliemia, nieznaczne obniżenie hematokrytu i hemoglobiny, hipoglikemia; nieczęsto—nieznaczne obniżenie poziomu mocznika i kreatyniny we krwi; bardzo rzadko—podwyższenie enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Hydrochlorothiazid

nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy)1: nieznane—rak skóry nieczerniakowy (rak komórkowy podstawny i rak komórkowy płaski)1.

z układu krwiotwórczego i chłonnego: nieczęsto—agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, leukopenia, purpura, małopłytkowość;

z układu immunologicznego: rzadko—reakcja anafilaktyczna;

z zaburzeń metabolicznych i odżywiania: nieczęsto—anoreksja, hiperglikemia, hiperurykemia, hipokaliemia, hiponatremia;

z układu psychicznego: nieczęsto—bezsenność, zaburzenia nastroju;

z układu nerwowego: często—ból głowy;

z narządów wzroku: nieczęsto—przejściowe zamazanie widzenia, ksenopsja; nieznane—wysięk naczyniówki, ostra krótkowzroczność, ostra glaukoma z zamkniętym kątem przesączania;

z układu sercowo-naczyniowego: nieczęsto—zapalenie naczyń (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń podskórnych).

z układu oddechowego: nieczęsto—zaburzenia oddychania, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc; bardzo rzadko—ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

z układu pokarmowego: nieczęsto—zapalenie gruczołów ślinowych, skurcze, podrażnienie żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia;

z układu wątrobowo-pęcherzykowego: nieczęsto—żółtaczka (cholestaza wewnątrzwątrobowa), zapalenie trzustki;

z skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto—nadwrażliwość na światło, pokrzywka, toksyczny epidermalny nekroza; rzadko—zespoł Stevensa-Johnsona, reakcje skórne przypominające skórną postać tocznia układowego, reaktywacja skórnej postaci tocznia układowego;

z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieczęsto—skurcze mięśni;

z układu moczowego: nieczęsto—glukozuria, zapalenie nerek, zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek;

ogólne zaburzenia: nieczęsto—gorączka, zawroty głowy.

1 Rak skóry nieczerniakowy: na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych opisano związek między całkowitą dawką hydrochlorothiazidu a NMRSH (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze, 3 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.