INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Lekarstwo Łekarski Linadex (Linadex)

Skład:

substancja czynna: lenalidomid (lenalidomide);

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 5 mg lub 10 mg, lub 25 mg;

substancje pomocnicze:

kapsułki twarde o zawartości 5 mg lub 25 mg: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu, kapsułki twarde żelatynowe (skład: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171));

kapsułki twarde o zawartości 10 mg: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu, kapsułka twarda żelatynowa (skład: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171), żółty FCF (E 110)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla 5 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „2” z białym nieprzezroczystym kapturkiem i białym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „L2” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od prawie białej do bladożółtej;

dla 10 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0” z pomarańczowym nieprzezroczystym kapturkiem i białym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „L4” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od prawie białej do bladożółtej;

dla 25 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0” z białym nieprzezroczystym kapturkiem i białym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „L7” na korpusie, wypełnione proszkiem o barwie od prawie białej do bladożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresyjne. Inne immunosupresyjne.

Kod ATX L04A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonem, składnikiem kompleksu enzymatycznego E3 ubikwitynoligazy związanego z kuliną, obejmującego białko 1 (DDB1) wiążące uszkodzoną DNA, kulinę 4 (CUL4) oraz regulator kulin 1 (Roc1). W komórkach hematopoezy lenalidomid wiąże się z białkiem cereblon, co prowadzi do akumulacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, będących czynnikami transkrypcyjnymi limfoidalnymi, co powoduje ich chemiczne przyłączenie ubikwityny i dalszą degradację, skutkującą bezpośrednim działaniem cytotoksycznym i immunomodulacyjnym.

W szczególności lenalidomid hamuje proliferację i nasila apoptozę niektórych komórek nowotworowych układu krwiotwórczego (w tym komórek plazmatycznych szpiczaka mniego (MM), komórek chłoniaka folikularnego (FL) oraz komórek z defektami cytogentycznymi chromosomu 5), nasila odporność komórkową zależną od limfocytów T i komórek NK, zwiększa liczbę komórek NK, T oraz T/NK. W przypadku zespołu mielodysplastycznego (MDS) z del(5q) wykazano, że lenalidomid selektywnie hamuje nieprawidłowe klonowanie poprzez zwiększenie apoptozy komórek z del(5q).

Kombinacja lenalidomidu i rytyksymabu zwiększa przeciwciałozależną cytotoksyczność komórkową (ADCC) oraz bezpośrednią apoptozę komórek chłoniaka folikularnego.

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również dodatkowe efekty, takie jak działanie antyangiogenne i proerytropoetyczne. Lenalidomid hamuje angiogenezę poprzez blokowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń; nasila produkcję hemoglobiny płodowej przez komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.

Farmakokinetyka.

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla i może występować w postaci optycznie czynnych form S(-) i R(+). Lenalidomid jest mieszaniną racemiczną tych izomerów. Lenalidomid jest ogólnie dobrze rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych i osiąga maksymalną rozpuszczalność w buforze 0,1 M HCl.

Absorpcja.

Lenalidomid szybko wchłaniał się po doustnym podaniu na czczo u zdrowych ochotników, przy czym maksymalne stężenie w osoczu osiągane było w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu. U pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastały proporcjonalnie do zwiększania dawki. Wielokrotne podawanie nie powoduje istotnego nagromadzenia leku. W osoczu ekspozycja względna enantjomerów S- i R-lenalidomidu wynosi odpowiednio około 56 % i 44 %.

Jednoczesne podanie z tłustym i kalorycznym posiłkiem u zdrowych ochotników zmniejsza stopień wchłaniania leku, co prowadzi do zmniejszenia AUC o około 20 % i Cmax o 50 % w osoczu. Jednak w głównych badaniach klinicznych przed rejestracją w przypadku MM i MDS, w których ustalono skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od przyjęcia pokarmu. Dlatego lenalidomid można stosować niezależnie od posiłku.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że stopień wchłaniania po doustnym podaniu lenalidomidu jest podobny u pacjentów z MM, MDS i CLL.

Rozkład.

In vitro wiązanie (14C)-lenalidomidu z białkami osocza u pacjentów z MM i zdrowych ochotników jest niskie i średnio wynosi odpowiednio 23 % i 29 %.

Lenalidomid występuje w nasieniu (< 0,01 % dawki) po podaniu w dawce 25 mg/dobę i nie wykrywa się go po 3 dniach od przerwania leczenia u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Biotransformacja i eliminacja.

Badania metabolizmu u ludzi in vitro wskazują, że izoenzymy układu cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie lenalidomidu, dlatego interakcje metaboliczne są mało prawdopodobne przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z lekami hamującymi izoenzymy cytochromu P450. Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie wywiera działania inhibitorowego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Dlatego mało prawdopodobne jest, aby lenalidomid powodował jakiekolwiek klinicznie istotne interakcje lekowe przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.

Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem białka oporności na nowotwory piersi (BCRP), transporterów białek oporności wielolekowej (MRP) MRP1, MRP2 ani MRP3, transporterów organicznych anionów (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydowego transportera organicznych anionów 1B1 (OATP1B1), transporterów organicznych kationów (OCT) OCT1 i OCT2, białka ekstruzji leków i toksyn (MATE) MATE1 oraz nowego transportera organicznych kationów (OCTN) OCTN1 i OCTN2.

Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie wywiera działania inhibitorowego na pompę eksportującą kwasy żółciowe człowieka (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2.

Większość lenalidomidu wydala się z moczem. Frakcja wydalania nerkowego w całkowitym klirensie u pacjentów z prawidłową funkcją nerek wynosi 90 %, 4 % dawki wydala się kałem.

Lenalidomid prawie nie ulega metabolizmowi w organizmie, ponieważ 82 % dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59 % i 1,83 % wydanej dawki. W związku z tym klirens nerkowy przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na częściowo aktywny proces wydalania.

W dawkach od 5 do 25 mg/dobę okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników i waha się od 3 do 5 godzin u pacjentów z MM, MDS lub CLL.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała osoby w wieku od 39 do 85 lat i wskazuje, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku funkcja nerek może być obniżona, należy zachować ostrożność przy doborze dawki. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek.

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u osób z zaburzoną funkcją nerek niezwiązaną z nowotworem. W tym badaniu zastosowano dwie metody klasyfikacji funkcji nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że wraz z obniżeniem funkcji nerek (< 50 ml/min) całkowity klirens lenalidomidu maleje proporcjonalnie, co prowadzi do wzrostu AUC. AUC wzrastało około 2,5; 4 i 5 razy u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością nerek i końcową niewydolnością nerek odpowiednio w porównaniu z grupą, w której połączono osoby z prawidłową funkcją nerek i osoby z łagodną niewydolnością nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wzrastał z około 3,5 godziny u osób z kliresem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z obniżoną funkcją nerek < 50 ml/min. Jednak zaburzenia funkcji nerek nie zmieniały wchłaniania doustnego lenalidomidu. Cmax była podobna u zdrowych ochotników i pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Około 30 % leku wydalało się podczas 4-godzinnego dializowania. Zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek opisano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (N=16, całkowity bilirubin – od >1 do ≤1,5 × GZN (górną granicą normy) lub AST > GZN) i wskazuje, że łagodne zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała (33–135 kg), płeć, rasa oraz typ hematologicznego nowotworu złośliwego (MM, MDS lub CLL) nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Chłoniak plazmocytowy (MM)

Linadex w monoterapii wskazany jest do leczenia wspomagającego u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem plazmocytowym, którzy przeszli autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT).

Linadex w skojarzeniu z dexametazonem, lub bortezomibem i dexametazonem, lub melfalanem i prednizolonem wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniejszymi nieleczonymi chłoniakami plazmocytowymi, u których przeciwwskazane jest przeszczepienie.

Linadex w kombinacji z dexametazonem wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii.

Zespół mielodysplastyczny (ZMD)

W monoterapii Linadex wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od transfuzji spowodowaną chorobą ZMD o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z izolowaną delecją 5q jako anomaliią cytogenetyczną, gdy inne opcje leczenia są niewystarczające lub nieakceptowalne.

Chłoniak typu mantowego (CLL)

W monoterapii Linadex wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem typu mantowego.

Chłoniak folikularny (FL)

Linadex w skojarzeniu z rytyksymabem (przeciwciałem anty-CD20) wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem folikularnym (stopnie 1–3a).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”);
• Okres ciąży;
• Wiek rozrodczy u kobiet, z wyjątkiem tych, które przestrzegają wszystkich warunków „Programu zapobiegania ciąży” (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Nie wolno otwierać ani rozdrabniać kapsułek. W przypadku kontaktu proszku z lenalidomidem z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć wodą. Nieużywany lek lub odpady należy zwrócić do bezpiecznego unieszkodliwienia zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Pracownicy medyczni i opiekunowie powinni zakładać jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blistrami lub kapsułkami.

Kobiety w ciąży lub kobiety podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blisterów ani kapsułek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Środki erytropoetyczne oraz inne leki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak leki stosowane w terapii hormonalnej zastępczej, należy stosować ostrożnie u pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym przyjmujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Leki przeciwwstywcze doustne

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi lekami przeciwwstybczymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro z hepatocytami ludzkimi lenalidomid w różnych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego przy stosowaniu samego lenalidomidu nie oczekuje się indukcji prowadzącej do zmniejszenia skuteczności leków, w tym kontracepcji hormonalnej. Jednak wiadomo, że dexametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i może wpływać na inne enzymy oraz transportery. Nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia. Należy stosować skuteczne środki zapobiegające zajściu w ciążę (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Waran

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg lenalidomidu nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaru. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 25 mg warfaru nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nieznana jest interakcja w warunkach klinicznych (stosowanie jednoczesne z dexametazonem). Dexametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów, jego wpływ na warfarin jest nieznany. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie stężenia warfaru.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem 10 mg raz dziennie zwiększało ekspozycję na digoksynę w osoczu krwi (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52–28,2%]. Nie wiadomo, czy wystąpi inny efekt w warunkach klinicznych (wyższe dawki lenalidomidu i jednoczesne stosowanie z dexametazonem). Dlatego w czasie leczenia lenalidomidem zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększony ryzyko rabdomiolizy przy stosowaniu statyn w połączeniu z lenalidomidem, co może być po prostu addytywne. Należy prowadzić rozszerzoną kontrolę kliniczną i laboratoryjną, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia.

Dexametazon

Jednoczesne stosowanie pojedynczej lub wielokrotnych dawek dexametazonu (40 mg raz dziennie) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wielokrotnych dawek lenalidomidu (25 mg raz dziennie).

Interakcje z inhibitorami białka P-glikoproteiny (P-gp)

In vitro lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jest inhibitory P-gp. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek silnego inhibitora P-gp chinidyny (600 mg 2 razy dziennie) lub umiarkowanego inhibitora/substratu P-gp temsyrolimusu (25 mg) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne stosowanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Jeśli lekarz lekalidomid jest stosowany w połączeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami stosowania przed rozpoczęciem leczenia.

Stosowanie w określonych grupach populacji

Ostrzeżenie dotyczące ciążenia

Lekalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu. Talidomid jest znany składnikiem czynnym, który wywiera działanie teratogenne u ludzi i może powodować ciężkie i zagrożone dla życia wady wrodzone. Lekalidomid powodował u małp wady rozwojowe podobne do opisanych dla talidomidu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli lekalidomid stosuje się w okresie ciąży, oczekuje się teratogennego działania u ludzi.

Wymóg przestrzegania warunków Programu zapobiegania ciążeniu dotyczy wszystkich pacjentek, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie jest zdolna do prokreacji.

Kryteria dla kobiet niezdolnych do prokreacji

Pacjentki-kobiety lub partnerki kobiet pacjentów-mężczyzn są uznawane za zdolne do prokreacji, chyba że spełniony jest co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i trwałość naturalnej amenorei ≥ 1 rok (amenoreę spowodowaną terapią przeciwnowotworową lub podczas karmienia piersią nie wyklucza zdolności do prokreacji);
• wczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa;
• wcześniejsza dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerektomia w wywiadzie;
• genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacja

Stosowanie lekalidomidu kobietom zdolnym do prokreacji jest przeciwwskazane, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki:

• kobieta rozumie oczekiwane ryzyko teratogenne dla przyszłego dziecka;
• kobieta rozumie konieczność ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;
• kobieta zdolna do prokreacji, nawet w przypadku amenorei, musi przestrzegać wszystkich zasad skutecznej antykoncepcji;
• kobieta musi być zdolna do przestrzegania wszystkich zasad skutecznej antykoncepcji;
• kobieta została poinformowana i rozumie możliwe konsekwencje ciążenia oraz konieczność szybkiego skorzystania z porady lekarskiej w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę;
• kobieta rozumie konieczność natychmiastowego rozpoczęcia stosowania lekalidomidu po otrzymaniu negatywnych wyników testu na ciążę;
• kobieta rozumie konieczność przeprowadzenia testu i zgadza się na przeprowadzenie testu na ciążę co 4 tygodnie, z wyjątkiem potwierdzonej sterylizacji rurkowej;
• kobieta przyznaje, że rozumie zagrożenie i konieczne środki ostrożności związane ze stosowaniem lekalidomidu.

Stosowanie mężczyznom

Dane farmakokinetyczne u mężczyzn pacjentów przyjmujących lekalidomid wskazują, że lekalidomid znajduje się w nasienie pacjentów w bardzo niskich stężeniach w czasie leczenia i nie jest wykrywalny po 3 dniach od przerwania stosowania u zdrowych ochotników. Jako środek ostrożności, biorąc pod uwagę możliwą zmniejszoną szybkość eliminacji lekalidomidu u określonych grup pacjentów (np. pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek), wszyscy mężczyźni pacjenci przyjmujący lekalidomid powinni spełniać następujące wymagania:

• muszą rozumieć oczekiwane ryzyko działania teratogennego podczas stosunku z ciężarną kobietą lub kobietą zdolną do prokreacji;
• muszą rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy podczas stosunku z ciężarną kobietą lub kobietą zdolną do prokreacji, która nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna poddał się wazektomii), w czasie leczenia i przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia/zakończeniu leczenia;
• pacjenci-mężczyźni przyjmujący lekalidomid nie powinni oddawać nasienia przez 4 tygodnie po przerwaniu stosowania;
• mężczyźni muszą rozumieć, że jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę w czasie, gdy on przyjmuje lekalidomid lub niedługo po przerwaniu przyjmowania lekalidomidu, muszą natychmiast poinformować o tym swojego lekarza, a ich partnerce zaleca się skorzystanie z porady lekarza specjalizującego się w teratologii lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i porady.

Lekarz przepisujący leczenie kobietom zdolnym do prokreacji powinien:

• upewnić się, że pacjentka przestrzega wszystkich warunków Programu zapobiegania ciążeniu, w szczególności uzyskać potwierdzenie, że adekwatnie rozumie sytuację;
• upewnić się, że pacjentka przyjmuje warunki wymienione powyżej.

Antykoncepcja

Kobiety zdolne do prokreacji powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, podczas terapii lekalidomidem i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, nawet w przypadku przerw w leczeniu. Wyjątek stanowią tylko pacjentki całkowicie powstrzymujące się od stosunków seksualnych przez cały określony okres, co dokumentowane jest co miesiąc. Jeśli kobieta nie wybrała skutecznej metody antykoncepcji, należy ją skierować do lekarza posiadającego odpowiednią kwalifikację do doboru skutecznej metody antykoncepcji, aby rozpocząć jej stosowanie.

Metody antykoncepcji odpowiednie do stosowania:

• implant;
• wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel (IUS);
• preparaty depot medroksyprogesteronu octanu;
• sterylizacja rurkowa;
• stosunki seksualne z partnerem, któremu wykonano wazektomię; wazektomia partnera potwierdzona jest dwoma negatywnymi analizami nasienia;
• tabletki hamujące owulację zawierające wyłącznie progestagen (np. desogestrel).

Stosowanie skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest wskazane u chorych z MM w kontekście leczenia lekalidomidem w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu – u chorych z MM, MDS i MCL przyjmujących lekalidomid jako monoterapię, ze względu na zwiększony ryzyko zatorowości żylnej. Jeśli pacjentka stosuje skojarzone doustne środki antykoncepcyjne, należy przejść na jedną z wymienionych powyżej skutecznych metod. Ryzyko rozwoju zatorowości żylnej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po przerwaniu stosowania skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność sterydów antykoncepcyjnych może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu dexametazonu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Implanty i IUS uwalniające lewonorgestrel są związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań infekcyjnych w momencie implantacji i nieregularnymi krwawieniami pochwowymi. Pacjentkom, szczególnie z neutropenią, należy przepisać antybiotyki w celu profilaktyki.

Stosowanie IUS uwalniających miedź zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na wysokie ryzyko rozwoju powikłań infekcyjnych w momencie implantacji i zwiększonej utraty krwi podczas menstruacji, co może nasilić stopień ciężkości neutropenii lub trombocytopenii u chorego.

Test na ciążę

Zgodnie z lokalną praktyką, test na ciążę u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać pod nadzorem medycznym zgodnie z poniższym (minimalna czułość testu powinna wynosić 25 mIU/ml). Wymóg ten dotyczy również kobiet zdolnych do prokreacji, które całkowicie i trwale powstrzymują się od stosunków seksualnych. W idealnym przypadku test na ciążę, wystawienie recepty i otrzymanie leku powinno odbyć się w tym samym dniu. Lekalidomid należy wydać kobietom w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od przepisania.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test na ciążę wykonuje się podczas konsultacji, gdy przepisuje się lekalidomid, w obecności lekarza lub 3 dni przed wizytą u lekarza, po tym jak pacjentka stosowała skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie. Wyniki testu powinny potwierdzić brak ciążenia u pacjentki przed rozpoczęciem leczenia lekalidomidem.

Dalsze leczenie i zakończenie

Test na ciążę należy powtarzać pod nadzorem medycznym co 4 tygodnie, obejmując 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadku, gdy istnieje potwierdzenie sterylizacji rurkowej. Te testy na ciążę należy wykonywać w dniu przepisania lub 3 dni przed wizytą u lekarza, który wystawia recepty.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjentom należy wyjaśnić, że ten lek nie może być przekazywany innym osobom, a wszystkie nieużywane kapsułki na końcu leczenia należy zwrócić swojemu farmaceucie w celu bezpiecznego utylizowania.

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi, nasienia lub nasienia przez cały czas trwania terapii lub przez 7 dni po przerwaniu przyjmowania lekalidomidu.

Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania

Aby pomóc pacjentom uniknąć wpływu lekalidomidu na płód, właściciel świadectwa rejestracyjnego powinien dostarczyć personelowi medycznemu materiały edukacyjne zawierające wszystkie ostrzeżenia dotyczące oczekiwanego działania teratogennego lekalidomidu, zalecić antykoncepcję przed rozpoczęciem leczenia i wyjaśnić konieczność przeprowadzania testów na ciążę. Osoba przepisująca lek powinna informować pacjentów (mężczyzn i kobiet) o oczekiwanym ryzyku teratogennym i surowych środkach zapobiegania ciążeniu, jak określono w Programie zapobiegania ciążeniu, i dostarczać pacjentom odpowiednią broszurę informacyjną dla pacjentów, kartę pacjenta i/lub równoważny dokument zgodnie z wprowadzonym systemem kart pacjentów krajowych. Krajowy system kontrolowanego wydawania został wprowadzony we współpracy z każdym krajowym organem kompetentnym. System kontrolowanego wydawania obejmuje stosowanie karty pacjenta i/lub równoważnego dokumentu do kontroli przepisywania i/lub wydawania, a także zbieranie szczegółowych danych dotyczących przepisywania w celu dokładnego monitorowania nieodpowiedniego stosowania w granicach terytorium krajowego. Test na ciążę, wystawienie recepty i otrzymanie leku powinny odbyć się w jeden dzień. Lekalidomid należy wydać kobietom w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni po przepisaniu, po negatywnym wyniku testu na ciążę wykonanym w obecności lekarza. Wydawanie leku kobietom z zachowaną zdolnością do prokreacji powinno odbywać się nie więcej niż na 4 tygodnie leczenia, wszystkim innym kategoriom pacjentów – nie więcej niż na 12 tygodni.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności przy stosowaniu

Zawał mięśnia sercowego

Zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących lekalidomid, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, w ciągu pierwszych 12 miesięcy stosowania w połączeniu z dexametazonem. W przypadku istniejących czynników ryzyka, w szczególności zakrzepicy w wywiadzie, należy dokładnie monitorować stan pacjentów, a także podejmować działania zmierzające do możliwego zmniejszenia wpływu czynników ryzyka, które mogą być zmienione (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zatorowość żylna i tętnicza

U chorych z MM w kontekście terapii skojarzonej lekalidomidem i dexametazonem obserwuje się zwiększone ryzyko zatorowości żylnej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości tętnicy płucnej), które w mniejszym stopniu obserwowano przy stosowaniu skojarzenia lekalidomidu z melphalanem i prednizonem.

U chorych z MM, MDS i MCL leczenie lekalidomidem w formie monoterapii wiąże się z niższym ryzykiem zatorowości żylnej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości tętnicy płucnej) niż u chorych z szpiczakiem mnogim leczonych lekalidomidem w terapii skojarzonej (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Działania niepożądane”).

U chorych z MM w kontekście terapii skojarzonej lekalidomidem i dexametazonem obserwuje się zwiększone ryzyko zatorowości tętniczej (głównie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu), które w mniejszym stopniu obserwowano przy stosowaniu skojarzenia lekalidomidu z melphalanem i prednizonem. Ryzyko zatorowości tętniczej jest niższe u chorych z MM leczonych lekalidomidem w formie monoterapii niż u chorych z MM otrzymujących leczenie lekalidomidem w terapii skojarzonej.

W związku z tym należy dokładnie monitorować pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka zatorowości, w szczególności zakrzepicy w wywiadzie. Należy podejmować działania zmierzające do możliwego zmniejszenia wpływu czynników ryzyka, które mogą być zmienione (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Ryzyko zakrzepowego może również zwiększać współistniejąca terapia lekami erytropoetycznymi lub powikłania zakrzepowe w wywiadzie. W związku z tym leki erytropoetyczne, a także inne leki, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju zakrzepicy (np. terapia hormonalna zastępcza), należy przepisywać z ostrożnością chorym z szpiczakiem mnogim przyjmującym lekalidomid w połączeniu z dexametazonem. Stężenie hemoglobiny powyżej 120 g/l przewiduje przerwanie terapii lekami erytropoetycznymi.

Lekarze i pacjenci powinni dokładnie oceniać objawy i objawy zatorowości. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skorzystanie z porady lekarskiej w przypadku pojawienia się takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyny górnej lub dolnej. Zaleca się stosowanie środków antytrombotycznych profilaktycznych, szczególnie pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy. Decyzję o przepisaniu środków antytrombotycznych profilaktycznych należy podejmować po dokładnej ocenie głównych indywidualnych czynników ryzyka pacjenta.

Jeśli u pacjenta wystąpi zatorowość, należy przerwać leczenie lekalidomidem i przepisać standardową terapię przeciwkrzepliwą. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta na terapii przeciwkrzepliwej i usunięciu wszystkich powikłań spowodowanych zjawiskiem zatorowym, można ponownie rozpocząć leczenie lekalidomidem w dawce początkowej w zależności od oceny stosunku korzyści/ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwkrzepliwą przez cały dalszy okres leczenia lekalidomidem.

Nadciśnienie płucne

Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, niektóre z letalnym skutkiem, u pacjentów przyjmujących lekalidomid. Przed rozpoczęciem i w czasie terapii lekalidomidem pacjentów należy badać pod kątem objawów i objawów chorób sercowo-płucnych.

Neutropenia i trombocytopenia

Do głównych rodzajów toksyczności dawkolimitującej lekalidomidu należą neutropenia i trombocytopenia. W pierwszych 8 tygodniach leczenia lekalidomidem zaleca się na początku leczenia i co tydzień wykonywanie rozwiniętego badania krwi, w tym oznaczenie wzoru leukocytarnego, liczby trombocytów, hemoglobiny, hematokrytu. W dalszym ciągu badania krwi należy wykonywać co miesiąc w celu wykrycia możliwego pojawienia się cytopenii. U pacjentów z MCL monitorowanie należy przeprowadzać co 2 tygodnie w cyklach 3 i 4, a następnie na początku każdego cyklu. Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć możliwość przepisania czynników wzrostu. Pacjentom należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o podwyższonej temperaturze.

Zaleca się dokładne monitorowanie objawów zwiększonej krwotoczności ze strony lekarza i pacjenta, w tym plamicy i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki mogące spowodować krwawienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”, zaburzenia krwotoczne).

Lekalidomid należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z innymi środkami mielosupresyjnymi.

• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi (NDMM): pacjenci, którzy przeszli ASCT i otrzymują leczenie utrzymujące lekalidomidem

W badaniu CALGB 100104 do działań niepożądanych należały zjawiska zgłaszane po stosowaniu wysokich dawek melphalanu i ASCT (HD-M/ASCT), a także zjawiska z okresu leczenia utrzymującego. Druga analiza wykazała zjawiska, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia utrzymującego. W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane rejestrowano tylko w okresie leczenia utrzymującego.

Ogólnie neutropenia stopnia IV była stwierdzana z wyższą częstością w grupach leczenia utrzymującego lekalidomidem w porównaniu z grupami placebo, w dwóch badaniach, w których oceniano leczenie utrzymujące lekalidomidem, u pacjentów z NDMM, którzy przeszli ASCT (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po rozpoczęciu leczenia utrzymującego] w badaniu CALGB 100104 i 16,4 % vs 0,7 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Neutropenia, która wystąpiła w kontekście leczenia i była przyczyną przerwania stosowania lekalidomidu, została zarejestrowana u 2,2 % pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4 % pacjentów w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio. W obu badaniach febrilną neutropenię stopnia IV rejestrowano z taką samą częstością w grupach pacjentów przyjmujących dawkę utrzymującą lekalidomid, w porównaniu z grupami placebo w obu badaniach (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po rozpoczęciu leczenia utrzymującego] w badaniu CALGB 100104 i 0,3 % vs 0 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio). Pacjentom zaleca się natychmiastowe powiadomienie o przypadkach podwyższonej temperatury, może być konieczne przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Trombocytopenia stopnia III lub IV obserwowano z wyższą częstością w grupach pacjentów przyjmujących dawkę utrzymującą lekalidomid, w porównaniu z grupami placebo w badaniach, w których oceniano leczenie utrzymujące lekalidomidem u pacjentów z NDMM, którzy przeszli ASCT (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po rozpoczęciu leczenia utrzymującego] w badaniu CALGB 100104 i 13,0 % vs 2,9 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Zaleca się dokładne monitorowanie ze strony lekarza i pacjenta objawów i objawów zwiększonej krwotoczności, w tym plamicy i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki mogące spowodować krwawienie (patrz sekcja „Działania niepożądane, zaburzenia krwotoczne).

• NDMM: pacjenci, którzy nie mogą przeszedź transplantacji i są leczeni lekalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Neutropenia stopnia IV obserwowano z mniejszą częstością w grupie pacjentów leczonych lekalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (RVd) niż w grupie porównawczej Rd (2,5 % vs 5,9 %) w badaniu SWOG S0777. Z taką samą częstością zgłaszano febrilną neutropenię stopnia IV w grupie RVd i Rd (0,0 % vs 0,4 %). Pacjentów należy ostrzec o konieczności natychmiastowego powiadomienia o wystąpieniu gorączki. Możliwe jest przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Trombocytopenia stopnia III lub IV obserwowano z wyższą częstością w grupie RVd w porównaniu z grupą porównawczą Rd (17,2 % vs 9,4 %).

• NDMM: pacjenci, którzy nie mogą przeszedź transplantacji i są leczeni lekalidomidem w połączeniu z niską dawką dexametazonu

Neutropenia stopnia IV obserwowano w grupach lekalidomidu w połączeniu z niską dawką dexametazonu w mniejszym stopniu niż w grupie porównawczej (8,5 % w Rd [leczenie długotrwałe] i Rd18 [leczenie przez 18 cykli 4-tygodniowych] w porównaniu z 15 % w grupie melphalan/prednizon/talidomid, patrz sekcja „Działania niepożądane”). Epizody febrylnej neutropenii stopnia IV zgadzały się z grupą porównawczą (0,6 % w Rd i Rd18 u pacjentów otrzymujących lekalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,7 % w grupie melphalan/prednizon/talidomid, patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Trombocytopenia stopnia III lub IV obserwowano w mniejszym stopniu w grupach Rd i Rd18 niż w grupie porównawczej (8,1 % vs 11,1 %).

• NDMM: pacjenci, którzy nie mogą przeszedź transplantacji i są leczeni lekalidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Kombinacja lekalidomidu z melphalanem i prednizonem w badaniach klinicznych pacjentów z NDMM wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia IV (34,1 % w grupie melphalanu, prednizonu i lekalidomidu, za którą następują pacjenci otrzymujący lekalidomid [MPR+R] i melphalan, prednizon i lekalidomid, po którym następują pacjenci otrzymujący placebo [MPR+p] w porównaniu z 7,8 % u pacjentów MPp+p, patrz sekcja „Działania niepożądane”). Epizody febrylnej neutropenii stopnia 4 obserwowano rzadko (1,7 % u pacjentów MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0 % u pacjentów MPp+p) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kombinacja lekalidomidu z melphalanem i prednizonem u pacjentów z MM wiąże się z wyższą częstością trombocytopenii stopnia III i IV (40,4 % u pacjentów MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7 % u pacjentów MPp+p) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

• MM: pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Kombinacja lekalidomidu z dexametazonem u pacjentów z MM, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden cykl terapii, wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia IV (5,1 % w grupie otrzymującej lekalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,6 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon); epizody febrylnej neutropenii stopnia IV obserwowano rzadko (0,6 % w grupie otrzymującej lekalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,0 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon; patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kombinacja lekalidomidu z dexametazonem przy MM wiąże się z wyższą częstością trombocytopenii stopnia III-IV (9,9 % i 1,4 % odpowiednio w grupie otrzymującej lekalidomid/dexametazon w porównaniu z 2,3 % i 0,0 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon; patrz sekcja „Działania niepożądane”).

• MDS

Leczenie lekalidomidem MDS wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia III-IV i trombocytopenii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

• MCL

Leczenie lekalidomidem MCL wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia III-IV i trombocytopenii w porównaniu z pacjentami w grupie kontrolnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

• FL

Kombinacja lekalidomidu z rytyksymabem u pacjentów z FL wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia III-IV i trombocytopenii w porównaniu z pacjentami w grupie placebo/rytyksymab. Febrylną neutropenię stopnia III-IV częściej rejestrowano w grupie kombinacji lekalidomid/rytyksymab (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ze strony tarczycy

Zarejestrowano przypadki hipotyreozu i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić współistniejące choroby, które mogą wpływać na funkcję tarczycy. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy na początku i w czasie leczenia.

Neuropatia obwodowa

Lekalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu, który jak wiadomo powoduje ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększenia liczby przypadków neuropatii obwodowej przy stosowaniu lekalidomidu w połączeniu z dexametazonem lub melphalanem i prednizolonem, ani przy monoterapii, ani przy długotrwałym leczeniu lekalidomidem w celu leczenia NDMM.

Kombinacja lekalidomidu przy wewnątrzżylnej iniekcji bortezomibu i dexametazonu w celu leczenia pacjentów z MM była zarejestrowana z wyższą częstością neuropatii obwodowej. Częstość była niższa przy podskórnej iniekcji bortezomibu. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z sekcją „Działania niepożądane” i odpowiednią instrukcją dla tego leku.

Reakcja „rozkwitu guza” i zespół lizy guza

Ponieważ lekalidomid ma działanie przeciwnowotworowe, może wystąpić takie powikłanie jak zespół lizy guza (ZLG). Zgłaszano przypadki ZLG i reakcji „rozkwitu guza” (RRG), w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentami podatnymi na ryzyko rozwoju ZLG i RRG są ci, którzy mają wysokie obciążenie guzem jeszcze przed rozpoczęciem leczenia. Należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów lekalidomidem. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów, szczególnie w pierwszym cyklu lub przy zwiększeniu dawki, i w razie potrzeby podejmować odpowiednie środki ostrożności.

• Lymphoma komórek osłonkowych

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę pod kątem RRG. Pacjenci z zdiagnozowanym wysokim międzynarodowym indeksem prognostycznym limfomą komórek osłonkowych (MIPI) lub uogólnioną limfadenopatią (co najmniej jeden ognisko ≥ 7 cm w największym wymiarze), którzy znajdują się na poziomie początkowym, podlegają ryzyku rozwoju RRG. Reakcja „rozkwitu guza” może imitować postęp choroby. Pacjenci, którzy doświadczyli RRG stopnia I i II, otrzymywali terapię kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub analgetykami narkotycznymi w celu leczenia objawów RRG. Decyzję o rozpoczęciu terapii RRG należy podjąć po dokładnym klinicznym badaniu konkretnego pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”). W jednym badaniu fazy 2 MCL jeden przypadek reakcji rozkwitu guza miał skutek śmiertelny.

• Limfoma folikularna

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę pod kątem RRG. Reakcja „rozkwitu guza” może imitować postęp choroby. Pacjenci, którzy doświadczyli RRG stopnia I i II, otrzymywali terapię kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub analgetykami narkotycznymi w celu leczenia objawów RRG. Decyzję o rozpoczęciu terapii RRG należy podjąć po dokładnym klinicznym badaniu konkretnego pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę pod kątem rozwoju ZLG. Profilaktyka ZLG powinna obejmować odpowiednie nawodnienie pacjentów i przeprowadzanie w pierwszym cyklu lub dłużej dodatkowych do tygodniowego zestawu (panelu) badań biochemicznych, jeśli jest to klinicznie wskazane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Obciążenie guzem

• Lymphoma komórek osłonkowych

Lekalidomid nie zaleca się przepisywać w celu leczenia MCL pacjentom z wysokim obciążeniem guzem, jeśli istnieją opcje leczenia alternatywnego.

Śmiertelność wczesna

W badaniu stwierdzono ogólne zwiększenie śmiertelności na początku leczenia (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z dużym obciążeniem guzem na początku leczenia mają zwiększone ryzyko wczesnej śmierci, zaobserwowano 16/81 (20 %) wczesnych zgonów w grupie lekalidomidu i 2/28 (7 %) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni odpowiednie cyfry wynosiły 32/81 (40 %) i 6/28 (21 %).

Zjawiska niepożądane

W badaniu MCL-002, w cyklu leczenia 1, 11/81 (14 %) pacjentów z dużym obciążeniem guzem przerwało leczenie w grupie lekalidomidu w porównaniu z 1/28 (4 %) w grupie kontrolnej. Główną przyczyną przerwania leczenia dla pacjentów z dużym obciążeniem guzem w cyklu leczenia 1 w grupie lekalidomidu były zjawiska niepożądane, 7/11 (64 %).

W związku z tym należy dokładnie monitorować pacjentów z dużym obciążeniem guzem pod kątem działań niepożądanych, w szczególności reakcji „rozkwitu guza” (RRG). Informacje dotyczące korekty dawki w przypadku wystąpienia takich reakcji znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wysokie obciążenie guzem to co najmniej jeden ognisko o średnicy ≥ 5 cm lub 3 ogniska ≥ 3 cm w średnicy.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcję skórną na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), u pacjentów otrzymujących leczenie lekalidomidem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni być informowani przez lekarzy o objawach lub objawach tych reakcji i powinni natychmiast powiadamiać personel medyczny w przypadku rozwoju takich objawów. Lekalidomid należy odstawić w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, zapalenia skóry odłuszczającego lub pęcherzowego lub podejrzenia SSJ, TEN lub DRESS, nie należy wznowić stosowania lekalidomidu po zniknięciu tych reakcji. Tymczasowe przerwanie leczenia lub odstawienie lekalidomidu może być również rozważane przy innych rodzajach reakcji skórnych, w zależności od ciężkości. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy wcześniej mieli reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, ponieważ w literaturze zgłaszano możliwe reakcje krzyżowe między lekalidomidem a talidomidem. Lekalidomid nie może być przepisywany pacjentom, u których w wywiadzie stwierdzono ciężkie reakcje skórne w kontekście stosowania talidomidu.

Nietolerancja laktozy

Kapsułki zawierają laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedostatecznością laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji (PNIL)

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższą częstość występowania PNIL u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej leczono lekalidomidem i dexametazonem (3,98 na 100 lat osoby) w porównaniu z grupą kontrolną (1,38 na 100 lat osoby). Nieinwazyjne PNIL obejmowały raka podstawokomórkowego lub płaskokomórkowego skóry. Większość inwazyjnych PNIL dotyczyła nowotworów litych.

W badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, którzy nie spełniają kryteriów transplantacji, zaobserwowano 4,9-krotne zwiększenie zachorowalności na hematologiczne formy PNIL (przypadki ostrej białaczki mieloidalnej (OBM), MDS) u pacjentów otrzymujących leczenie lekalidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizolonem do progresji (1,75 na 100 lat osoby), w porównaniu z melphalanem w połączeniu z prednizolonem (0,36 na 100 lat osoby). 2,12-krotne zwiększenie przypadków zachorowania na nowotwory litych PNIL zaobserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekalidomidem (9 cykli) w połączeniu z melphalanem i prednizolonem (1,57 na 100 lat osoby), w porównaniu z melphalanem w połączeniu z prednizolonem (0,74 na 100 lat osoby).

U pacjentów otrzymujących lekalidomid w połączeniu z dexametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy, wzrost zachorowalności na hematologiczne PNIL (0,16 na 100 lat osoby) nie był podwyższony w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie talidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizolonem (0,79 na 100 lat osoby). 1,3-krotne zwiększenie zachorowalności na nowotwory litych PNIL zaobserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekalidomidem w połączeniu z dexametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy (1,58 na 100 lat osoby), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie talidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizolonem (1,19 na 100 lat osoby).

U pacjentów z NDMM otrzymujących lekalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem częstość przypadków hematologicznych PNIL wynosiła 0,00–0,16 na 100 lat osoby, a częstość zachorowania na nowotwór lity PNIL 0,21–1,04 na 100 lat osoby.

Zwiększony ryzyko wystąpienia PNIL związanych z lekalidomidem jest porównywalne z NDMM po przeszczepieniu autologicznym komórek macierzystych. Ponieważ ryzyko jest niedostatecznie zbadane, należy to wziąć pod uwagę przy rozważaniu i stosowaniu lekalidomidu w tych warunkach.

Częstość występowania nowotworów hematologicznych, najczęściej OBM, MDS i nowotwory złośliwe komórek B (w szczególności chłoniak Hodgkina) wynosiła 1,31 na 100 lat osoby dla grup lekalidomidu i 0,58 na 100 lat osoby dla grup placebo (1,02 na 100 lat osoby dla pacjentów przyjmujących lekalidomid po ASCT i 0,60 na 100 lat osoby dla pacjentów nie przyjmujących lekalidomidu po ASCT). Częstość występowania nowotworów litych PNIL wynosiła 1,36 na 100 lat osoby dla grup lekalidomidu i 1,05 na 100 lat osoby dla grup placebo (1,26 na 100 lat osoby dla pacjentów przyjmujących lekalidomid po ASCT i 0,60 na 100 lat osoby dla pacjentów nie przyjmujących lekalidomidu po ASCT).

Ryzyko wystąpienia hematologicznych PNIL należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia lekiem lub w połączeniu z melphalanem, lub bezpośrednio po zastosowaniu wysokich dawek melphalanu i przeprowadzeniu ASCT. Lekarze powinni dokładnie ocenić stan pacjentów przed i w czasie leczenia, stosując standardowe badanie przesiewowe na nowotwory w celu wykrycia PNIL i szybkiego leczenia.

Postęp do ostrej białaczki mieloidalnej przy niskim i średnim-1 ryzyku MDS

• Kariotyp

Z postępem do OBM u osób zależnych od transfuzji krwi i takich, które mają anomaliię Del (5q), wiążą się zmienne podstawowe, w szczególności złożona cyto-genetyka. W analizie połączonej dwóch badań klinicznych lekalidomidu w MDS z niskim lub średnim-1 ryzykiem u osób z złożoną cyto-genetyką był najwyższy oszacowany 2-letni skumulowany ryzyko postępu do OBM (38,6 %). Oszacowany 2-letni wskaźnik postępu do OBM u pacjentów z izolowaną anomaliią Del (5q) wynosił 13,8 %, w porównaniu z 17,3 % dla pacjentów z Del (5q) i jedną dodatkową anomaliią cyto-genetyczną.

W rezultacie stosunek korzyści/ryzyka lekalidomidu, gdy MDS jest związane z Del (5q) i złożoną cyto-genetyką, jest nieznany.

• Status TP53

Mutacja TP53 występuje u 20–25 % pacjentów z MDS z niższym ryzykiem z Del (5q) i wiąże się z wyższym ryzykiem postępu do ostrej białaczki mieloidalnej. W analizie wyników badania klinicznego lekalidomidu w MDS z niskim lub średnim-1 ryzykiem (MDS-004), oszacowany 2-letni wskaźnik postępu do OBM wynosił 27,5 % u pacjentów z pozytywnym IHC-p53 (1 % próg odcięcia barwienia jąder za pomocą immunohistochemicznego oceny białka p53 jako surrogatu statusu mutacji TP53) i 3,6 % u pacjentów z negatywnym IHC-p53 (p=0,0038) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Postęp do innych nowotworów złośliwych przy MCL

Przy MCL potencjalnym ryzykiem są OBM, nowotwory złośliwe komórek B i niemelanomowy rak skóry (NRSK).

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji (PNIL) przy FL

W przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z nawrotową/refrakteryjną indolentną chłoniakiem nie-Hodgkina (iNHL), które obejmowały pacjentów z FL, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka wystąpienia PNIL w grupie lekalidomid/rytyksymab w porównaniu z grupą placebo/rytyksymab. W grupie kombinacji lekalidomid/rytyksymab częstość takiego hematologicznego PNIL, OBM, wynosiła 0,29 na 100 lat osoby w porównaniu z 0,29 na 100 lat osoby u pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab. Ogólna częstość hematologicznych i nowotworów litych PNIL (wyłącznie NRSK) wynosiła 0,87 na 100 lat osoby w grupie lekalidomid/rytyksymab w porównaniu z 1,17 na 100 lat osoby u pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab ze średnią długością dalszego obserwowania: 30,59 miesiąca (zakres od 0,6-50,9 miesiąca).

Zidentyfikowanym ryzykiem są niemelanomowe nowotwory skóry, które obejmują rak płaskokomórkowy skóry lub rak podstawokomórkowy.

Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów pod kątem możliwości rozwoju PNIL. Przy rozważaniu kwestii przepisywania terapii lekalidomidem należy wziąć pod uwagę oba potencjalne ryzyka, zarówno korzyść z lekalidomidu, jak i ryzyko wystąpienia PNIL.

Zaburzenia ze strony wątroby

U pacjentów otrzymujących lekalidomid w ramach terapii skojarzonej zaobserwowano niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Zgłaszano takie zaburzenia jak ostra niewydolność wątroby, toksyczny zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholesteryczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholesteryczne zapalenie wątroby. Mechanizmy ciężkiej hepatotoksyczności spowodowanej lekiem są nieznane, choć w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być wirusowe choroby wątroby w wywiadzie, podwyższony początkowy poziom enzymów wątrobowych i, być może, leczenie antybiotykami.

Zarejestrowano wiele zgłoszeń odchyleń od normy parametrów funkcji wątroby, które były zazwyczaj bezobjawowe i wracały do normy po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do poziomu początkowego można rozważyć kontynuację stosowania leku w niższej dawce.

Lekalidomid jest wydalany przez nerki. Ważne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w celu uniknięcia poziomów we krwi, które mogą zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zalecane monitorowanie funkcji wątroby, szczególnie gdy istnieje lub było w wywiadzie wirusowe zakażenie wątroby, lub gdy lekalidomid jest łączony z lekami, które wiążą się z zaburzeniami funkcji wątroby.

Infekcje w przypadku braku lub obecności neutropenii

Pacjenci z MM są podatni na infekcje, w szczególności na zapalenie płuc. Obserwowano wyższą częstość infekcji przy stosowaniu lekalidomidu w połączeniu z dexametazonem niż z MPT (melphalan, prednizolon i talidomid) u pacjentów z NDMM, którzy nie podlegają transplantacji, i przy stosowaniu leczenia utrzymującego lekalidomidem w porównaniu z placebo u pacjentów z NDMM, którzy przeszli ASCT. Infekcje ≥ stopnia III występowały w kontekście neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Należy dokładnie monitorować pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia infekcji. Wszystkim pacjentom należy zalecić natychmiastowe skorzystanie z porady lekarskiej przy pierwszych objawach infekcji (np. kaszel, wysoka temperatura itp.), aby w porę rozpocząć leczenie i zmniejszyć ciężkość objawów.

Reaktywacja wirusa

U pacjentów otrzymujących lekalidomid zgłaszano reaktywację wirusa, w szczególności poważne przypadki reaktywacji ospy pospolitej lub wirusa zapalenia wątroby B (HBV).

Niektóre przypadki reaktywacji wirusa miały skutek śmiertelny.

Niektóre przypadki reaktywacji ospy pospolitej miały skutkiem rozsiane zapalenie nerwów zwojowych, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z ospy pospolitej lub zapalenie nerwów zwojowych z powikłaniami okulistycznymi, co wymagało tymczasowego wstrzymania leczenia lub trwałego przerwania leczenia lekalidomidem i przepisania odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

Rzadko zgłaszano reaktywację wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów otrzymujących lekalidomid, którzy wcześniej byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre z tych przypadków postępowały do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało przerwaniem stosowania lekalidomidu i odpowiednim leczeniem przeciwwirusowym. Przed rozpoczęciem stosowania lekalidomidu należy ustalić status HBV. Pacjentom z pozytywnym wynikiem infekcji HBV zaleca się konsultację lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lekalidomidu pacjentom wcześniej zakażonym HBV, w szczególności pacjentom z anty-HBc pozytywnym, ale HBsAg negatywnym. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem objawów i objawów aktywnej infekcji HBV w czasie leczenia.

Postępująca multifokalna leukoencefalopatia (PML)

Przy stosowaniu lekalidomidu zgłaszano przypadki PML, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym. O PML zgłaszano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lekalidomidem. PML obserwowano częściej u pacjentów, którzy współistnie stosowali dexametazon lub wcześniej stosowali chemioterapię immunosupresyjną. Lekarze powinni przeprowadzać regularne monitorowanie stanu pacjentów i wziąć pod uwagę PML przy przeprowadzaniu diagnostyki różnicowej u pacjentów z pojawieniem się nowych lub pogorszeniem istniejących objawów neurologicznych, poznawczych lub zachowawczych. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swojego partnera lub osób, które o nich opiekują, o swoim leczeniu, ponieważ mogą zauważyć objawy, których pacjent nie uświadamia sobie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, MRI mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego na DNA wirusa JC (JCV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z badaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Dodatkowe monitorowanie i ocena mogą być uzasadnione, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania.

Przy podejrzeniu PML należy zawiesić dalsze stosowanie leku do wykluczenia PML. Przy potwierdzeniu rozpoznania PML leczenie lekalidomidem należy odstawić i nie należy więcej przepisywać leku.

Pacjenci z NDMM

Obserwowano wyższą częstość nietolerancji (zjawiska niepożądane stopnia III lub IV, poważne zjawiska niepożądane, przerwanie leczenia) u pacjentów w wieku > 75 lat, stadium ISS III, ECOG PS ≥ 2 lub CLcr < 60 ml/min, gdy lekalidomid stosowano w połączeniu. Należy dokładnie ocenić pacjentów pod kątem ich zdolności do tolerowania lekalidomidu w połączeniu, biorąc pod uwagę wiek, stadium III ISS, ECOG PS ≥ 2 lub CLcr < 60 ml/min (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Katarakta

Z wyższą częstością zgłaszano kataraktę u pacjentów otrzymujących lekalidomid w połączeniu z dexametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zalecane regularne monitorowanie wzroku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Z powodu potencjału teratogennego lekalidomid przepisuje się pod warunkiem przestrzegania Programu zapobiegania ciążeniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), z wyjątkiem istnienia wiarygodnych dowodów, że kobieta nie może zajść w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli u kobiety leczonej lekalidomidem zdiagnozowano ciążę, należy przerwać stosowanie lekalidomidu, a pacjentkę należy skierować na konsultację do specjalisty w dziedzinie teratologii w celu oceny sytuacji i rekomendacji klinicznych. W przypadku, gdy u kobiety, która jest partnerką seksualną pacjenta otrzymującego leczenie lekalidomidem, zdiagnozowano ciążę, kobietę również skierowuje się na konsultację do specjalisty w dziedzinie teratologii w celu oceny sytuacji i rekomendacji klinicznych.

Lekalidomid znajduje się w nasieniu człowieka w czasie leczenia w bardzo niskich stężeniach i nie jest wykrywalny po 3 dniach od przerwania stosowania u zdrowych ochotników. Jako środek ostrożności, biorąc pod uwagę możliwą zmniejszoną szybkość eliminacji lekalidomidu u określonych grup pacjentów (np. pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek), wszyscy mężczyźni pacjenci przyjmujący lekalidomid powinni stosować prezerwatywę przez cały okres leczenia, w czasie przerwania przyjmowania leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia w przypadku, gdy partnerka seksualna jest ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, która nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Lekalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu. Talidomid jest znany składnikiem czynnym, który wywiera działanie teratogenne u ludzi i powoduje ciężkie wady wrodzone zagrożone dla życia. Lekalidomid powodował u małp wady rozwojowe podobne do opisanych dla talidomidu. Dlatego oczekuje się teratogennego działania lekalidomidu, lekalidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lekalidomid przenika do mleka matki. Dlatego w czasie leczenia lekalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Badania dotyczące płodności u szczurów z dawkami lekalidomidu do 500 mg/kg (około 200–500 razy więcej niż dawki zalecane dla człowieka po 25 mg i 10 mg odpowiednio, na podstawie powierzchni ciała) nie miały negatywnego wpływu na płodność i nie powodowały toksyczności rodzicielskiej.

Pacjenci-mężczyźni przyjmujący lekalidomid nie powinni oddawać nasienia przez 4 tygodnie po przerwaniu stosowania (patrz sekcja „Stosowanie w określonych grupach populacji”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Lekalidomid ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami. Przy stosowaniu lekalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy i nieostre widzenie. Dlatego przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami zaleca się ostrożność.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przeprowadzaniu terapii przeciwnowotworowej.

We wszystkich wskazaniach opisanych poniżej:

• Dawkę należy modyfikować na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Dawkę należy korygować w trakcie leczenia i ponownego leczenia w zależności od wystąpienia trombocytopenii, neutropenii lub innej toksyczności w stopniu III lub IV związaną z lenalidomidem.
• W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć możliwość podania pacjentowi czynników wzrostu.
• Jeśli od pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć tę pominiętą dawkę. Jeśli od pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, ale powinien przyjąć następną dawkę następnego dnia o zwyczajowej porze.

Dozowanie

Nowo zdiagnozowana szpiczak wieloplazmowy (NDMM)

• Lenalidomid w połączeniu z dexametazonem do progresji choroby u pacjentów, u których nie można przeprowadzić transplantacji

Nie można rozpoczynać leczenia, jeśli liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 powtarzających się cykli 28-dniowych.

Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie raz dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzających się cykli 28-dniowych. Pacjenci mogą kontynuować terapię lenalidomidem i dexametazonem do progresji choroby lub nietolerancji.

Stopniowe zmniejszanie dawki

a zmniejszenie dawki obu leków można przeprowadzać oddzielnie;

* stosuje się lek w odpowiednim dawkowaniu.

Zespół małopłytkowy

a jeśli toksyczność dawkolimitująca (TD) występuje po > dzień 15 cyklu, stosowanie lenalidomidu należy przerwać przynajmniej do końca bieżącego 28-dniowego cyklu.

Liczba całkowita neutrofili (ANC) – neutropenia

a według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i utrzymywać dawkę lenalidomidu.

W przypadku toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można ponownie zwiększyć do następnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej) po poprawie funkcji szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l przy liczbie płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l na początku nowego cyklu).

Lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem, a następnie leczenie kontynuowane lenalidomidem i dexametazonem do postępu choroby u pacjentów, u których transplantacja nie jest możliwa

Leczenie wstępnego okresu: Lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Nie można rozpoczynać leczenia lekiem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem, jeśli ANC < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie, 1 raz dziennie, od dnia 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu leczenia w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem. Bortezomib należy podawać podskórnie (1,3 mg/m² powierzchni ciała) 2 razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje dotyczące dawek, harmonogramu i dostosowania dawek leków stosowanych razem z lenalidomidem zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne” oraz w ulotkach dołączonych do tych leków. Zaleca się do ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia wstępnego).

Utrzymanie leczenia: lenalidomid w połączeniu z dexametazonem do postępu choroby

Kontynuować przyjmowanie lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie, 1 raz dziennie, od dnia 1. do 21. powtarzalnych 28-dniowych cykli, w połączeniu z dexametazonem. Leczenie należy kontynuować do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Stopniowe zmniejszanie dawki

a dawkę wszystkich leków można zmniejszać oddzielnie.

Trombocytopenia

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

a według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i utrzymywać dawkę lenalidomidu.

• Lenalidomid w kombinacji z melflanem i prednizonem, a następnie leczenie wspierające lenalidomidem u pacjentów, u których nie można przeprowadzić transplantacji

Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC < 1,5 × 109/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 109/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach 1–21 cykli 28-dniowych powtarzanych maksymalnie przez 9 cykli; melflanu – 0,18 mg/kg doustnie w dniach 1–4 cykli 28-dniowych powtarzanych; prednizolonu – 2 mg/kg doustnie w dniach 1–4 cykli 28-dniowych powtarzanych. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć terapii kombinowanej z powodu nietolerancji, otrzymują monoterapię lenalidomidem w sposób następujący: 10 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach 1–21 cykli 28-dniowych powtarzanych aż do postępu choroby.

Stopniowe zmniejszanie dawki

a jeśli neutropenia jest jedynym objawem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać G-CSF i utrzymywać dawkę lenalidomidu.

Zespół małopłytkowy

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

a według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

• Terapia wspomagająca lenalidomidem u pacjentów po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT)

Terapię wspomagającą lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim odrodzeniu hematologicznym po ASCT u pacjentów bez oznak progresji choroby. Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 10 mg doustnie, 1 raz dziennie, bez przerwy (od dnia 1. do dnia 28. cykli 28-dniowych), stosowaną aż do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach terapii wspomagającej lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie 1 raz dziennie, pod warunkiem dobrej tolerancji.

Stopniowe zmniejszanie dawki

a po 3 cyklach terapii wspomagającej lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie 1 raz na dobę, pod warunkiem dobrej tolerancji.

Trombocytopenia

Bezwzględna liczba neutrofili (ALN) – neutropenia

a według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

MM u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba neutrofili < 1 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l, lub, w zależności od infiltracji szpiku kostnego komórkami plazmatycznymi, liczba płytek krwi < 30 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach od 1. do 21. powtarzających się cykli 28-dniowych. Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach od 1. do 4., od 9. do 12., od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle terapii, a następnie 40 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach od 1. do 4. co 28 dni.

Lekarz przepisujący leczenie powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę dexametazonu należy przepisać, biorąc pod uwagę stan pacjenta i nasilenie choroby.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Zmniejszenie liczby płytek krwi

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

a według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (CSKG) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

MDS

Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC < 0,5 × 10⁹/l i/lub płytki krwi < 25 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 10 mg doustnie 1 raz na dobę od dnia 1. do dnia 21. w ramach powtarzających się cykli 28-dniowych.

Stopniowe zmniejszanie dawki

* w krajach, w których dostępne są kapsułki o dawce 2,5 mg, lek stosuje się w odpowiednim dawkowaniu.

Zespół małopłytkowy

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Przerywanie leczenia lekiem lenalidomid

Jeśli pacjenci po 4 miesiącach od rozpoczęcia terapii nie osiągną przynajmniej niewielkiej odpowiedzi erytroidalnej, wykazanej przez zmniejszenie o co najmniej 50 % potrzeby przetaczania krwi lub, w przypadku braku przetaczania, wzrost poziomu hemoglobiny o 1 g/dl, należy przerwać przyjmowanie lenalidomidu.

MKL

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 25 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cyklu w ramach powtarzanych cykli 28-dniowych.

Stopniowe zmniejszanie dawki

* w krajach, gdzie dostępne są kapsułki o dawce 2,5 mg, lek stosuje się w odpowiednim dawkowaniu.

Trombocytopenia

Bezwzględna liczba neutrofili (ALN) – neutropenia

FL

Leczenie lenalidomidem nie może być rozpoczynane, jeśli liczba neutrofili < 1 × 109/litr i/lub liczba płytek krwi < 50 × 109/litr, chyba że te zmiany nie są spowodowane infiltracją szpiku kostnego przez chłoniaka.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 20 mg doustnie raz dziennie od dnia 1 do dnia 21 w powtarzających się 28-dniowych cyklach, przez okres leczenia trwający do 12 cykli. Zalecaną dawką początkową rytyksymabu jest 375 mg/m2 dożylnie (i.v.) raz w tygodniu w cyklu 1 (dni 1, 8, 15 i 22) oraz w dniu 1 każdego 28-dniowego cyklu w cyklach 2–5.

Stopniowe zmniejszanie dawki

W przypadku dostosowania dawki z powodu toksyczności ryksumabu, należy zapoznać się odpowiednią instrukcją do tego leku.

Trombocytopenia

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

a w przypadku, gdy neutropenia jest jedynym objawem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (CSKG).

LLD lub LL

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę ZLN (allopurynolem, rasburazyzą lub lekiem równoważnym zgodnie z obowiązującymi zaleceniami) oraz przyjmować odpowiednią ilość płynów (doustnie) przez pierwszy tydzień pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli wskazania kliniczne tego wymagają. W celu monitorowania ZLN pacjentom należy wykonywać panel badań biochemicznych co tydzień w trakcie pierwszego cyklu oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Leczenie lenalidomidem może być kontynuowane (dawka utrzymaniowa) u pacjentów z laboratoryjnym ZLN lub klinicznym ZLN stopnia I lub, według uznania lekarza, dawkę lenalidomidu należy zmniejszyć o jeden poziom i kontynuować leczenie. Należy zapewnić intensywne nawadnianie dożylne oraz odpowiednie opiekanie medyczne zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, aż do wyrównania zaburzeń równowagi elektrolitowej. W celu zmniejszenia hiperurykemii może być konieczne zastosowanie rasburazyzy. Hospitalizacja pacjenta – według uznania lekarza.

Pacjentom z klinicznym ZLN stopnia od II do IV leczenie lenalidomidem należy przerwać i wykonywać panel badań biochemicznych co tydzień lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy zapewnić intensywne nawadnianie dożylne oraz odpowiednie opiekanie medyczne zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, aż do wyrównania zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zastosowanie rasburazyzy oraz hospitalizacja pacjenta – według uznania lekarza. Po ustąpieniu ZLN do stopnia 0 leczenie lenalidomidem należy wznowić w niższej dawce według decyzji lekarza (patrz sekcja „Szczególne grupy pacjentów”).

Reakcja typu „tumor flare” (RTT)

Pacjenci z reakcją typu „tumor flare” stopnia I lub II (RTT) mogą według uznania lekarza kontynuować przyjmowanie lenalidomidu bez przerwy lub zmiany dawki. Według uznania lekarza może być przepisana terapia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), kortykosteroidami krótkodziałającymi i/lub analgetykami narkotycznymi. Pacjentom z RTT stopnia III lub IV należy przerwać przyjmowanie lenalidomidu i rozpocząć leczenie NLPZ, kortykosteroidami i/lub analgetykami narkotycznymi, aż do zmniejszenia się objawów RTT do poziomu ≤ stopnia I, a następnie wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce dla pozostałej części cyklu. Pacjenci mogą otrzymywać leczenie objawowe zgodnie z zaleceniami dotyczącymi RTT stopnia I i II (patrz sekcja „Szczególne grupy pacjentów”).

Wszystkie wskazania

W przypadku innych objawów toksyczności o ciężkości stopnia III lub IV związanych z zastosowaniem lenalidomidu należy przerwać leczenie i wznowić je w dawce o jeden poziom niższej, gdy stopień toksyczności zmniejszy się do ≤ stopnia II, według uznania lekarza.

W przypadku wysypek skórnych stopnia II lub III należy przerwać lub wstrzymać przyjmowanie leku. Przyjmowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku obrzęku naczynioruchowego, wysypek stopnia IV, wysypek egfoliatywnych lub pęcherzowych, lub gdy podejrzewa się zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy lub reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi, a po przerwaniu nie należy ponawiać leczenia z powodu tych reakcji.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Leku nie należy stosować u dzieci poniżej 18. roku życia ze względu na kwestie bezpieczeństwa (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dostępne dane farmakokinetyczne opisano w sekcji „Właściwości farmakokinetyczne”. Lenalidomid stosowano w badaniach klinicznych u pacjentów z MM w wieku do 91 roku życia, u pacjentów z MDS do 95 roku życia oraz do 88 roku życia w przypadku LLD (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Ponieważ pacjenci w wieku podeszłym są bardziej skłonni do obniżenia funkcji nerek, należy ostrożnie dobrać dawkę leku oraz monitorować funkcję nerek.

MM: pacjenci, u których przeszczepienie nie jest możliwe

Przed włączeniem leczenia należy dokładnie przebadać pacjentów z MM w wieku ≥75 lat (patrz sekcja „Szczególne grupy pacjentów”).

U pacjentów w wieku ≥75 lat stosujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem, początkowa dawka dexametazonu wynosi 20 mg raz dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku ≥75 lat stosujących lenalidomid w połączeniu z melflalanem i prednizolonem.

U pacjentów z MM w wieku ≥75 lat stosujących lenalidomid częściej obserwowano poważne działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.

Kombinowana terapia z lenalidomidem była gorzej tolerowana przez pacjentów z MM w wieku ≥75 lat w porównaniu z młodszych pacjentami. Ci pacjenci częściej kończyli leczenie z powodu nietolerancji (działania niepożądane stopnia III lub IV oraz poważne działania niepożądane) w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat.

MM: pacjenci z co najmniej jednym wcześniejszym leczeniem

Odsetek pacjentów z MM w wieku ≥65 lat nie różnił się istotnie między grupami lenalidomid/dexametazon i placebo/dexametazon. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między tymi a młodszych pacjentami, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości starszych pacjentów.

MDS

U pacjentów z MDS otrzymujących lenalidomid nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszych.

LLD

U pacjentów z LLD otrzymujących leczenie lenalidomidem nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku poniżej 65 lat.

LL

U pacjentów z LL otrzymujących leczenie lenalidomidem w połączeniu z rytyksymabem ogólna częstość działań niepożądanych była podobna u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności między dwiema grupami wiekowymi.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki, pacjenci z większym stopniem zaburzeń funkcji nerek mogą gorzej tolerować leczenie (patrz sekcja „Szczególne grupy pacjentów”). Dawkę leku należy dobrać ostrożnie, zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i MM, MDS, LLD lub LL.

Poniżej przedstawiono zalecane korekty dawki na początku i w trakcie terapii u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (TSNN).

Nie ma doświadczenia z badaniami fazy III u pacjentów w terminalnym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny (KK) < 30 ml/min, wymagany dializę).

Choroba szpiczakowa wielopowstająca

Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg raz na dobę po 2 cyklach, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie i toleruje terapię.

2 w krajach, gdzie dostępne są kapsułki 7,5 mg.

Zespół mielodysplastyczny

* zalecane środki dotyczące zmniejszenia dawki leku w trakcie leczenia oraz przy wznowieniu terapii w celu kontrolowania neutropenii lub trombocytopenii stopnia III–IV lub innych objawów toksyczności stopnia III–IV związanych z lenalidomidem.

1 w razie potrzeby stosowania dawek 2,5 mg – stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Chłoniak typu mantle

Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz dziennie po 2 cyklach, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie i dobrze toleruje terapię.

2 w krajach, gdzie dostępne są kapsułki o dawce 7,5 mg.

Chłoniak folikularny

Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie i toleruje terapię.

2 u pacjentów rozpoczynających leczenie dawką 10 mg, w przypadku zmniejszenia dawki w celu kontrolowania neutropenii lub trombocytopenii stopnia III–IV lub innych objawów toksyczności stopnia III lub IV. Udowodniono, że lenalidomid nie wywiera toksycznego wpływu w dawkach niższych niż 5 mg na dobę lub 2,5 mg 1 raz na dobę.

3 pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub TSSNN zostali wykluczeni z badania.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsza modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek powinna opierać się na indywidualnej tolerancji terapii.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zastosowanie lenalidomidu nie zostało oficjalnie zbadane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, nie ma żadnych konkretnych zaleceń dotyczących doboru dawek.

Sposób stosowania

Stosowanie doustne. Kapсуłki należy przyjmować o tej samej porze zgodnie z harmonogramem. Kapсуłki nie powinny być otwierane, łamane ani żuwane. Należy je połykać całe, najlepiej z wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

Zaleca się naciskanie tylko jednego końca kapsułki w celu jej usunięcia z blistrów, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.

Dzieci.

Z uwagi na bezpieczeństwo lenalidomid nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma konkretnego doświadczenia w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, mimo że w badaniach określających zakres dawkowania część pacjentów otrzymywała dawki do 150 mg, a w badaniach wpływu jednorazowej dawki niektórzy pacjenci otrzymywali do 400 mg leku. Objawy toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach były wyłącznie hematologiczne. W przypadku przedawkowania zaleca się terapię wspierającą objawową.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

MMR: pacjenci po przeszczepieniu autologicznym, otrzymujący leczenie wspomagające lenalidomidem

W badaniu CALGB 100104 stosowano konserwatywne podejście do identyfikacji działań niepożądanych. Zdarzenia opisane w Tabeli 1 obejmują zarówno zdarzenia po przeszczepieniu, jak i z okresu leczenia wspomagającego. Druga analiza, w której uwzględniono zdarzenia występujące po rozpoczęciu leczenia wspomagającego, wskazuje, że częstości podane w Tabeli 1 mogą być wyższe niż rzeczywiście zaobserwowane w okresie leczenia wspomagającego. W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane dotyczyły wyłącznie okresu leczenia wspomagającego.

Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5 %) w grupie leczenia wspomagającego lenalidomidem niż w grupie placebo to:

• Zapalenie płuc (10,6 %; termin łączony) z badania IFM 2005-02.
• Infekcja płuc (9,4 % [9,4 % po rozpoczęciu leczenia wspomagającego]) z badania CALGB 100104.

W badaniu IFM 2005-02 częściej obserwowane działania niepożądane w grupie leczenia wspomagającego lenalidomidem niż w grupie placebo to: neutropenia (60,8 %), zapalenie oskrzeli (47,4 %), biegunka (38,9 %), zapalenie nosa i gardła (34,8 %), skurcze mięśni (33,4 %), leukopenia (31,7 %), osłabienie (29,7 %), kaszel (27,3 %), trombocytopenia (23,5 %), zapalenie żołądka i jelit (22,5 %) oraz gorączka (20,5 %).

W badaniu CALGB 100104 częściej występujące działania niepożądane w grupie leczenia wspomagającego lenalidomidem niż w grupie placebo to: neutropenia (79,0 % [71,9 % po rozpoczęciu leczenia wspomagającego]), trombocytopenia (72,3 % [61,6 %]), biegunka (54,5 % [46,4 %]), wysypka (31,7 % [25 %]), infekcje dróg oddechowych górnych (26,8 % [26,8 %]), zmęczenie (22,8 % [17,9 %]), leukopenia (22,8 % [18,8 %]) oraz anemia (21 % [13,8 %]).

MMR: pacjenci niemożliwi do przeszczepienia, leczeni lenalidomidem w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

W badaniu SWOG S0777 ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5 %) w grupie leczenia lenalidomidem w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem niż w grupie leczenia kombinacją lenalidomidu z dexametazonem to:

• Hipotensja tętnicza (6,5 %), infekcja płuc (5,7 %), odwodnienie (5,0 %).

Działania niepożądane obserwowane częściej przy stosowaniu lenalidomidu w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem niż przy stosowaniu lenalidomidu z dexametazonem to: zmęczenie (73,7 %), neuropatia obwodowa (71,8 %), trombocytopenia (57,6 %), zaparcia (56,1 %), hipokalcemia (50,0 %).

MMR: pacjenci niemożliwi do przeszczepienia, leczeni lenalidomidem w kombinacji z niską dawką dexametazonu

Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5 %) przy stosowaniu lenalidomidu w kombinacji z niską dawką dexametazonu (Rd i Rd18) niż w kombinacji z melfalanem, prednizolonem i talidomidem (MPT) to:

• Zapalenie płuc (9,8 %);
• Niewydolność nerek, w tym ostra (6,3 %).

Działania niepożądane częściej obserwowane podczas terapii Rd i Rd18 niż przy MPT to: biegunka (45,5 %), zmęczenie (32,8 %), ból pleców (32,0 %), osłabienie (28,2 %), bezsenność (27,6 %), wysypka (24,3 %), utrata apetytu (23,1 %), kaszel (22,7 %), hipertermia (21,4 %) oraz skurcze mięśni (20,5 %).

MMR: pacjenci niemożliwi do przeszczepienia, leczeni lenalidomidem w kombinacji z melfalanem i prednizonem

Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5 %) przy stosowaniu lenalidomidu w kombinacji z melfalanem i prednizonem z późniejszą terapią wspomagającą (MPR+R) samym lenalidomidem lub w kombinacji z melfalanem i prednizolonem z późniejszym przyjmowaniem placebo (MPR+p), niż przy melfalanie, prednizolonie i placebo z późniejszym przyjmowaniem placebo (MPp+p), to:

• Neutropenia febrilna (6,0 %);
• Anemia (5,3 %).

Działania niepożądane częściej obserwowane przy MPR+R lub MPR+p niż przy MPp+p to: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocytopenia (70,0 %), leukopenia (38,8 %), zaparcia (34,0 %), biegunka (33,3 %), wysypka (28,9 %), hipertermia (27,0 %), obrzęki obwodowe (25,0 %), kaszel (24,0 %), utrata apetytu (23,7 %) oraz osłabienie (22,0 %).

MM: pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III, 353 pacjentów z MM przyjmowało kombinację lenalidomid/dexametazon, a 351 – kombinację placebo/dexametazon. Najcięższe działania niepożądane obserwowane częściej przy przyjmowaniu kombinacji lenalidomidu z dexametazonem niż przy kombinacji placebo z dexametazonem to:

• Zakrzepica żylna (tromboza żył głębokich, zakrzembie płucne);
• Neutropenia stopnia IV.

Działania niepożądane częściej występujące przy przyjmowaniu kombinacji lenalidomidu z dexametazonem niż przy kombinacji placebo z dexametazonem to: zmęczenie (43,9 %), neutropenia (42,2 %), zaparcia (40,5 %), biegunka (38,5 %), skurcze mięśni (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocytopenia (21,5 %) oraz wysypka (21,2 %).

MDS

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z MDS opiera się na danych z 286 pacjentów z jednego badania fazy II i jednego badania fazy III. W fazie II wszyscy 148 pacjentów przyjmowali lenalidomid. W badaniu fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid 5 mg, 69 pacjentów – lenalidomid 10 mg oraz 67 pacjentów – placebo w trakcie podwójnie ślepej fazy badania.

Większość działań niepożądanych obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych 16 tygodni terapii lenalidomidem. Ciężkie działania niepożądane to:

• Zakrzepica żylna (tromboza żył głębokich, zakrzembie płucne) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);
• Neutropenia III–IV stopnia, neutropenia febrilna oraz trombocytopenia III–IV stopnia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U pacjentów w badaniu fazy III, którzy otrzymywali lenalidomid, działania niepożądane obserwowane częściej niż w grupie kontrolnej to zazwyczaj: neutropenia (76,8 %), trombocytopenia (46,4 %), biegunka (34,8 %), zaparcia (19,6 %), nudności (19,6 %), świąd (25,4 %), wysypka (18,1 %), zmęczenie (18,1 %) oraz skurcze mięśni (16,7 %).

MCL

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z MCL opiera się na danych z 254 pacjentów z randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II MCL-002.

Dodatkowo, do Tabeli 3 włączono działania niepożądane z badania wspomagającego MCL-001.

W badaniu MCL-002 najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, które rejestrowano częściej (różnica co najmniej 2 punkty procentowe) w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną to:

• Neutropenia (3,6 %);
• Zakrzembie płucne (3,6 %);
• Biegunka (3,6 %).

W badaniu MCL-002 najczęściej występujące działania niepożądane, które obserwowano częściej w grupie lenalidomidu niż w grupie kontrolnej to: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), biegunka (22,8 %), zmęczenie (21,0 %), zaparcia (17,4 %), hipertermia (16,8 %) oraz wysypka (w tym zapalenie skóry alergiczne) (16,2 %).

W badaniu MCL-002 ogólnie obserwowano wyraźny wzrost częstości wcześniejszej śmierci (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z wysokim obciążeniem nowotworowym na początku leczenia mieli zwiększone ryzyko wcześniejszej śmierci: 16/81 (20 %) przypadków wcześniejszej śmierci w grupie lenalidomidu oraz 2/28 (7 %) przypadków wcześniejszej śmierci w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni odpowiednie wskaźniki wynosiły 32/81 (39,5 %) i 6/28 (21 %).

W pierwszym cyklu leczenia w grupie lenalidomidu leczenie zostało odstawione u 11/81 (14 %) pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym w porównaniu do 1/28 (4 %) w grupie kontrolnej. W grupie lenalidomidu główną przyczyną odstawienia leczenia u pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym w pierwszym cyklu leczenia były działania niepożądane – 7/11 (64 %). Wysokie obciążenie nowotworowe definiowano jako co najmniej jedno ognisko guza ≥ 5 cm w średnicy lub 3 ogniska o rozmiarze ≥ 3 cm.

FL

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w kombinacji z rytyksymabem u pacjentów z wcześniej leczoną chłoniaką folikularną opiera się na danych z 294 pacjentów z randomizowanego, kontrolowanego badania fazy 3 NHL-007. Dodatkowo, do Tabeli 5 włączono działania niepożądane z badania wspomagającego NHL-008.

W badaniu NHL-007 najczęściej obserwowane ciężkie działania niepożądane (różnica co najmniej 1 punkt procentowy) w grupie lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z grupą placebo/rytyksymab to:

• Neutropenia febrilna (2,7 %);
• Zakrzembie płucne (2,7 %);
• Zapalenie płuc (2,7 %).

W badaniu NHL-007 działania niepożądane obserwowane częściej w grupie lenalidomid/rytyksymab niż w grupie placebo/rytyksymab (różnica częstości między grupami co najmniej 2 %) to: neutropenia (58,2 %), biegunka (30,8 %), leukopenia (28,8 %), zaparcia (21,9 %), kaszel (21,9 %) oraz zmęczenie (21,9 %).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem są wymienione według układów narządów i częstości występowania. W każdej kategorii działania niepożądane są uporządkowane według malejącej częstości występowania. Według częstości działania niepożądane sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (od < 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zostały umieszczone w odpowiednich kategoriach w poniższej tabeli zgodnie z najczęściej występującym działaniem niepożądanym obserwowanym w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Ogólna tabela działań niepożądanych przy monoterapii MM

Dane w poniższej tabeli pochodzą z badań MMR u pacjentów po przeszczepieniu autologicznym z późniejszą terapią wspomagającą lenalidomidem. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas trwania leczenia w grupach z terapią lenalidomidem, która trwała do momentu progresji choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w głównych badaniach klinicznych w przypadku szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymywali leczenie wspomagające lenalidomidem

Tabela 1

1 - Reakcje niepożądane zgłaszane jako poważne w badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymali TASК.

2 - Stosować wyłącznie w odniesieniu do poważnych reakcji niepożądanych.

3 - Zobacz opis poszczególnych reakcji niepożądanych w sekcji „Reakcje niepożądane”.

4 - „Pneumonia” – pojęcie łączne reakcji niepożądanych obejmujące następujące terminy: zapalenie oskrzeli i płuc; zapalenie płuc płatowe; zapalenie płuc pierwotniakowe; zapalenie płuc; zapalenie płuc spowodowane przez Klebsiella pneumoniae; zapalenie płuc legionowcowe; zapalenie płuc mikoplazmowe; zapalenie płuc pneumokokowe; zapalenie płuc streptokokowe; zapalenie wirusowe płuc; zaburzenia ze strony płuc; zapalenie miąższu płuc.

5 - „Sepsa” – pojęcie łączne reakcji niepożądanych obejmujące następujące terminy: sepsa bakteryjna, sepsa pneumokokowa, szok septyczny, sepsa stafilokokowa.

6 - „Neuropatia obwodowa” – pojęcie łączne reakcji niepożądanych obejmujące następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa czuciowa, polineuropatia.

7 - „Zakrzepica żył głębokich” – pojęcie łączne reakcji niepożądanych obejmujące następujące terminy: zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

Ogólna tabela reakcji niepożądanych podczas terapii skojarzonej w MM

Dane zawarte w poniższej tabeli pochodzą z zastosowania terapii skojarzonej w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas leczenia w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną w głównych badaniach klinicznych szpiczaka mnogiego.

Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów z MM, którzy otrzymywali lenalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem, dexametazonem, lub melfalanem z prednizonem

Tabela 2

◊ - Niepożądane reakcje uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexamethasonem.

1 - Niepożądane reakcje zgłaszane jako poważne w badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z dexamethasonem lub z melphalanem i prednizolonem.

2 - Zob. opis poszczególnych niepożądanych reakcji w sekcji „Niepożądane reakcje”.

3 - O raku płaskokomórkowym skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy byli wcześniej leczeni, w porównaniu leczenia lenalidomidem/dexamethasonem z grupą kontrolną.

4 - O raku płaskokomórkowym skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w porównaniu leczenia lenalidomidem/dexamethasonem z grupą kontrolną.

5 - Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych reakcji.

Ogólna tabela niepożądanych reakcji podczas monoterapii

Dane w poniższej tabeli pochodzą z zastosowania monoterapii lenalidomidem w leczeniu MDS i MKL.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z MDS, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem #

Tabela 3

1 - Efekty uboczne uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z MDS.

2 - Zobacz opis poszczególnych efektów ubocznych w sekcji „Efekty uboczne”.

3 - Zmiany nastroju zostały zarejestrowane jako częste efekty uboczne podczas leczenia MDS w badaniach klinicznych fazy III; jednak nie były one uznawane za niekorzystne efekty uboczne o ciężkości stopnia III–IV.

Algorytm stosowany do włączenia do SmPC: Wszystkie efekty uboczne zarejestrowane w badaniu fazy III zostały uwzględnione w SmPC UE. Dla tych efektów ubocznych przeprowadzono dodatkową weryfikację częstości występowania zarejestrowanej w badaniu fazy II, a jeśli częstość efektów ubocznych w badaniu fazy II była wyższa niż w badaniu fazy III, zdarzenie zostało uwzględnione w SmPC UE z częstością obserwowaną w fazie II badania.

Algorytm zastosowany przy MDS:

• MDS, badanie fazy III (podwójnie ślepe, populacja oceny bezpieczeństwa stosowania leku, różnica między grupami lenalidomid 5/10 mg a placebo według początkowego schematu dawkowania obserwowana u co najmniej 2 pacjentów).

  o Wszystkie efekty uboczne występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid i co najmniej 2 % różnicy proporcji między lenalidomidem a placebo.

  o Wszystkie efekty uboczne stopnia III lub IV występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid i co najmniej 1 % różnicy proporcji między lenalidomidem a placebo.

  o Wszystkie poważne efekty uboczne występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid i co najmniej 1 % różnicy proporcji między lenalidomidem a placebo.

• MDS, badanie fazy II.

  o Wszystkie efekty uboczne występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

  o Wszystkie efekty uboczne stopnia III lub IV występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

  o Wszystkie poważne efekty uboczne występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów z MCL leczonych lenalidomidem

Tabela 4

1 - Efekty niepożądane uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z CLL. Algorytm zastosowany do uwzględnienia efektu niepożądanego zarejestrowanego u pacjentów z CLL:

• CLL, badanie kontrolowane fazy II

  o Wszystkie efekty niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid, różnica częstości występowania nie mniejsza niż 2 % w porównaniu z grupą kontrolną.

  o Wszystkie efekty niepożądane stopnia III lub IV występujące podczas leczenia u ≥ 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid, różnica częstości nie mniejsza niż 1 % w porównaniu z grupą kontrolną.

  o Wszystkie poważne efekty niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid, różnica częstości nie mniejsza niż 1 % w porównaniu z grupą kontrolną.

• CLL, badanie jednogrupowe fazy II

  o Wszystkie efekty niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

  o Wszystkie efekty niepożądane stopnia III lub IV występujące podczas leczenia u 2 lub więcej osób.

  o Wszystkie poważne efekty niepożądane występujące podczas leczenia u 2 lub więcej osób.

2 - Zobacz opis poszczególnych efektów niepożądanych w sekcji „Efekty niepożądane”.

Ogólna tabela efektów niepożądanych podczas skojarzonej terapii FL

Dane zawarte w poniższej tabeli pochodzą z głównych badań (NHL-007 oraz NHL-008) terapii skojarzonej lenalidomidem i rytuksymabem w leczeniu chłonnaka folikularnego.

Efekty niepożądane obserwowane u pacjentów z FL otrzymujących leczenie lenalidomidem w połączeniu z rytuksymabem

Tabela 5

1 - Reakcje niepożądane uznane za „poważne” podczas badań klinicznych wśród pacjentów z LLZ.

2 - Zobacz opis poszczególnych reakcji niepożądanych w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Algorytm stosowany do uwzględnienia reakcji niepożądanej wśród pacjentów z LLZ:

Badanie kontrolowane – badanie fazy III:

o Reakcje niepożądane w badaniu NHL-007: wszystkie reakcje niepożądane wystąpiły podczas leczenia u ≥ 5,0 % podmiotów w grupie lenalidomid/rytuxymab i co najmniej o 2,0 % wyższa częstość w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną – (populacja do oceny bezpieczeństwa leku).

o Reakcje niepożądane III lub IV stopnia w badaniu NHL-007: wszystkie reakcje niepożądane III lub IV stopnia, które wystąpiły podczas leczenia u co najmniej 1,0 % pacjentów w grupie lenalidomid/rytuxymab i co najmniej o 1,0 % wyższa częstość w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną – (populacja do oceny bezpieczeństwa leku).

o Poważne reakcje niepożądane w badaniu NHL-007: wszystkie poważne reakcje niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia u co najmniej 1,0 % pacjentów w grupie lenalidomid/rytuxymab i co najmniej o 1,0 % wyższa częstość w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną – (populacja do oceny bezpieczeństwa leku).

Badanie jednogrupowe – badanie fazy III z udziałem pacjentów z LLZ:

o Reakcje niepożądane w badaniu NHL-008: wszystkie reakcje niepożądane wystąpiły podczas leczenia u ≥ 5,0 % podmiotów.

o Reakcje niepożądane III lub IV stopnia w badaniu NHL-008: wszystkie reakcje niepożądane III lub IV stopnia, które wystąpiły podczas leczenia u 1,0 % podmiotów.

o Poważne reakcje niepożądane w badaniu NHL-008: wszystkie poważne reakcje niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia, u 1,0 % podmiotów.

3 - Dotyczy wyłącznie poważnych reakcji niepożądanych na lek.

* - Wysypka obejmuje następujące wysoce preferowane terminy: wysypka i wysypka makulopapularna.

** - Leukopenia obejmuje następujące wysoce preferowane terminy: leukopenia i zmniejszenie poziomu leukocytów.

*** - Limfopenia obejmuje następujące wysoce preferowane terminy: limfopenia i zmniejszenie poziomu limfocytów.

Ogólna tabela reakcji niepożądanych podczas badań pozarejestrowych

Oprócz powyższych reakcji niepożądanych wykrytych w trakcie głównych badań klinicznych, poniższa tabela zawiera dane uzyskane podczas badań pozarejestrowych.

Reakcje niepożądane uzyskane z danych pozarejestrowych u pacjentów leczonych lenalidomidem

Tabela 6

1 - Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych w punkcie „Działania niepożądane”.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Teratogenność

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu. Talidomid jest znanym ludzkim teratogenem, który może powodować ciężkie, zagrożone dla życia wady wrodzone. Badania eksperymentalne na małpach wykazały wyniki podobne do opisanych dla talidomidu (zob. punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Stosowanie lenalidomidu w czasie ciąży wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych u płodu.

Neutropenia i trombocytopenia

• MMR: pacjenci po przeszczepieniu autologicznym komórek macierzystych i otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

Stosowanie leczenia podtrzymującego lenalidomidem po transplantacji autologicznej komórek macierzystych wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia IV w porównaniu z placebo (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4 % vs 0,7 % w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane w postaci neutropenii prowadzące do przerwania stosowania lenalidomidu odnotowano u 2,2 % pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4 % pacjentów w badaniu IFM 2005-02. O febrylnej neutropenii stopnia IV informowano z taką samą częstością w grupach leczenia podtrzymującego lenalidomidem i placebo w obu badaniach (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3 % vs 0 % w badaniu IFM 2005-02). Stosowanie leczenia podtrzymującego lenalidomidem po transplantacji autologicznej komórek macierzystych wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III lub IV w porównaniu z placebo (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0 % vs 2,9 % w badaniu IFM 2005-02).

• MMR: pacjenci niekwalifikujący się do transplantacji i otrzymujący lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

W badaniu SWOG S077 neutropenia stopnia IV występowała rzadziej w grupie RVd niż w grupie porównawczej Rd (2,7 % vs 5,9 %). O febrylnej neutropenii stopnia IV informowano z podobną częstością w grupie RVd w porównaniu z grupą Rd (0,0 % vs 0,4 %). Trombocytopenia stopnia III lub IV występowała częściej w grupie RVd niż w grupie porównawczej Rd (17,2 % vs 9,4 %).

• MMR: pacjenci niekwalifikujący się do transplantacji i otrzymujący lenalidomid w połączeniu z niską dawką dexametazonu

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z niskimi dawkami dexametazonu u pacjentów z MMR wiązało się z niższą częstością występowania neutropenii stopnia IV (8,5 % w grupach Rd i Rd18 w porównaniu z MPT (15 %). Febrylna neutropenia stopnia IV występowała rzadko (0,6 % w grupach Rd i Rd18 w porównaniu z 0,7 % w MPT).

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z niską dawką dexametazonu u pacjentów z MMR wiąże się z niższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III i IV (8,1 % w grupach Rd i Rd18) w porównaniu z MPT (11 %).

• MMR: pacjenci niekwalifikujący się do transplantacji i otrzymujący lenalidomid w połączeniu z melflanem i prednizonem

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z melflanem i prednizonem u pacjentów z MMR wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia IV w porównaniu z grupą porównawczą (34,1 % w MPR+R/MPR+p) w porównaniu z MPp+p (7,8 %). Obserwowano wyższą częstość występowania febrylnej neutropenii stopnia IV (1,7 % w MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0 % w MPp+p).

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z melflanem i prednizonem u pacjentów z MMR wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III i IV (40,4 % w MPR+R/MPR+p) w porównaniu z MPp+p (13,7 %).

• MM: pacjenci z co najmniej jedną wcześniejszą linią leczenia

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z MM wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia IV (5,1 % u pacjentów leczonych lenalidomidem/dexametazonem w porównaniu z 0,6 % u pacjentów otrzymujących placebo/dexametazon).

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z MM wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III i IV (9,9 % i 1,4 % odpowiednio u pacjentów leczonych lenalidomidem/dexametazonem w porównaniu z 2,3 % i 0,0 % u pacjentów otrzymujących placebo/dexametazon).

• Pacjenci z MDS

U pacjentów z MDS stosowanie lenalidomidu wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III lub IV (74,6 % u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 14,9 % u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III).

Epizody febrylnej neutropenii stopnia III lub IV wystąpiły u 2,2 % pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 0,0 % w grupie placebo. Stosowanie lenalidomidu wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III lub IV (37 % u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 1,5 % u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III).

• Pacjenci z CLL

U pacjentów z CLL stosowanie lenalidomidu wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III lub IV (43,7 % u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 33,7 % u pacjentów w grupie kontrolnej badania fazy II). Epizody febrylnej neutropenii stopnia III lub IV wystąpiły u 6,0 % pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 2,4 % w grupie kontrolnej.

• Pacjenci z FL

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z rytyksymabem u pacjentów z FL wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III lub IV (50,7 % u pacjentów otrzymujących lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 12,2 % u pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab). Wszystkie przypadki neutropenii stopnia III lub IV były odwracalne po przerwaniu lub zmniejszeniu dawki i/lub stosowaniu terapii wspomagającej czynnikami wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano przypadki febrylnej neutropenii (2,7 % w grupie pacjentów leczonych lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 0,7 % u pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab).

Stosowanie lenalidomidu w połączeniu z rytyksymabem wiąże się również z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III lub IV (1,4 % w grupie pacjentów leczonych lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 0 % wśród pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab).

Zatorowość żylna

Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej wiąże się ze stosowaniem kombinacji lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z MM, w mniejszym stopniu u pacjentów leczonych lenalidomidem w połączeniu z melflanem i prednizonem oraz u pacjentów z MM, MDS i CLL otrzymujących monoterapię lenalidomidem (zob. punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Równoczesne stosowanie stymulatorów erytropoezy lub wcześniejsze wystąpienie ZŻG może również zwiększać ryzyko zakrzepów u tych pacjentów.

Przykrów serca

Przykrwy serca odnotowano u pacjentów otrzymujących lenalidomid, szczególnie u tych z istniejącymi czynnikami ryzyka.

Zaburzenia krwotoczne

Zaburzenia krwotoczne wymieniono w kilku kategoriach według układów narządów: zaburzenia układu krwi i chłonnego; zaburzenia układu nerwowego (krwotoka wewnątrzczaszkowa); zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia przewodu pokarmowego (krwawienie z dziąseł, krwawienie z hemoroidów, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i układu moczowego (hematuria); urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (siniaki), zaburzenia naczyniowe (ekchymozy).

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa–Johnsona (ZSJ), toksycznego epidermalnego nekrolizy (TEN) i lekowego zespołu z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) u pacjentów leczonych lenalidomidem. W literaturze naukowej opisano możliwą reakcję krzyżową między lenalidomidem a talidomidem. Lenalidomid nie powinien być stosowany u pacjentów z wywiadem ciężkich reakcji skórnych po stosowaniu talidomidu (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pierwotne nowotory złośliwe innych lokalizacji

W badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy wcześniej otrzymywali leczenie lenalidomidem/dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną, najczęściej stwierdzano raka podstawno- i płaskonabłonkowego skóry.

Ostra białaczka szpikowa (OBS)

• MM

Przypadki OBS obserwowano w trakcie badań klinicznych u pacjentów z WDMR, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z melflanem lub bezpośrednio po stosowaniu wysokich dawek melflanu (WDM) i transplantacji autologicznej komórek macierzystych (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie zaobserwowano takiego wzrostu w badaniach klinicznych u pacjentów z MMR, którzy przyjmowali lenalidomid w połączeniu z niską dawką dexametazonu w porównaniu z talidomidem w połączeniu z melflanem i prednizonem.

• MDS

Podstawowe zmienne, w tym kompleks zmian cytogenetycznych i mutacji TP53, są związane z postępowaniem OBS u pacjentów zależnych od transfuzji i z anomaliami genetycznymi Del(5q). Szacowany dwuletni skumulowany wskaźnik postępowania OBS wynosił 13,8 % u pacjentów z anomaliami Del(5q) w porównaniu z 17,3 % u pacjentów z anomaliami Del(5q) i dodatkową anomaliami cytogenetyczną oraz 38,6 % u pacjentów z złożonym kariotypem.

W retrospektywnej analizie badania klinicznego lenalidomidu w MDS oszacowano dwuletni wskaźnik postępowania do OBS na poziomie 27,5 % u pacjentów z dodatnim IHC-p53 i 3,6 % u pacjentów z ujemnym IHC-p53. U pacjentów z dodatnim IHC-p53 obserwowano niższy wskaźnik postępowania do OBS wśród pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź braku potrzeby transfuzji (11,1 %) w porównaniu z tymi, którzy nie osiągnęli odpowiedzi (34,8 %).

Zaburzenia wątroby

Zgłaszano następujące działania niepożądane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (obie potencjalnie zakończone śmiertelnie), toksyczny zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, mieszany cytolityczny/cholestatyczny zapalenie wątroby.

Rabdomyoliza

Rzadko obserwowano przypadki rabdomyolizy, niektóre z nich występowały w wyniku interakcji lenalidomidu z lekami z grupy statyn.

Zaburzenia tarczycy

Zgłaszano przypadki wystąpienia hipotyreozy i nadczynności tarczycy (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcja typu „tumor flare” (RTT) i zespół rozpadu nowotworowego (ZRN)

W badaniu klinicznym MCL-002 reakcja typu „tumor flare” wystąpiła u około 10 % pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 0 % w grupie kontrolnej. Większość przypadków wystąpiła w pierwszym cyklu, wszystkie były uznane za związane z leczeniem, większość miała ciężkość stopnia I lub II. Pacjenci z wysokim MPI (międzynarodowym wskaźnikiem prognostycznym) w czasie rozpoznania lub dużą masą guza (co najmniej jeden guz o długości ≥ 7 cm w największym wymiarze) na początku terapii mogą mieć ryzyko wystąpienia RTT. W badaniu MCL-002 o ZRN informowano u jednego pacjenta w każdej z dwóch grup leczenia. W dodatkowym badaniu MCL-001 RTT wystąpiła u około 10 % uczestników; wszystkie zgłoszenia dotyczyły ciężkości stopnia I lub II i zostały uznane za związane z leczeniem. Większość przypadków miała miejsce w pierwszym cyklu. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnych przypadków ZRN (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniu NHL-007 o wystąpieniu RTT informowano u 13,0 % pacjentów w grupie lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 0,7 % pacjentów w grupie placebo/rytyksymab. Większość zgłoszeń RTT (18 z 19) w grupie lenalidomid/rytyksymab miała miejsce w pierwszych dwóch cyklach leczenia. W grupie lenalidomid/rytyksymab u jednego pacjenta z FL zaobserwowano RTT stopnia III, podczas gdy w grupie placebo/rytyksymab nie odnotowano żadnego przypadku takiej reakcji. W badaniu NHL-008 RTT zaobserwowano u 4,0 % pacjentów z FL (3 zgłoszenia stopnia I i 4 zgłoszenia stopnia II ciężkości reakcji); jedno zgłoszenie uznano za poważne. W badaniu NHL-007 w grupie lenalidomid/rytyksymab ZRN zaobserwowano u dwóch pacjentów z FL (1,4 %) i nie zaobserwowano u żadnego pacjenta z FL w grupie placebo/rytyksymab; żaden z pacjentów nie miał reakcji stopnia III lub IV. ZRN zaobserwowano u jednego pacjenta z FL (0,6 %) w badaniu NHL-008. Zdarzenie to uznano za poważne działanie niepożądane stopnia III. W badaniu NHL-007 żaden z pacjentów nie przerwał terapii lenalidomidem/rytyksymabem z powodu RTT lub ZRN.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W trakcie leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacje przewodu pokarmowego mogą prowadzić do powikłań septycznych i mogą być powiązane ze skutkiem śmiertelnym.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka leku. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych przez odpowiedni system.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 1 lub po 3 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.