INSTRUKCJA stosowania leku Lenalidomid-Vista (Lenalidomide-Vista)

Skład:

substancja czynna: lenalidomid;

1 kapsułka zawiera 2,5 mg lub 5 mg, lub 7,5 mg, lub 10 mg, lub 15 mg, lub 20 mg, lub 25 mg lenalidomidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 301), laktoza bezwodna, sodowa sól kroskarboksylocelulozy, stearynian magnezu;

kapsułka żelatynowa twarda: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żelazokwas żółty (E 172) (kapsułki twarde o mocy 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg), indygo karmin (E 132) (kapsułki twarde o mocy 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg).

*Skład tuszu: lak (E 904), tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy (E 1520), wodorotlenek amonu (E 527), wodorotlenek potasu (E 525).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne:

Twarda kapsułka żelatynowa z białym nieprzezroczystym ciałem i zielonym nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 2.5. Rozmiar kapsułki: 4. Twarda kapsułka żelatynowa z białym nieprzezroczystym ciałem i białym nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 5. Rozmiar kapsułki: 2. Twarda kapsułka żelatynowa z białym nieprzezroczystym ciałem i żółtym nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 7.5. Rozmiar kapsułki: 2. Twarda kapsułka żelatynowa z żółtym nieprzezroczystym ciałem i zielonym nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 10. Rozmiar kapsułki: 0.

Twarda kapsułka żelatynowa z białym nieprzezroczystym ciałem i niebieskim nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 15. Rozmiar kapsułki: 0.

Twarda kapsułka żelatynowa z niebieskim nieprzezroczystym ciałem i zielonym nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 20. Rozmiar kapsułki: 0.

Twarda kapsułka żelatynowa z białym nieprzezroczystym ciałem i białym nieprzezroczystym kapturkiem z naniesionym promieniście napisem na ciele kapsułki L9NL oraz 25. Rozmiar kapsułki: 0.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Kod ATC L04A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lenalidomidu-Vista opiera się na właściwościach przeciwnowotworowych, antyangiogennych, proerytropoetycznych oraz immunomodulujących. Lenalidomid-Vista hamuje proliferację komórek niektórych nowotworów hematopojetycznych, w tym komórek plazmatycznych szpiczaka mniego (MM), komórek chłoniaka folikularnego oraz komórek z defektami cytogentycznymi chromosomu 5. Lenalidomid-Vista wzmacnia odporność komórkową pośredniczoną przez limfocyty T i naturalne komórki zabójcze (NK), zwiększa liczbę komórek T NK.

Mechanizm działania lenalidomidu-Vista obejmuje również dodatkowe czynności, takie jak działanie antyangiogenne i proerytropoetyczne. Lenalidomid-Vista hamuje angiogenezę, blokując migrację i adhezję komórek śródbłonka oraz tworzenie mikronaczyń, zwiększa produkcję hemoglobiny płodowej przez komórki macierzyste hematopojetyczne CD34+ oraz hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych (np. czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) i interleukiny IL-6) przez monocyty. W przypadku zespołu mielodysplastycznego (MDS) z Del (5q) wykazano, że lenalidomid-Vista selektywnie hamuje nieprawidłowy klon poprzez zwiększenie apoptozy komórek Del (5q). Lenalidomid-Vista wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblon, składnikiem kompleksu enzymatycznego kinazy E3 ubikwitynowej, który zawiera białko 1 (DDB1) wiążące uszkodzoną kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA), kulin 4 (CUL4) oraz regulator kulinu 1 (Roc1).

Kombinacja lenalidomidu-Vista i rytyksymabu zwiększa przeciwciałozależną cytotoksyczność komórkową (ADCC) oraz bezpośredni apopitozę komórek nowotworowych w przypadku chłoniaka folikularnego.

Farmakokinetyka.

Lenalidomid-Vista posiada asymetryczny atom węgla, dlatego może występować w formie optycznie czynnych izomerów S(-) i R(+). Lenalidomid-Vista jest mieszaniną racemiczną tych izomerów. Lenalidomid-Vista zazwyczaj dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych i osiąga maksymalną rozpuszczalność w buforze 0,1 M HCl.

Absorpcja

Lenalidomid-Vista szybko wchłania się po doustnej podaniu na czczo u zdrowych ochotników, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu. U pacjentów, jak również u zdrowych ochotników, Cmax i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastają proporcjonalnie do zwiększania dawki. Wielokrotne podawanie nie powoduje istotnego kumulowania się lenalidomidu-Vista. W osoczu względne narażenie enancjomerów S- i R- lenalidomidu-Vista wynosi odpowiednio około 56 % i 44 %.

Jednoczesne spożycie leku z tłustym i kalorycznym posiłkiem u zdrowych ochotników zmniejsza stopień absorpcji leku, w wyniku czego AUC zmniejsza się o około 20 %, a Cmax w osoczu obniża się o 50 %. Jednak w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących MM i MDS, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu-Vista, lek podawano niezależnie od przyjmowania posiłków. Dlatego lenalidomid-Vista można przyjmować niezależnie od posiłków.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stopień absorpcji po doustnym podaniu lenalidomidu-Vista jest podobny u pacjentów z MM, MDS oraz chłoniakiem typu komórek osłonkowych (CLL).

Rozkład

In vitro wiązanie (14C)-lenalidomidu-Vista z białkami osocza u pacjentów z MM oraz u zdrowych ochotników jest niskie i wynosi średnio odpowiednio 23 % i 29 %. Lenalidomid-Vista występuje w nasienie (< 0,01 % dawki) po podaniu w dawce 25 mg/dzień i nie wykrywa się go po 3 dniach od zaprzestania przyjmowania leku u zdrowych ochotników.

Biotransformacja i eliminacja

Wyniki badań in vitro w organizmie człowieka wykazują, że izoenzymy układu cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie lenalidomidu-Vista, dlatego interakcje metaboliczne są mało prawdopodobne przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu-Vista z lekami hamującymi izoenzymy cytochromu P450. Wyniki badań in vitro wykazują brak działania hamującego lenalidomidu-Vista na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Dlatego lenalidomid-Vista nie powinien powodować żadnych klinicznie istotnych interakcji lekowych przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.

Zgodnie z danymi badań in vitro, lenalidomid-Vista nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), białka transportującego wielolekooporność (MRP) MRP1, MRP2 ani MRP3, transportera organicznych anionów (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego organiczne aniony 1B1 (OATP1B1), transportera organicznych kationów (OCT) OCT1 i OCT2, białka transportującego oporność na leki i wydalanie toksyn MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 oraz transportera organicznych kationów (OCTN) OCTN1 i OCTN2. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid-Vista nie hamuje pompy eksportowej kwasów żółciowych u człowieka BSEP (Bile Salt Export Pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2. Większość lenalidomidu-Vista wydala się z moczem. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie u pacjentów z prawidłową funkcją nerek wynosi 90 %. 4 % lenalidomidu-Vista wydala się z kałem.

Lenalidomid-Vista niemal nie ulega metabolizmowi w organizmie, 82 % dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59 % i 1,83 % całkowitego wydalania. Klirens nerkowy lenalidomidu-Vista przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydzielanie.

W dawkach od 5 do 25 mg/dzień okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników i waha się od 3 do 5 godzin u pacjentów z MM, MDS lub CLL.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę u osób w podeszłym wieku. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmowała pacjentów w wieku od 39 do 85 lat; jej wyniki wskazują, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu-Vista (ekspozycję w osoczu). Z uwagi na zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji nerek u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność przy doborze dawki leku i dokładnie monitorować funkcję nerek w trakcie terapii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu-Vista badano u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ to schorzenie nie należy do stanów przedrakowych. W tym badaniu do klasyfikacji funkcji nerek zastosowano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny (CK) w moczu w ciągu 24 godzin oraz oszacowanie CK wg wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wykazują, że przy obniżonej funkcji nerek (< 50 ml/min) całkowity klirens lenalidomidu-Vista zmniejsza się proporcjonalnie do wzrostu AUC. AUC była zwiększona o około 2,5, 4 i 5 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością nerek oraz w końcowym stadium niewydolności nerek odpowiednio w porównaniu z grupą łączącą pacjentów z prawidłową funkcją nerek i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek. Okres półtrwania lenalidomidu-Vista wydłuża się z około 3,5 godziny u pacjentów z CK > 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (CK < 50 ml/min). Jednak niewydolność nerek nie wpływa na doustną absorpcję lenalidomidu-Vista. Cmax była podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z niewydolnością nerek. Około 30 % leku wydala się w trakcie jednej 4-godzinnej sesji hemodializy. Zalecane dostosowanie dawki dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek opisano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (N=16, całkowity bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN (górną granicą normy) lub AST > GGN). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu-Vista (ekspozycję w osoczu). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami funkcji wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że masa ciała (33–135 kg), płeć, rasa oraz typ nowotworu hematologicznego (MM, MDS lub CLL) nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens lenalidomidu-Vista u dorosłych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Chłoniak plazmocytowy (MM)

Lek Lenalidomid-Vista w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym MM po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT).

Lenalidomid-Vista w ramach terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, lub melfalanem i prednizonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniejszym nieleczeniem MM, u których przeszczepienie jest przeciwwskazane.

Lenalidomid-Vista w połączeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z MM, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii.

Zespół mielodysplastyczny (MDS)

W monoterapii lek Lenalidomid-Vista jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z anemią wymagającą transfuzji spowodowaną MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z izolowaną anomalą cytogenetyczną z delecją 5q, gdy inne opcje leczenia są niewystarczające lub nieodpowiednie.

Chłoniak pierścieniasty (MCL)

Lek Lenalidomid-Vista w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym MCL.

Chłoniak folikularny (FL)

Lek Lenalidomid-Vista w ramach terapii skojarzonej z rytykuksymabem (przeciwciało anty-CD20) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie FL (stopień 1–3a).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym, z wyjątkiem tych, które przestrzegają wszystkich warunków „Programu zapobiegania ciąży” (patrz sekcje *„*Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Nie wolno otwierać ani rozdrabniać kapsułek. W przypadku kontaktu proszku lenalidomidu z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć je wodą.

Personel medyczny i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas pracy z blistrą lub kapsułkami. Należy ostrożnie zdejmować rękawiczki, aby uniknąć kontaktu z powierzchnią skóry, umieścić je w zamykanej polietylenowej torebce i zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą.

Kobiety w ciąży lub kobiety podejrzewające możliwość zajścia w ciążę nie powinny obsługiwać blistera ani kapsułek.

Nie wykorzystany lek lub odpady należy oddać do placówki medycznej w celu bezpiecznej utylizacji zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki erytropoetyczne oraz inne leki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, np. leki stosowane w terapii hormonalnej zastępczej, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z MM przyjmujących lenalidomid w połączeniu z deksametazonem. Leki antykoncepcyjne doustne

Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. In vitro na hepatocytach człowieka lenalidomid w różnych stężeniach testowych nie indukuje cytochromów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4/5. W związku z tym przy stosowaniu samego lenalidomidu nie należy oczekiwać indukcji, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leków, w tym środków antykoncepcyjnych hormonalnych. Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że skuteczność doustnej antykoncepcji może się obniżać w trakcie leczenia. W celu skutecznego zapobiegania ciąży należy stosować leki wskazane w Programie zapobiegania ciąży (patrz sekcje *„*Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Warfaryna

Jednoczesne podawanie wielu dawek lenalidomidu po 10 mg nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 25 mg warfaryny nie wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy występuje interakcja w warunkach klinicznych (terapia wspomagająca z deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów, a jego wpływ na warfarynę jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie stężenia warfaryny.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie lenalidomidu w dawce 10 mg/dobę z digoksyną zwiększa stężenie digoksyny w osoczu krwi o 14 % z 90 % CI (przedział ufności) [0,52 % — 28,2 %]. Nie wiadomo, czy efekt będzie różnił się w sytuacji terapeutycznej (wyższe dawki lenalidomidu w połączeniu z deksametazonem). W związku z tym w trakcie leczenia lenalidomidem zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększony ryzyko rozwoju rabdomiolizy przy stosowaniu statyn w połączeniu z lenalidomidem, które mogą być jedynie dodatkami. Z tego powodu w pierwszych tygodniach leczenia zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne.

Deksametazon

Jednoczesne stosowanie jednej lub kilku dawek dexametazonu (40 mg/dobę) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wielokrotnego przyjmowania lenalidomidu (25 mg/dobę).

Interakcje z inhibitorami białka P-glikoproteiny (P-gp)

Lenalidomid in vitro jest substratem P-gp, a nie jej inhibitorem. Jednoczesne stosowanie wielu dawek silnego inhibitora P-gp chinidyny (600 mg 2 razy na dobę) lub umiarkowanego inhibitora P-gp/substratu temsyrolimusu (25 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne stosowanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Jeśli lekarstwo lenalidomid jest stosowane w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami medycznymi.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu, który wykazuje silne działanie teratogenne i może powodować ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Badania eksperymentalne przeprowadzone na małpach wykazały wyniki podobne do wcześniej opisanych dla talidomidu. Przyjmowanie lenalidomidu w czasie ciąży może powodować działanie teratogenne u ludzi.

Wszystkie pacjentki powinny przestrzegać warunków „Programu zapobiegania ciąży”, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieją wiarygodne dowody na to, że pacjentka nie jest zdolna do prokreacji.

Kryteria dla kobiet, które nie są zdolne do prokreacji

Kobiety-pacjentki lub kobiety będące partnerkami mężczyzn-pacjentów są uznawane za zdolne do prokreacji, chyba że spełnione jest co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i trwająca naturalna amenorea ≥ 1 rok (amenorea spowodowana terapią przeciwnowotworową lub podczas karmienia piersią nie wyklucza zdolności do prokreacji);
• wczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa;
• dwustronne salpingo-ooforektomia lub histerektomia w wywiadzie;
• genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacja

Stosowanie lenalidomidu kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki:

Kobieta

• rozumie możliwy teratogenny wpływ leku Lenalidomid-Vista na płód;
• rozumie konieczność ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, podczas leczenia i przez 4 tygodnie po jego zakończeniu;
• nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym występuje amenorea, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;
• musi być w stanie przestrzegać skutecznych środków antykoncepcyjnych;
• musi znać i rozumieć możliwe konsekwencje ciąży oraz konieczność natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia ciąży;
• rozumie konieczność natychmiastowego rozpoczęcia leczenia lenalidomidem bezpośrednio po otrzymaniu negatywnych wyników testu na ciążę;
• rozumie konieczność przeprowadzenia testu i wykonuje test na ciążę co 4 tygodnie, z wyjątkiem potwierdzonej sterylizacji jajowodów;
• potwierdza, że rozumie ryzyko możliwych niepożądanych skutków i konieczność środków zapobiegawczych w okresie leczenia lenalidomidem.

Dane farmakokinetyczne dotyczące lenalidomidu u mężczyzn-wolontariuszy wskazują, że podczas leczenia lenalidomid występuje w nasienie w bardzo niskich stężeniach i nie jest wykrywalny u zdrowych mężczyzn już po 3 dniach od przerwania leczenia. Jako środek ostrożności i biorąc pod uwagę specjalne grupy pacjentów z przedłużonym okresem eliminacji, np. z niewydolnością nerek, wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid powinni spełniać następujące wymagania:

Mężczyzna

• musi rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenne podczas stosunku seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym;
• musi rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy podczas stosunku seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym nie stosującą skutecznych metod antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna poddał się wazektomii) w okresie leczenia oraz przez 1 tydzień po przerwaniu leczenia/zakończeniu leczenia;
• musi rozumieć, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie, gdy on przyjmuje lenalidomid lub wkrótce po jego przerwaniu, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza; zaleca się również skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Lekarz przepisujący lek Lenalidomid-Vista kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym powinien:

• upewnić się, że pacjentka przestrzega warunków Programu zapobiegania ciąży, w szczególności potwierdzenia, że odpowiednio rozumie problem;
• uzyskać zgodę pacjentki na obowiązkowe przestrzeganie wszystkich warunków powyższego Programu.

Zasady antykoncepcji

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i przez 4 tygodnie po jego zakończeniu, nawet w przypadku tymczasowego przerwania terapii. Wyjątek stanowią jedynie pacjentki, które całkowicie powstrzymują się od stosunków seksualnych przez cały wskazany okres, co musi być dokumentowane co miesiąc. Jeśli kobieta nie dobrała skutecznej metody antykoncepcji, należy skierować ją do pracownika medycznego posiadającego odpowiednią kwalifikację do konsultacji w zakresie skutecznej antykoncepcji, aby ją rozpocząć.

Do akceptowalnych metod antykoncepcji należą:

• implant;
• wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel (IUS);
• leki zawierające miedroksyprogeстерonu acetylan;
• sterylizacja jajowodów;
• stosunki seksualne z partnerem, któremu wykonano wazektomię; wazektomia partnera potwierdzona jest dwoma negatywnymi badaniami nasienia;
• doustne środki antykoncepcyjne zawierające progestageny hamujące owulację (np. desogestrel).

Nie zaleca się stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych skojarzonych pacjentom z MM, którzy przyjmują lenalidomid w ramach terapii skojarzonej, i w mniejszym stopniu – pacjentom z MM, MDS, MCL, którzy przyjmują lenalidomid jako monoterapię, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zatorowości żylnej (VTE). Jeśli pacjentka stosuje doustne środki antykoncepcyjne skojarzone, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko VTE utrzymuje się przez 4–6 tygodni po przerwaniu stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych skojarzonych. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych steroidowych może być obniżona przy jednoczesnym leczeniu dexametazonem (patrz sekcja „ Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Implanty i wewnątrzmaciczne systemy uwalniające lewonorgestrel wiążą się z zwiększone ryzyko infekcji podczas implantacji oraz nieregularnymi krwawieniami pochwowymi. Pacjentom, szczególnie z neutropenią, należy szczególnie uważnie rozważyć możliwość stosowania antybiotyków profilaktycznych.

Stosowanie IUS uwalniających miedź zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko infekcji podczas wprowadzania i zwiększonej utraty krwi podczas menstruacji, co może nasilić ciężkość neutropenii lub trombocytopenii u chorego.

Test na ciążę

Zgodnie z lokalną praktyką, test na ciążę u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonywać pod nadzorem medycznym zgodnie z poniższym. Minimalna czułość testu powinna wynosić 25 mIU/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują całkowite i trwałe powstrzamanie. Optymalnie test na ciążę, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie lenalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno odbywać się w ciągu 7 dni od przepisania.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test na ciążę należy wykonać pod nadzorem medycznym podczas konsultacji, gdy lenalidomid został już przepisany, lub 3 dni przed wizytą u lekarza, jeśli pacjentka stosowała skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 4 ostatnie tygodnie. Wyniki testu powinny potwierdzić brak ciąży u pacjentki w momencie rozpoczęcia leczenia lenalidomidem.

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test na ciążę należy powtarzać pod nadzorem medycznym co 4 tygodnie, obejmując 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadku, gdy potwierdzona jest sterylizacja jajowodów. Te testy na ciążę należy wykonywać w dniu przepisania lub 3 dni przed wizytą u lekarza.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjenci nie powinni przekazywać leku Lenalidomid-Vista innym osobom. Nieużywany lek zaleca się zwrócić do placówki medycznej po zakończeniu leczenia. Pacjent nie może być dawcą krwi ani nasienia przez cały okres leczenia (w tym okres przerwania leczenia) lekiem Lenalidomid-Vista i przez 1 tydzień po jego zakończeniu.

Pracownicy medyczni i osoby opiekujące się chorymi powinni stosować jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blisterem lub kapsułkami.

Ciężarne kobiety lub kobiety, które podejrzewają, że mogą być w ciąży, nie powinny pracować z blisterem ani kapsułkami.

Materiały szkoleniowe, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

W celu pomocy pacjentom w zapobieganiu wpływowi lenalidomidu na płód, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinien dostarczyć personelowi medycznemu materiały szkoleniowe, aby uzasadnić ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, zalecić antykoncepcję przed rozpoczęciem terapii i wyjaśnić konieczność przeprowadzania testów na ciążę. Lekarz powinien poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o ryzyku wystąpienia efektu teratogennego lenalidomidu i o konieczności stosowania surowych środków zapobiegających ciąży zgodnie z Programem zapobiegania ciąży. Lekarz powinien zapewnić pacjentowi broszurę informacyjną i kartę pacjenta oraz/lub dokument równoważny zgodnie z wprowadzonym systemem karty pacjenta narodowego. Narodowy system kontrolowanego wydawania został wprowadzony we współpracy z każdym krajowym organem kompetentnym. System kontrolowanego wydawania obejmuje stosowanie karty pacjenta oraz/lub dokumentu równoważnego do kontroli przepisywania i/lub wydawania, a także zbieranie szczegółowych danych dotyczących przepisywania w celu dokładnej obserwacji nieprawidłowego stosowania w ramach terytorium narodowego. Optymalnie test na ciążę, przepisanie leczenia i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie lenalidomidu kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym powinno odbywać się nie później niż 7 dni po przepisaniu terapii i otrzymaniu negatywnego wyniku testu na ciążę wykonanego pod nadzorem lekarza.

Recepty dla kobiet w wieku rozrodczym mogą być wystawiane z uwzględnieniem długości leczenia maksymalnie 4 tygodnie zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami dotyczącymi dawkowania, a recepty dla wszystkich innych pacjentów – z uwzględnieniem długości leczenia maksymalnie 12 tygodni.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności przy stosowaniu leku

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Zawał mięśnia sercowego

Wiadomo, że zawał mięśnia sercowego został zarejestrowany u pacjentów otrzymujących lenalidomid, szczególnie u tych, którzy mają znane czynniki ryzyka, i w ciągu pierwszych 12 miesięcy stosowania w połączeniu z dexametazonem. W przypadku obecności znanych czynników ryzyka, w szczególności z zakrzepicą w wywiadzie, należy dokładnie monitorować stan pacjentów, a także podejmować środki mające na celu możliwą redukcję wpływu czynników ryzyka, które mogą być zmienione (np. palenie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zatorowość żylna i tętnicza

U pacjentów z MM połączenie lenalidomidu z dexametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia VTE (głównie zakrzepicy żył głębokich i zakrzembia tętnicy płucnej), które w mniejszym stopniu obserwowano przy stosowaniu kombinacji lenalidomidu z melphalanem i prednizolonem.

U pacjentów z MM, MDS i MCL leczenie lenalidomidem w formie monoterapii wiąże się z niższym ryzykiem VTE (głównie zakrzepicy żył głębokich i zakrzembia tętnicy płucnej) niż u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej.

U chorych z MM na tle terapii skojarzonej lenalidomidem i dexametazonem obserwuje się zwiększone ryzyko tętniczej zatorowości żylnej (ATE) (głównie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu), które w mniejszym stopniu obserwowano przy stosowaniu kombinacji lenalidomidu z melphalanem i prednizolonem. Ryzyko ATE jest niższe u chorych z MM leczonych lenalidomidem w formie monoterapii niż u chorych z MM otrzymujących leczenie lenalidomidem w ramach terapii skojarzonej.

W związku z tym należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy mają znane czynniki ryzyka zatorowości żylnej, w szczególności obecność zakrzepicy w wywiadzie. Należy podjąć środki zapobiegające, aby spróbować zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka, które mogą być modyfikowane (np. palenie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Jednoczesne stosowanie stymulatorów erytropoezy lub obecność w wywiadzie przypadków zatorowości żylnej może również zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów. W związku z tym stymulatory erytropoezy lub inne agenty, które mogą zwiększyć ryzyko zakrzepu (np. hormonalna terapia zastępcza), należy stosować z ostrożnością pacjentom z MM otrzymującym lenalidomid z dexametazonem. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy przerwać stosowanie stymulatorów erytropoezy.

Lekarze i pacjenci powinni dokładnie oceniać objawy i oznaki zatorowości żylnej. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyny górnej lub dolnej. Zaleca się stosowanie leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania VTE, szczególnie powinny być zalecane pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka trombogenezy. Decyzja o stosowaniu leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania powinna być podjęta dopiero po dokładnej ocenie głównych czynników ryzyka poszczególnego pacjenta.

W przypadku wystąpienia u pacjenta jakichkolwiek powikłań zatorowych stosowanie leku należy natychmiast przerwać i podać standardową terapię przeciwzakrzepową. Po tym, jak stan pacjenta ustabilizuje się na tle leczenia przeciwzakrzepowego i wszystkie powikłania zatorowe zostaną wyeliminowane, leczenie lenalidomidem może być ponownie rozpoczęte od dawki początkowej w zależności od oceny stosunku ryzyka do korzyści. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lenalidomidem.

Przetężenie płucne

Zgłaszano przypadki przetężenia płucnego, niektóre z letalnym skutkiem, u pacjentów przyjmujących lenalidomid. Przed rozpoczęciem i podczas terapii lenalidomidem pacjentów należy badać pod kątem oznak i objawów chorób sercowo-płucnych.

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi toksycznościami ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia lenalidomidem zaleca się przeprowadzenie rozwiniętego badania krwi na początku leczenia i co tydzień, w tym oznaczenie formuły leukocytów, liczby trombocytów, hemoglobiny, hematokrytu. W dalszym ciągu badania krwi należy wykonywać co miesiąc w celu wykrycia możliwego pojawienia się cytopenii.

U pacjentów z MCL taki monitoring należy przeprowadzać co 2 tygodnie w trakcie cykli 3 i 4, a następnie na początku każdego cyklu. W przypadku FL rozwinięte badanie krwi należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1 (28 dni), co 2 tygodnie w cyklach 2–4, a następnie na początku każdego cyklu po tym.

W przypadku rozwoju neutropenii może być konieczne zmniejszenie dawki leku i/lub przerwanie leczenia (patrz sekcja „ Sposób stosowania i dawki”). W przypadku rozwoju neutropenii warto rozważyć podanie leków czynnika wzrostu. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o każdym podwyższeniu temperatury. Należy ostrożnie przepisywać lenalidomid z innymi lekami mielosupresyjnymi. Pacjentom i lekarzom zaleca się monitorowanie objawów i oznak krwawienia, w tym plamicy i krwawień z nosa, szczególnie w przypadkach, gdy jednocześnie stosowane są leki, które mogą powodować krwawienie.

• Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba szpiczakowa (NDMM): pacjenci, którzy przeszli ASCT i otrzymują leczenie podtrzymujące lenalidomidem

Do reakcji niepożądanych z badania CALGB 100104 należały zjawiska, o których zgłaszano po stosowaniu wysokich dawek melphalanu i ASCT (NDMM/ASCT), oraz zjawiska z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza wykazała zjawiska, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. W badaniu IFM 2005-02 reakcje niepożądane rejestrowano tylko w okresie leczenia podtrzymującego.

Ogólnie rzecz biorąc, neutropenia stopnia 4 występowała częściej w grupach leczenia podtrzymującego lenalidomidem niż w grupach placebo, w dwóch badaniach, w których oceniano leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM, którzy przeszli ASCT (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 i 16,4 % vs 0,7 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia i stały się przyczyną przerwania stosowania lenalidomidu, zarejestrowano u 2,2 % pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4 % pacjentów w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio. O febrylnej neutropenii stopnia 4 zgłaszano z taką samą częstotliwością w grupach pacjentów przyjmujących dawkę podtrzymującą lenalidomidu w porównaniu z grupami placebo w obu badaniach (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 i 0,3 % vs 0 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio). Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać przypadki podwyższenia temperatury, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.

Trombocytopenia stopnia 3 lub 4 występowała częściej w grupach pacjentów przyjmujących dawkę podtrzymującą lenalidomidu niż w grupach placebo w badaniach, w których oceniano leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM, którzy przeszli ASCT (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 i 13,0 % vs 2,9 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Zaleca się dokładny monitoring przez lekarza i pacjenta objawów i oznak zwiększonej krwawości, w tym plamicy i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki, które mogą powodować krwawienie.

• Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba szpiczakowa: pacjenci, którzy nie mogą zostać przeszczyci i są leczeni lenalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Neutropenia stopnia 4 występowała rzadziej w grupie pacjentów leczonych (RVd) lenalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem niż w grupie porównawczej Rd (2,7 % vs 5,9 %) w badaniu SWOG S0777. O febrylnej neutropenii stopnia 4 zgłaszano z taką samą częstotliwością w grupie RVd i Rd (0,0 % vs 0,4 %). Pacjentów należy ostrzec o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wystąpienia gorączki. Możliwe jest przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki leku. Trombocytopenia stopnia 3 lub 4 występowała częściej w grupie RVd w porównaniu z grupą porównawczą Rd (17,2 % vs 9,4 %).

• Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba szpiczakowa: pacjenci, którzy nie mogą zostać przeszczyci i są leczeni lenalidomidem w połączeniu z niską dawką dexametazonu

Neutropenia stopnia 4 występowała rzadziej w grupach lenalidomidu w połączeniu z niską dawką dexametazonu niż w grupie porównawczej (8,5 % w Rd [leczenie długotrwałe] i Rd18 [leczenie przez 18 cykli 4-tygodniowych] w porównaniu z 15 % w grupie melphalanu/prednizolonu/talidomidu). Epizody febrylnej neutropenii stopnia 4 zgadzały się z grupą porównawczą (0,6 % w Rd i Rd18 u pacjentów otrzymujących lenalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,7 % w grupie melphalanu/prednizolonu/talidomidu) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Trombocytopenia stopnia III lub IV występowała rzadziej w grupach Rd i Rd18 niż w grupie porównawczej (8,1 % vs 11,1 %).

• Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba szpiczakowa: pacjenci, którzy nie mogą zostać przeszczyci i są leczeni lenalidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizolonem

Połączenie lenalidomidu z melphalanem i prednizolonem w badaniach klinicznych pacjentów z nowo zdiagnozowaną MM wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia 4 (34,1 % w grupie melphalanu, prednizolonu i lenalidomidu, po której następują pacjenci otrzymujący lenalidomid [MPR+R] i melphalan, prednizolon i lenalidomid, po których następują pacjenci otrzymujący placebo [MPR+p], w porównaniu z 7,8 % w pacjentach MPp+p). Epizody febrylnej neutropenii stopnia 4 obserwowano rzadko (1,7 % u pacjentów MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0 % u pacjentów MPp+p) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Połączenie lenalidomidu z melphalanem i prednizolonem u pacjentów z MM wiąże się z wyższą częstością trombocytopenii stopnia 3 i 4 (40,4 % u pacjentów MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7 % u pacjentów MPp+p) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

• Szpiczakowa choroba szpiczakowa: pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Połączenie lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z MM, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden cykl terapii, wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia IV (5,1 % w grupie otrzymującej lenalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,6 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon); epizody febrylnej neutropenii stopnia IV obserwowano rzadko (0,6 % w grupie otrzymującej lenalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,0 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Połączenie lenalidomidu z dexametazonem przy MM wiąże się z wyższą częstością trombocytopenii stopnia III-IV (9,9 % i 1,4 % odpowiednio w grupie otrzymującej lenalidomid/dexametazon w porównaniu z 2,3 % i 0,0 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

• Zespół mielodysplastyczny

Leczenie lenalidomidem MDS wiąże się z wyższą częstością neutropenii i trombocytopenii stopnia III-IV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

• Chłoniak typu mantowego

Leczenie lenalidomidem MCL wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia III-IV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

• Chłoniak folikularny

Połączenie lenalidomidu z rytyksymabem u pacjentów z FL wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia III-IV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo/rytyksymab. Febrylne neutropenie i trombocytopenia stopnia III-IV częściej występowały w grupie otrzymującej lenalidomid/rytyksymab (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zaburzenia funkcji tarczycy

Znane są przypadki hipotyreoidy i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę stanów towarzyszących, które mogą wpływać na funkcję tarczycy. Zaleca się również przeprowadzenie oceny funkcji tarczycy przed rozpoczęciem leczenia i jej regularne monitorowanie podczas stosowania leku.

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu, który jak wiadomo powoduje ciężką neuropatię obwodową. Przy długotrwałym leczeniu lenalidomidem i w połączeniu z dexametazonem lub z melphalanem i prednizolonem nowo zdiagnozowanej MM nie zaobserwowano zwiększenia częstości neuropatii obwodowej. Przy wstrzykiwaniu dożylnym bortezomibu i dexametazonu w leczeniu nowo zdiagnozowanej MM zaobserwowano wyższą częstość neuropatii obwodowej. Częstość była niższa przy podskórnej aplikacji bortezomibu.

Przejściowe pogorszenie objawów nowotworu i zespół lizy nowotworu (ZLN)

Ponieważ lenalidomid ma działanie przeciwnowotworowe, może wystąpić takie powikłanie jak ZLN. Podczas leczenia lenalidomidem zarejestrowano przypadki śmiertelne ZLN i reakcji przejściowego pogorszenia objawów komórkowych nowotworu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Najwyższe ryzyko ZLN i reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu istnieje u pacjentów, którzy mają duże obciążenie nowotworowe przed rozpoczęciem leczenia. Takim pacjentom należy przepisywać lenalidomid z ostrożnością. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów, szczególnie w pierwszym cyklu lub przy zwiększeniu dawki, należy również przestrzegać odpowiednich środków ostrożności.

• Chłoniak typu mantowego

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu. Pacjenci z wysoką wartością Międzynarodowego Indeksu Prognozy przy MCL w momencie postawienia diagnozy lub z zaawansowanym schorzeniem (co najmniej jedno ognisko o rozmiarze ≥ 7 cm w największym wymiarze) na poziomie początkowym mogą być w grupie ryzyka reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu. Takie reakcje mogą przypominać postęp choroby. Pacjenci w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których rozwinęły się reakcje przejściowego pogorszenia objawów nowotworu stopnia 1-2, otrzymywali kortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) i/lub leki przeciwbólowe narkotyczne w celu leczenia objawów. Decyzja o działaniach terapeutycznych w przypadku takich reakcji powinna być podjęta po indywidualnej dokładnej ocenie klinicznej stanu pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Reakcje niepożądane”).

• Chłoniak folikularny

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu. Takie reakcje mogą przypominać postęp choroby. W celu leczenia objawów pacjenci z reakcjami przejściowego pogorszenia objawów nowotworu stopnia 1-2 otrzymywali kortykosteroidy, NSAID i/lub leki przeciwbólowe narkotyczne. Decyzja o stosowaniu działań terapeutycznych w przypadku takich reakcji powinna być podjęta po indywidualnej dokładnej ocenie klinicznej stanu pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Reakcje niepożądane”).

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę ZLN. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać terapię zapobiegającą ZLN w połączeniu z tygodniowym biochemicznym badaniem krwi w pierwszym cyklu terapii lub dłużej, w zależności od wskazań klinicznych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Reakcje niepożądane”).

Obciążenie nowotworowe

• Chłoniak typu mantowego

Stosowanie lenalidomidu nie jest zalecane dla pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym, jeśli dostępne są alternatywne opcje leczenia.

Wczesna śmierć

W badaniu MCL-002 ogólnie zaobserwowano wyraźne zwiększenie częstości wczesnej śmierci (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z dużym obciążeniem nowotworowym na początku leczenia mają zwiększone ryzyko wczesnej śmierci, zaobserwowano 16/81 (20 %) wczesnych zgonów w grupie lenalidomidu i 2/28 (7 %) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni odpowiednie liczby wynosiły 32/81 (40 %) i 6/28 (21 %).

Niepożądane zdarzenia

W badaniu MCL-002, w cyklu leczenia 1, 11/81 (14 %) pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym przerwało leczenie w grupie lenalidomidu w porównaniu z 1/28 (4 %) w grupie kontrolnej. Główną przyczyną przerwania leczenia dla pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym w cyklu leczenia 1 w grupie lenalidomidu były zdarzenia niepożądane, 7/11 (64 %).

W związku z tym należy dokładnie monitorować pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym pod kątem zdarzeń niepożądanych, w szczególności oznak reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu.

Duże obciążenie nowotworowe definiowano jako co najmniej jedną guzowatość ≥ 5 cm w średnicy lub 3 guzowatości ≥ 3 cm.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Znane są przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczyniowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekrolyzu, reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) u pacjentów przyjmujących lenalidomid. Lekarz przepisujący lek powinien poinformować pacjentów o objawach i objawach tych reakcji i doradzić im natychmiastowe skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia tych objawów. W przypadku wystąpienia obrzęku naczyniowego, reakcji anafilaktycznej, wysypek egfoliatywnych lub pęcherzowych na skórze lub podejrzenia rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolyzu epidermalnego lub DRESS należy przerwać stosowanie lenalidomidu. Tymczasowe przerwanie leczenia lub odstawienie lenalidomidu może być również rozważane przy innych rodzajach reakcji skórnych, w zależności od ich nasilenia. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wywiadem reakcji alergicznych na tle stosowania talidomidu, ponieważ w literaturze zgłaszano o możliwych reakcjach krzyżowych między lenalidomidem a talidomidem. Pacjenci z ciężkim wysypem w wywiadzie związanym z leczeniem talidomidem nie powinni przyjmować lenalidomidu.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższą częstość występowania pierwotnych nowotworów złośliwych innej lokalizacji (PPIZ) u pacjentów z szpiczakiem, którzy wcześniej leczono lenalidomidem i dexametazonem (3,98 na 100 lat-osób) w porównaniu z grupą kontrolną (1,38 na 100 lat-osób). Nieinwazyjne PPIZ obejmują raka podstawokomórkowego lub płytkokomórkowego skóry. Większość inwazyjnych PPIZ stanowiły nowotwory złośliwe stałe.

W badaniach klinicznych nowo zdiagnozowanej MM u pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów do przeszczepienia, obserwowano 4,9-krotne zwiększenie zachorowalności na hematologiczne formy PPIZ (przypadki AML, ZLN) u pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z melphalanem i prednizolonem do progresji (1,75 na 100 lat-osób) w porównaniu z melphalanem w połączeniu z prednizolonem (0,36 na 100 lat-osób). U pacjentów, którzy otrzymywali lenalidomid (9 cykli) w połączeniu z melphalanem i prednizolonem (1,57 na 100 lat-osób), zaobserwowano 2,12-krotne zwiększenie zachorowalności na stałe PPIZ w porównaniu z melphalanem w połączeniu z prednizolonem (0,74 na 100 lat-osób).

U pacjentów, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z dexametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy, wzrost zachorowalności hematologicznej PPIZ (0,16 na 100 lat-osób) nie był zwiększony w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali talidomid w połączeniu z melphalanem i prednizolonem (0,79 na 100 lat-osób).

1,3-krotne zwiększenie zachorowalości na stałe nowotwory PPIZ zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z dexametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy (1,58 na 100 lat-osób) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali talidomid w połączeniu z melphalanem i prednizolonem (1,19 na 100 lat-osób).

U pacjentów z niedawno zdiagnozowaną MM, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem, częstość zachorowalności hematologicznej PPIZ wynosiła 0,00 – 0,16 na 100 lat-osób, a częstość zachorowalności na stałe nowotwory PPIZ wynosiła 0,21 – 1,04 na 100 lat-osób.

Zwiększony ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych związanych z lenalidomidem jest również istotne w kontekście NDMM po przeszczepieniu komórek macierzystych. Chociaż to ryzyko nie jest jeszcze w pełni scharakteryzowane, należy o nim pamiętać planując stosowanie lenalidomidu w tych warunkach.

Częstość występowania hematologicznych nowotworów złośliwych, najczęściej AML, MDS i nowotwory złośliwe komórek B (w tym chłoniak Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 lat-osób dla grup lenalidomidu i 0,58 na 100 lat-osób dla grup placebo (1,02 na 100 lat-osób dla pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 lat-osób dla pacjentów nie przyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość występowania stałych nowotworów DPZN wynosiła 1,36 na 100 lat-osób dla grup lenalidomidu i 1,05 na 100 lat-osób dla grup placebo (1,26 na 100 lat-osób dla pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 lat-osób dla pacjentów nie przyjmujących lenalidomidu po ASCT).

Ryzyko wystąpienia hematologicznych PPIZ należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem stosowania leku, zarówno w połączeniu z melphalanem, jak i bezpośrednio po zastosowaniu wysokich dawek melphalanu i przeprowadzeniu ASCT. Lekarze powinni dokładnie oceniać pacjentów przed i podczas leczenia, stosując standardowe badania przesiewowe na raka w celu wykrycia wystąpienia PPIZ i wczesnego leczenia.

Postępowanie ostrej białaczki mieloidalnej przy niskim i średnim-1 ryzyku MDS

• Kariotyp

Postępowanie do AML u osób zależnych od przetaczania krwi i z anomaliami Del (5q) wiąże się z podstawowymi zmianami, w szczególności z kompleksową cytogenetyką. W analizie połączonej dwóch badań klinicznych lenalidomidu w MDS z niskim lub średnim-1 ryzykiem u osób z kompleksową cytogenetyką oszacowany 2-letni skumulowany ryzyko postępowania do AML było najwyższe (38,6 %). Szacowany 2-letni wskaźnik postępowania do AML u pacjentów z izolowaną anomaliami Del (5q) wynosił 13,8 % w porównaniu z 17,3 % dla pacjentów z Del (5q) i jedną dodatkową anomaliią cytogenetyczną.

W rezultacie stosunek korzyści/ryzyka lenalidomidu, gdy MDS jest związane z Del (5q) i kompleksową cytogenetyką, jest nieznany.

• Status TP53

Mutacja TP53 występuje u 20–25 % pacjentów z MDS Del 5q o niższym poziomie ryzyka i wiąże się z wyższym ryzykiem postępowania do AML. W analizie wyników badania klinicznego lenalidomidu w MDS z niskim lub średnim-1 ryzykiem (MDS-004) oszacowany 2-letni wskaźnik postępowania do AML wynosił 27,5 % u pacjentów z pozytywnym IHC-p53 (prog odcięcia 1 % barwienia jąder w ocenie immunohistochemicznej białka p53 jako zamiennik statusu mutacji TP53) i 3,6 % u pacjentów z negatywnym IHC-p53 (p=0,0038).

Występowanie innych nowotworów złośliwych przy MCL

AML, nowotwory złośliwe komórek B i niemelanomowy rak skóry (NMRK) są zidentyfikowanymi ryzykami przy MCL.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe (DPZN) przy chłoniaku folikularnym

W badaniu z udziałem pacjentów z nawracającym/refrakternym chłoniakiem nie-Hodgkina (iNHL), które obejmowały pacjentów z FL, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka DPZN w grupie kombinacji lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z grupą placebo/rytyksymab. Hematologiczne DPZN AML wystąpiło u 0,29 na 100 lat-osób w grupie lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 0,29 na 100 lat-osób u pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab. Wskaźnik zachorowalności na hematologiczne i stałe nowotwory DPZN (wyłącznie NMRK) wynosił 0,87 na 100 lat-osób w grupie lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 1,17 na 100 lat-osób u pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab ze średnią długością dalszej obserwacji do 30,59 miesiąca (zakres: 0,6–50,9 miesiąca).

NMRK jest zidentyfikowanym ryzykiem i obejmuje rak płaskokomórkowy skóry lub rak podstawokomórkowy.

Lekarze powinni monitorować pacjentów pod kątem rozwoju DPZN. Rozważając możliwość przepisywania lenalidomidu, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalną korzyść z lenalidomidu, jak i ryzyko wystąpienia DPZN.

Zaburzenia wątroby

Niewydolność wątroby, w tym śmiertelna, została zarejestrowana u pacjentów otrzymujących lenalidomid w terapii skojarzonej: zaobserwowano ostrą niewydolność wątroby, toksyczny zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholesteryczne zapalenie wątroby, cytolityczne i mieszane cytolityczno-cholesteryczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej lekowo wywołanej hepatotoksyczności pozostaje nieznany, choć w niektórych przypadkach wcześniejsze wirusowe choroby wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych i, być może, leczenie antybiotykami mogą być czynnikami ryzyka.

Często zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, które były zazwyczaj bezobjawowe i wracały do normy po przerwaniu przyjmowania leku. Po powrocie parametrów do poziomu wyjściowego może być rozważone wznowienie leczenia w niższej dawce.

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Ważne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w celu uniknięcia stężenia w osoczu, które może zwiększyć ryzyko wystąpienia cięższych hematologicznych reakcji niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się monitorowanie funkcji wątroby, szczególnie jeśli w wywiadzie występuje lub pojawiła się jednocześnie wirusowa infekcja wątroby lub przy stosowaniu lenalidomidu w połączeniu z lekami, które mogą powodować zaburzenia funkcji wątroby.

Infekcje z neutropenią lub bez niej

Pacjenci z MM są narażeni na rozwój infekcji, w tym zapalenia płuc. Wyższa częstość infekcji obserwowana była przy połączeniu lenalidomidu z dexametazonem niż przy połączeniu MPT (melphalan, prednizolon i talidomid) u pacjentów z NDMM, którzy nie poddają się przeszczepieniu, i przy stosowaniu terapii podtrzymującej lenalidomidem w porównaniu z placebo u pacjentów z NDMM, którzy przeszli ASCT.

Zaobserwowano powikłania infekcyjne stopnia III u mniej niż jednej trzeciej pacjentów w kontekście neutropenii. Pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka powikłań infekcyjnych należy dokładnie monitorować. Wszystkim pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem przy pierwszych objawach infekcji (np. kaszel, gorączka), co pozwala dzięki szybkiemu rozpoczęciu leczenia na zmniejszenie ciężkości objawów.

Reaktywacja wirusa

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano reaktywację wirusa, w tym poważne przypadki reaktywacji ospy pospolitej lub wirusa zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji wirusa miały śmiertelny skutek.

Niektóre przypadki reaktywacji ospy pospolitej prowadziły do rozsianej ospy pospolitej, ospy pospolitej opon mózgowych lub ospy pospolitej z powikłaniami okulistycznymi, co wymagało tymczasowego zaprzestania leczenia lub trwałego przerwania leczenia lenalidomidem i podania odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

Rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby B u pacjentów otrzymujących lenalidomid, którzy wcześniej byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre z tych przypadków postępowały do ostrej niewydolności wątroby, co prowadziło do przerwania stosowania lenalidomidu i podania odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem stosowania lenalidomidu należy ustalić status HBV. Dla pacjentów z pozytywnym wynikiem infekcji HBV zalecana jest konsultacja lekarza z doświadczeniem w leczeniu zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenalidomidu pacjentom wcześniej zakażonym HBV, w szczególności pacjentom z anty-HBc pozytywnym, ale HBsAg negatywnym. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem oznak i objawów aktywnej infekcji HBV podczas leczenia.

Postępujące wieloogniskowe zapalenie mózgu (PML)

Zgłaszano przypadki PML, w tym śmiertelne, przy stosowaniu lenalidomidu. O wystąpieniu PML zgłaszano kilka miesięcy lub kilka lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Zazwyczaj takie przypadki obserwowano u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub wcześniej poddawali się innej chemioterapii immunosupresyjnej. Lekarze powinni monitorować stan pacjentów z regularną częstotliwością i rozważać PML w różnicowaniu u pacjentów z nowymi objawami neurologicznymi lub ich pogorszeniem, zaburzeniami poznawczymi lub zachowawczymi. Należy również doradzić pacjentom, aby informowali swoich partnerów lub opiekunów o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie. Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie DNA płynu mózgowo-rdzeniowego na wirusa Johna Cunninghama (JCV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z analizą na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza obecności PML. Może być konieczna dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania.

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze stosowanie leku, dopóki nie zostanie wykluczone PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, należy całkowicie przerwać stosowanie lenalidomidu.

Pacjenci z nowo zdiagnozowaną MM

Obserwowano zwiększoną nietolerancję przy stosowaniu kombinacji lenalidomidu (reakcje niepożądane stopnia III-IV, ciężkie reakcje niepożądane, przerwanie przyjmowania) u pacjentów w wieku 75 lat, w stadium III według Międzynarodowego Systemu Stadiowania (ISS), PS według COG (Wschodnia Grupa Onkologiczna) ≤ 2 lub CL < 60 ml/min. Pacjentów należy dokładnie ocenić pod kątem ich zdolności do tolerowania kombinacji lenalidomidu z uwzględnieniem wieku, stadium III według ISS, PS według COG ≤ 2 lub CL < 60 ml/min.

Kataktom

Kataktom występował częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne monitorowanie jakości wzroku.

Nietolerancja laktozy

Kapsułki Lenalidomid-Vista zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na potencjał teratogenny lenalidomid przepisuje się pod warunkiem przestrzegania Programu zapobiegania ciąży (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”), z wyjątkiem istnienia wiarygodnych dowodów na to, że kobieta nie może zajść w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli u kobiety, która otrzymywała lenalidomid, nastąpi ciąża, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń. Jeśli ciążę ma kobieta będąca partnerką mężczyzny przyjmującego lenalidomid, zaleca się skierowanie tej kobiety do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Lenalidomid podczas leczenia występuje w nasienie w bardzo niskich stężeniach i nie jest wykrywalny po 3 dniach od przerwania stosowania u zdrowych ochotników. Jako środek ostrożności, biorąc pod uwagę możliwą zmniejszoną szybkość eliminacji lenalidomidu u specjalnych grup pacjentów (np. u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek), wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy przez cały okres leczenia, podczas przerwania przyjmowania leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka seksualna jest ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym nie stosującą skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu. Talidomid jest znanym ludzkim teratogenem, który może prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych. Badania eksperymentalne lenalidomidu na małpach wykazały wyniki podobne do opisanych dla talidomidu. Ze względu na to, że lenalidomid wykazuje działanie teratogenne, jego stosowanie jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Obecnie nie wiadomo, czy lenalidomid wydzielany jest w mleko matki, dlatego podczas stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

W badaniu dotyczącym płodności szczurów pod wpływem przyjmowania lenalidomidu w stężeniach do 500 mg/kg (około 200–500 razy przekraczających dawki terapeutyczne dla człowieka po 25 mg i 10 mg odpowiednio, opierając się na powierzchni ciała) nie zaobserwowano żadnego negatywnego wpływu na płodność i nie było żadnej toksyczności dla organizmu rodziców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Lenalidomid ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Przy stosowaniu lenalidomidu zaobserwowano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy i nieostre widzenie. Dlatego przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami zaleca się ostrożność.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lenalidomidem należy prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w przeprowadzaniu terapii przeciwnowotworowej.

Dla wszystkich wskazań opisanych poniżej:

• Modyfikacja dawki powinna być przeprowadzana na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• W przypadku wystąpienia neutropenii, trombocytopenii lub innych rodzajów toksyczności o ciężkości stopnia 3 lub 4, jeśli uważa się, że są one powiązane ze stosowaniem lenalidomidu, zaleca się modyfikację dawki w trakcie leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia.
• W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć możliwość przepisania pacjentowi czynników wzrostu.
• Jeśli od pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć tę pominiętą dawkę. Jeśli od pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwyczajowej porze.

Dozowanie

Nowo zdiagnozowana szpiczak mnogi

Lenalidomid w połączeniu z dexametazonem do progresji choroby u pacjentów, u których nie można przeprowadzić transplantacji

Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1×10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50×10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach 1–21 powtarzających się cykli 28-dniowych.

Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzających się cykli 28-dniowych. Pacjenci mogą kontynuować terapię lenalidomidem i dexametazonem do progresji choroby lub nietolerancji. Stopniowe zmniejszanie dawki

Dawkę obu leków można zmniejszać osobno.

Trombocytopenia

Jeśli dawkę ograniczającą toksyczność (DOL) występuje po dniu 15 cyklu, stosowanie lenalidomidu należy przerwać co najmniej do końca bieżącego 28-dniowego cyklu.

Neutropenia

W przypadku, gdy neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, lekarz może rozważyć dodanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF) i kontynuować leczenie dotychczasową dawką lenalidomidu.

W przypadku toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można ponownie zwiększyć do następnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej), gdy stwierdzi się poprawę funkcji szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥ 1,5×10⁹/l przy liczbie płytek krwi ≥ 100×10⁹/l na początku nowego cyklu).

Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i dexametazonem, a następnie leczenie lenalidomidem z dexametazonem aż do progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia

Początkowe leczenie. Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i dexametazonem. Leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i dexametazonem nie należy rozpoczynać, jeśli ANC < 1,0×10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50×10⁹/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu stosowanego w skojarzeniu z bortezomibem i dexametazonem to 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–14 każdego 21-dniowego cyklu. Bortezomib należy podawać podskórnie (1,3 mg/m² powierzchni ciała) 2 razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje dotyczące dawek, harmonogramu i dostosowania dawek leków stosowanych łącznie z lenalidomidem zawiera sekcja „Właściwości farmakologiczne” oraz instrukcje do stosowania tych leków.

Zaleca się stosowanie do ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie wstępnego leczenia). Kontynuacja leczenia. Lenalidomid w skojarzeniu z dexametazonem aż do progresji choroby.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–21 powtarzalnych 28-dniowych cykli w połączeniu z dexametazonem. Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieznośnej toksyczności.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Redukcja dawek dla innych leków może być przeprowadzana oddzielnie.

Trombocytopenia

Neutropenia

W przypadku, gdy neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności na dowolnym poziomie dawki, lekarz może rozważyć dodanie G-CSF i kontynuować leczenie zalecaną dawką lenalidomidu.

Lenalidomid-Vista w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie leczenie wspierające lenalidomidem u pacjentów, u których nie można przeprowadzić transplantacji

Leczenia lenalidomidem nie należy rozpoczynać, jeśli ANC < 1,5 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cykli 28-dniowych, maksymalnie przez 9 cykli; dawka melfalanu to 0,18 mg/kg masy ciała doustnie w dniach 1–4 cykli 28-dniowych; dawka prednizonu to 2 mg/kg masy ciała doustnie w dniach 1–4 cykli 28-dniowych. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub nie mogą dokończyć terapii skojarzonej z powodu nietolerancji, otrzymują monoterapię lenalidomidem w dawce 10 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cykli 28-dniowych aż do postępu choroby.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać G-CSF i utrzymać dawkę lenalidomidu.

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

a Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności na dowolnym poziomie dawki, należy dodać G-CSF i utrzymywać dawkę lenalidomidu.

Leczenie wspierające lenalidomidem u pacjentów po przeszczepie autologicznym komórek krwiotwórczych

Leczenie wspierające lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim odzyskaniu parametrów hematologicznych po przeszczepie autologicznym komórek krwiotwórczych u pacjentów bez oznak progresji choroby. Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli ANC < 1×10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75×10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie, 1 raz dziennie, w sposób ciągły (od dnia 1. do dnia 28. powtarzanych cykli 28-dniowych), aż do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach leczenia wspierającego lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie, 1 raz dziennie, jeśli dawka jest dobrze tolerowana.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Po 3 cyklach leczenia wspierającego lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie 1 raz na dobę, jeśli dawka jest dobrze tolerowana.

Trombocytopenia

Neutropenia

a Na rozstrzyg dora, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać G-CSF i utrzymywać poziom dawki lenalidomidu.

Wielokrotny szpiczak z co najmniej jednym wcześniejszym leczeniem

Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli LCN < 1×10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75×10⁹/l, lub, w zależności od infiltracji szpiku kostnego komórkami plazmatycznymi, liczba płytek krwi < 30×10⁹/l.

Rozwiązana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie 1 raz na dobę od 1. do 21. dnia powtarzalnych cykli 28-dniowych. Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach od 1. do 4., od 9. do 12., od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle terapii, a następnie 40 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach od 1. do 4. co 28 dni.

Lekarz przepisujący leczenie powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę dexametazonu należy zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta i nasilenie choroby.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

a Na rozstrzygnięcie lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym objawem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, dodać G-CSF i utrzymać dawkę lenalidomidu.

Zespół mielodysplastyczny

Leczenie lenalidomidem nie może być rozpoczynane, jeśli ANC < 0,5×10⁹/l i/lub płytki krwi < 25×10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie 1 raz dziennie od dnia 1. do dnia 21. w ramach powtarzających się cykli 28-dniowych.

Etapowe zmniejszanie dawki

Zmniejszenie liczby płytek krwi

Neutropenia

Przestanie stosowania lenalidomidu

Pacjentom bez co najmniej nieznacznych reakcji erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia terapii, którzy wykazali zmniejszenie potrzeby przetaczania o co najmniej 50% lub nie wymagali przetaczania, przy wzroście hemoglobiny o 1 g/dl, należy przerwać leczenie lenalidomidem.

Chłoniak typu mantle

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 powtarzających się cykli 28-dniowych.

Stopniowe zmniejszanie dawki

1 W krajach, w których dostępne są kapsułki 2,5 mg.

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

Chłoniak folikularny

Leczenie lenalidomidem nie może być rozpoczynane, jeśli LKR < 1×109/l i/lub płytki krwi < 50×109/l, z wyjątkiem przypadków, gdy takie wartości są wtórne spowodowane infiltracją szpiku kostnego przez chłoniaka.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach 1–21 powtarzanych cykli 28-dniowych do 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie co tydzień w dniu 1., 8., 15. i 22. cyklu 1 oraz w dniu 1. każdego 28-dniowego cyklu w cyklach 2–5.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Informacja dotycząca dostosowania dawki ze względu na działania toksyczne rytuksymabu znajduje się w odpowiedniej ulotce dołączanej do leku.

Trombocytopenia

Neutropenia

a Na rozstrój lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym rodzajem toksyczności na dowolnym poziomie dawki, dodać G-CSF.

Chłoniak typu mantle’owy lub chłoniak folikularny

Zespół lizy nowotworowej (TLS)

Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać terapię profilaktyczną przeciwko TLS (allopurinol, rasburazyka lub odpowiednik zgodnie z wytycznymi instytucji opieki zdrowotnej) oraz utrzymywać odpowiednią równowagę wodną (doustnie) w pierwszym tygodniu pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli wskazania kliniczne tego wymagają. W celu monitorowania TLS pacjentom należy przeprowadzać co tydzień badanie biochemiczne krwi w trakcie pierwszego cyklu leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Leczenie lenalidomidem można kontynuować (utrzymując dawkę) u pacjentów z laboratoryjnym TLS lub klinicznym TLS stopnia 1, lub – na rozstrój lekarza – zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Do czasu skorygowania zaburzeń równowagi elektrolitowej należy zapewnić odpowiednie nawadnianie dożylne oraz odpowiednie leczenie medyczne zgodnie z lokalnymi standardami leczenia. W celu zmniejszenia hiperurykemii może być konieczna terapia rasburazyką. Hospitalizacja pacjenta odbywa się na rozstrój lekarza.

Pacjentom z klinicznym TLS stopnia 2–4 należy przerwać przyjmowanie lenalidomidu i przeprowadzać co tydzień lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi badanie biochemiczne krwi. Należy zapewnić intensywne nawadnianie dożylne oraz odpowiednie leczenie medyczne zgodnie z lokalnymi standardami leczenia aż do wyeliminowania zaburzeń elektrolitowych. Terapia rasburazyką oraz hospitalizacja pacjenta odbywają się na rozstrój lekarza. Gdy stopień TLS osiągnie wartość 0, lekarz powinien wznowić stosowanie lenalidomidu w następnej niższej dawce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcja przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza

Leczenie lenalidomidem może być kontynuowane u pacjentów z reakcjami przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza stopnia 1–2 bez przerywania leczenia lub – na rozstrój lekarza – z korektą dawki. Lekarz może przepisać terapię NSAID, kortykosteroidami o krótkim działaniu i/lub analgetykami narkotycznymi. U pacjentów z reakcjami przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza stopnia 3–4 należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć terapię NSAID, kortykosteroidami i/lub analgetykami narkotycznymi. Po zmniejszeniu się stopnia reakcji przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza do ≤ stopnia 1 należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce przez resztę cyklu. Zgodnie z wskazówkami dotyczącymi leczenia reakcji przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza stopnia 1–2 pacjenci mogą otrzymywać leczenie objawowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wszystkie wskazania

W przypadku innych rodzajów toksyczności stopnia 3 i 4, uznawanych za powiązane z zastosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i wznowić je w dawce o jeden poziom niższej, gdy stopień toksyczności zmniejszy się do ≤ stopnia 2 (na rozstrój lekarza).

W przypadku wysypek skórnych stopnia 2 lub 3 należy przerwać lub wstrzymać przyjmowanie lenalidomidu. Przyjmowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypek stopnia 4, wysypek egfoliatywnych lub pęcherzowych, lub gdy podejrzewa się zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwiczy nabłonka lub reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi, i nie wznowić po przerwaniu stosowania z powodu tych reakcji.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Lekarstwa nie należy stosować dzieciom poniżej 18. roku życia ze względu na bezpieczeństwo (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne” w części „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne opisano w sekcji „Właściwości farmakokinetyczne” w części „Właściwości farmakologiczne”. Lenalidomid stosowano w badaniach klinicznych u pacjentów z MM w wieku do 91 roku, u pacjentów z MDS w wieku do 95 lat i u pacjentów z MCL w wieku do 88 lat (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne” w części „Właściwości farmakologiczne”).

Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku większe jest prawdopodobieństwo zaburzeń funkcji nerek, dawkę leku należy dobrać bardzo ostrożnie; zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Nowo zdiagnozowana szpiczak mnogi: pacjenci, u których przeszczepienie nie jest możliwe

Przed przepisaniem leczenia należy dokładnie przebadać pacjentów w wieku od 75 lat z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dla pacjentów w wieku od 75 lat otrzymujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem, początkowa dawka dexametazonu wynosi 20 mg jednorazowo w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Nie trzeba korygować dawki dla pacjentów w wieku od 75 lat, którym podaje się lenalidomid w połączeniu z melflalanem i prednizonom.

U pacjentów w wieku od 75 lat z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali lenalidomid, częstotliwość poważnych niepożądanych zdarzeń i niepożądanych zdarzeń prowadzących do przerwania stosowania leku była wyższa.

Terapia skojarzona z lenalidomidem była gorsza tolerowana przez pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim w wieku od 75 lat w porównaniu z młodszych pacjentami. Ci pacjenci częściej przerywali leczenie z powodu nietolerancji (niepożądane zjawiska stopnia 3 lub 4 oraz poważne niepożądane zjawiska) w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat.

Szpiczak mnogi: pacjenci z co najmniej jednym wcześniejszym leczeniem

Odsetek pacjentów z MM w wieku od 65 lat nie wykazywał istotnej różnicy między grupami lenalidomid/dexametazon i placebo/dexametazon. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między tymi a młodszymi pacjentami, ale nie można wykluczyć większej podatności starszych pacjentów.

Zespół mielodysplastyczny

U pacjentów z MDS leczonych lenalidomidem nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku od 65 lat a młodszymi pacjentami.

Chłoniak typu mantle’owy

U pacjentów z MCL leczonych lenalidomidem nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku od 65 lat a młodszymi pacjentami.

Chłoniak folikularny

U pacjentów z chłoniakiem folikularnym w wieku od 65 lat, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z rytyksymabem, ogólna częstość działań niepożądanych była podobna do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności tego leku między tymi dwiema grupami wiekowymi.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; pacjenci z większym stopniem zaburzeń funkcji nerek mogą źle tolerować leczenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dawkę leku należy dobrać ostrożnie; zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek w przypadku MM, MDS, MCL i FL. Poniżej przedstawiono zalecane korekty dawki na początku i w trakcie terapii dla pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek.

Nie ma doświadczenia z badaniami fazy III w terminalnym stadium niewydolności nerek (CLCr < 30 ml/min, wymagany dializę).

Szpiczak mnogi

1Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach terapii w przypadku braku odpowiedzi na leczenie i jeśli pacjent dobrze znosi terapię.

2W krajach, gdzie dostępne są kapsułki o dawce 7,5 mg.

Zespół mielodysplastyczny

* Zalecane środki dotyczące zmniejszenia dawki leku w trakcie leczenia oraz przy wznawianiu terapii w celu zarządzania neutropenią lub trombocytopenią stopnia III–IV lub innymi objawami toksyczności stopnia III–IV związanymi z lenalidomidem.

Chłoniak pierścieniokomórkowy

1 Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach terapii w przypadku braku odpowiedzi na terapię i jeśli pacjent dobrze znosi leczenie.

2 W krajach, w których dostępne są kapsułki o dawce 7,5 mg.

Chłoniak folikularny

1 Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach terapii, jeśli pacjent dobrze znosi leczenie.

2 Dla pacjentów z dawką początkową 10 mg w przypadku zmniejszenia dawki w celu leczenia neutropenii lub trombocytopenii stopnia III–IV lub innego toksycznego efektu stopnia III–IV. Jeśli wystąpi toksyczny efekt związany z lenalidomidem, nie należy podawać dawek niższych niż 5 mg co drugi dzień lub 2,5 mg 1 raz na dobę.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsza modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek powinna opierać się na indywidualnej tolerancji leczenia, jak wspomniano wyżej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Lenalidomid nie był badany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego nie ma zaleceń dotyczących korekty dawki u tej grupy pacjentów.

Sposób stosowania

Lek należy przyjmować doustnie mniej więcej o tej samej porze w dniach zaleconej dawki. Nie wolno otwierać, dzielić ani żuć kapsułek. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej z wodą, niezależnie od posiłków.

Zaleca się naciskanie kapsułki tylko z jednej strony, aby wyjąć ją z blistrów, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.

Dzieci.

Ze względów bezpieczeństwa lenalidomid nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma konkretnych danych dotyczących przedawkowania lenalomidu, choć w badaniach mających na celu określenie optymalnej dawki niektórzy pacjenci otrzymywali do 150 mg leku, a w badaniach dawki pojedynczej niektórzy pacjenci otrzymali dawki aż do 400 mg. Dawką ograniczającą toksyczność w tych badaniach była zasadniczo hematologiczna. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Nowo zdiagnozowana szpiczak mnogi: pacjenci po przeszczepie autologicznym komórek macierzystych, którzy otrzymywali leczenie wspomagające lenalidomidem

W badaniu CALGB 100104 zastosowano konserwatywne podejście do określania działań niepożądanych. Opisane w tabeli 1 działania niepożądane obejmują zaburzenia zaobserwowane po podaniu wysokich dawek meloflanu (WDM)/przeszczepie autologicznym komórek macierzystych, jak również zaburzenia z okresu leczenia wspomagającego. Druga analiza, która uwzględniała zaburzenia występujące po rozpoczęciu leczenia wspomagającego, wskazuje, że częstości opisane w tabeli 1 mogą być wyższe niż rzeczywiście obserwowane w okresie leczenia wspomagającego. W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane obejmowały wyłącznie okres leczenia wspomagającego.

Ciężkie działania niepożądane występowały częściej (≥ 5 %) w grupie leczonej wspomagająco lenalidomidem niż w grupie placebo i obejmowały:

• zapalenie płuc (10,6 %; termin łączony) z badania IFM 2005-02;
• infekcja płuc (9,4 % [9,4 % po rozpoczęciu leczenia wspomagającego]) z badania CALGB 100104.

W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane występowały częściej w grupie leczonej wspomagająco lenalidomidem niż w grupie placebo: neutropenia (60,8 %), zapalenie oskrzeli (47,4 %), biegunka (38,9 %), zapalenie nosa i gardła (34,8 %), skurcze mięśni (33,4 %), leukopenia (31,7 %), osłabienie (29,7 %), kaszel (27,3 %), trombocytopenia (23,5 %), zapalenie żołądka i jelit (22,5 %) oraz gorączka (20,5 %).

W badaniu CALGB 100104 częściej występujące działania niepożądane w grupie leczonej wspomagająco lenalidomidem niż w grupie placebo to: neutropenia (79,0 % [71,9 % po rozpoczęciu leczenia wspomagającego]), trombocytopenia (72,3 % [61,6 %]), biegunka (54,5 % [46,4 %]), wysypka (31,7 % [25 %]), infekcje dróg oddechowych górnych (26,8 % [26,8 %]), zmęczenie (22,8 % [17,9 %]), leukopenia (22,8 % [18,8 %]) oraz anemia (21 % [13,8 %]).

Nowo zdiagnozowana szpiczak mnogi: pacjenci niemożliwi do przeszczepienia, leczeni lenalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

W badaniu SWOG S0777 ciężkie działania niepożądane występowały częściej (≥ 5 %) w grupie leczonej lenalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (w trybie dożylnej podawania), niż w grupie leczonej kombinacją lenalidomidu i dexametazonu, i obejmowały:

• hipotensję (6,5 %), infekcję płuc (5,7 %), odwodnienie (5,0 %).

Działania niepożądane, które występowały częściej przy stosowaniu lenalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem niż przy stosowaniu lenalidomidu w połączeniu z dexametazonem: zmęczenie (73,7 %), neuropatia obwodowa (71,8 %), trombocytopenia (57,6 %), zaparcia (56,1 %), hipokalcemia (50,0 %).

Nowo zdiagnozowana szpiczak mnogi: pacjenci niemożliwi do przeszczepienia, leczeni lenalidomidem w połączeniu z niską dawką dexametazonu

Ciężkie działania niepożądane występowały częściej (≥ 5 %) w grupie leczonej lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu (Rd oraz Rd18) niż w grupie leczonej meloflanem, prednizonem i talidomidem (MPT), i obejmowały:

• zapalenie płuc (9,8 %);
• niewydolność nerek, w tym ostra (6,3 %).

Działania niepożądane, które występowały częściej przy stosowaniu lenalidomidu w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu (Rd oraz Rd18) niż przy stosowaniu MPT: biegunka (45,5 %), zmęczenie (32,8 %), ból pleców (32,0 %), osłabienie (28,2 %), bezsenność (27,6 %), wysypka (24,3 %), spadek apetytu (23,1 %), kaszel (22,7 %), hipertermia (21,4 %) oraz skurcze mięśni (20,5 %).

Nowo zdiagnozowana szpiczak mnogi: pacjenci niemożliwi do przeszczepienia, leczeni lenalidomidem w połączeniu z meloflanem i prednizonem

Ciężkie działania niepożądane występowały częściej (≥ 5 %) w grupie leczonej lenalidomidem w połączeniu z meloflanem i prednizonem z późniejszą terapią wspomagającą (MPR+R) samym lenalidomidem lub w połączeniu z meloflanem i prednizolonem z późniejszym przyjmowaniem placebo (MPR+p), niż w grupie leczonej meloflanem, prednizonem i placebem z późniejszym przyjmowaniem placebo (MPp+p), i obejmowały:

• neutropenię febrilną (6,0 %);
• anemię (5,3 %).

Działania niepożądane występowały częściej w grupie MPR+R lub MPR+p niż w grupie MPp+p i obejmowały: neutropenię (83,3 %), anemię (70,7 %), trombocytopenię (70,0 %), leukopenię (38,8 %), zaparcia (34,0 %), biegunkę (33,3 %), wysypkę (28,9 %), hipertermię (27,0 %), obrzęki obwodowe (25,0 %), kaszel (24,0 %), spadek apetytu (23,7 %) oraz osłabienie (22,0 %).

Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebem badaniach fazy III, 353 pacjentów z MM przyjmowało kombinację lenalidomid/dexametazon, a 351 – kombinację placebo/dexametazon. Najcięższe działania niepożądane występowały częściej przy stosowaniu kombinacji lenalidomidu z dexametazonem niż przy stosowaniu kombinacji placebo z dexametazonem:

• zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);
• neutropenia stopnia IV.

Działania niepożądane występowały częściej przy stosowaniu kombinacji lenalidomidu z dexametazonem niż przy stosowaniu kombinacji placebo z dexametazonem w połączonych badaniach klinicznych MM (MM-009 oraz MM-010): zmęczenie (43,9 %), neutropenia (42,2 %), zaparcia (40,5 %), biegunka (38,5 %), skurcze mięśni (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocytopenia (21,5 %) oraz wysypka (21,2 %).

Zespół mielodysplastyczny

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z ZMD oparty jest na danych z jednego badania fazy II i jednego badania fazy III obejmujących 286 pacjentów. W fazie II wszyscy 148 pacjentów przyjmowali lenalidomid. W badaniu fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid 5 mg, 69 pacjentów – lenalidomid 10 mg oraz 67 pacjentów – placebo w trakcie podwójnie ślepej fazy badania.

Większość działań niepożądanych obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych 16 tygodni terapii lenalidomidem. Ciężkie działania niepożądane obejmują:

• zatorowość żylną (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);
• neutropenię stopnia III–IV, neutropenię febrilną oraz trombocytopenię stopnia III–IV.

U pacjentów przyjmujących lenalidomid w badaniu fazy III działania niepożądane występowały częściej niż w grupie kontrolnej i obejmowały zazwyczaj: neutropenię (76,8 %), trombocytopenię (46,4 %), biegunkę (34,8 %), zaparcia (19,6 %), nudności (19,6 %), świąd (25,4 %), wysypkę (18,1 %), zmęczenie (18,1 %) oraz skurcze mięśni (16,7 %).

Chłoniak osłonkowy

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z CHŁ oparty jest na danych z 254 pacjentów z randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II MCL-002. W tabelę 3 włączono działania niepożądane z pomocniczego badania MCL-001.

W badaniu MCL-002 najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, które występowały częściej (różnica co najmniej 2 punkty procentowe) w grupie lenalidomidu niż w grupie kontrolnej, to:

• neutropenia (3,6 %);
• zatorowość płucna (3,6 %);
• biegunka (3,6 %).

W badaniu MCL-002 najczęściej występujące działania niepożądane, które występowały częściej w grupie lenalidomidu niż w grupie kontrolnej, to: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), biegunka (22,8 %), zmęczenie (21,0 %), zaparcia (17,4 %), hipertermia (16,8 %) oraz wysypka (w tym zapalenie skóry alergiczne) (16,2 %).

W badaniu MCL-002 zaobserwowano ogólnie wyraźny wzrost częstości wcześniejszej śmierci (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z wysokim obciążeniem guzowym na początku leczenia mieli zwiększone ryzyko wcześniejszej śmierci: 16/81 (20 %) przypadków wcześniejszej śmierci w grupie lenalidomidu oraz 2/28 (7 %) przypadków wcześniejszej śmierci w grupie kontrolnej. Odpowiednie wskaźniki po 52 tygodniach wynosiły 32/81 (39,5 %) oraz 6/28 (21 %).

W pierwszym cyklu leczenia w grupie lenalidomidu leczenie zostało przerwane u 11/81 (14 %) pacjentów z wysokim obciążeniem guzowym w porównaniu do 1/28 (4 %) w grupie kontrolnej. Główną przyczyną przerwania terapii u pacjentów z wysokim obciążeniem guzowym w grupie lenalidomidu w pierwszym cyklu leczenia były działania niepożądane – 7/11 (64 %). Wysokie obciążenie guzowe definiowano jako co najmniej jeden ogniskowy guz ≥ 5 cm w średnicy lub 3 ogniska o rozmiarze ≥ 3 cm każde.

Chłoniak folikularny

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w połączeniu z rytyksymabem u pacjentów z leczonymi wcześniej chłoniakami folikularnymi oparty jest na danych z 294 pacjentów z III fazy randomizowanego, kontrolowanego badania NHL-007. Ponadto, do tabeli 5 włączono działania niepożądane z pomocniczego badania NHL-008.

W badaniu NHL-007N najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (różnica co najmniej 1 punkt procentowy) w grupie lenalidomid/rytyksymab w porównaniu do grupy placebo/rytyksymab to:

• neutropenia febrilna (2,7 %);
• zatorowość płucna (2,7 %);
• zapalenie płuc (2,7 %).

W badaniu NHL-007 najczęściej występujące działania niepożądane w grupie lenalidomid/rytyksymab w porównaniu do grupy placebo/rytyksymab to (różnica częstości między grupami wynosiła co najmniej 2 %): neutropenia (58,2 %), biegunka (30,8 %), leukopenia (28,8 %), zaparcia (21,9 %), kaszel (21,9 %) oraz zmęczenie (21,9 %).

Lista działań niepożądanych przedstawiona w formie tabeli

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem przedstawione są poniżej w tabeli 1 i uporządkowane według częstości i klasy układu narządów. Częstość działań niepożądanych podanych poniżej określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zostały umieszczone w odpowiednich kategoriach w tabeli 1 poniżej, zgodnie z najczęściej występującym działaniem niepożądanym w dowolnym z badań klinicznych.

Działania niepożądane związane z monoterapią szpiczaka mnogiego

Tabela 1 pochodzi z danych zebranych podczas licznych badań u pacjentów z WDM, którzy przeszli przeszczep autologiczny komórek macierzystych i otrzymywali leczenie wspomagające lenalidomidem. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas leczenia w grupach leczonych lenalidomidem, które trwało do momentu postępu choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w pomocniczych badaniach klinicznych stosowania lenalidomidu u pacjentów z MM.

Tabela 1

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z MM, którzy stosowali lenalidomid jako monoterapię

◊ Niepożądane reakcje zgłaszane jako poważne w badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymali LEC.

* Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych reakcji na lek.

^ Zobacz opis wybranych niepożądanych reakcji.

a „Zapalenie płuc” – połączony termin „niepożądane zdarzenia”, obejmujący następujące dominujące terminy: zapalenie oskrzeli i płuc, zapalenie płuc płata, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella pneumoniae, zapalenie płuc legionellowe, zapalenie płuc mikoplazmowe, zapalenie płuc pneumokokowe, zapalenie płuc streptokokowe, wirusowe zapalenie płuc, zaburzenia ze strony płuc, zapalenie oskrzeli.

b „Sepsa” – połączony termin niepożądanych zdarzeń, obejmujący następujące dominujące terminy: sepsa bakteryjna, sepsa pneumokokowa, szok septyczny, sepsa stafilokokowa.

c „Neuropatia obwodowa” – połączony termin niepożądanych zdarzeń, obejmujący następujące dominujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa czuciowa, polineuropatia.

d „Tromboza żył głębokich” – połączony termin niepożądanych zdarzeń, obejmujący następujące dominujące terminy: tromboza żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

Reakcje niepożądane związane z leczeniem skojarzonym w przypadku wielokrotnego szpiczaka

W Tabeli 2 zebrano dane uzyskane w wielu badaniach leczenia szpiczaka metodą terapii skojarzonej. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas leczenia w grupach leczonych lenalidomidem, które trwało aż do postępu choroby, w porównaniu z grupą kontrolną w wspomagających badaniach klinicznych stosowania lenalidomidu u pacjentów z MM.

Tabela 2

Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów z MM, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem, dexametazonem lub melphalanem i prednizonem.

◊◊ Niepożądane reakcje zgłaszane jako poważne w badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem.

^ Zobacz opis indywidualnych niepożądanych zdarzeń.

◊ Niepożądane reakcje zgłaszane jako poważne w badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z dexametazonem lub melfalanem i prednizonem.

• Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych reakcji.

* Plaskonabłoniak skóry zaobserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych z powodu szpiczaka wielorakiego lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem, w porównaniu z grupą kontrolną.

** Plaskonabłoniaka skóry zaobserwowano w badaniu klinicznym u pacjentów z MM przyjmujących lenalidomid z dexametazonem, w porównaniu z grupą kontrolną.

Niepożądane reakcje podczas monoterapii w przypadku MDS i MM

Tabele 3 i 4 opracowano na podstawie danych zebranych w trakcie głównych badań monoterapii MDS i MM.

Tabela 3

Niepożądane reakcje obserwowane u pacjentów z MDS, którzy otrzymywali lenalidomid#

^ Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

◊ Działania niepożądane uznane za ciężkie podczas badań klinicznych leczenia MDS.

~ O zaburzeniach nastroju raportowano jako o powszechnych poważnych działaniach niepożądanych w badaniu fazy 3 MDS; nie zgłaszano tego jako działania niepożądanego stopnia 3 lub 4.

Algorytm wykorzystany do dołączania działań niepożądanych do Skróconej charakterystyki produktu leczniczego:

Wszystkie działania niepożądane zarejestrowane przy użyciu algorytmu badania fazy 3 zostały uwzględnione w Skróconej charakterystyce produktu leczniczego UE. Dla tych działań niepożądanych dodatkowo sprawdzono częstość działań niepożądanych zarejestrowanych przy użyciu algorytmu badania fazy 2. Jeśli częstość działań niepożądanych w badaniu fazy 2 była wyższa niż w badaniu fazy 3, działanie niepożądane zostało uwzględnione w Skróconej charakterystyce produktu leczniczego z częstością obserwowaną w badaniu fazy 2.

Algorytm zastosowany w zespole mielodysplastycznym:

• Badanie fazy 3 zespołu mielodysplastycznego (populacja podwójnie ślepa pod względem bezpieczeństwa, różnica między lenalidomidem 5/10 mg a placebo w pierwotnym schemacie dawkowania obserwowana u co najmniej 2 pacjentów).

o Wszystkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid i różnica proporcji co najmniej 2 % między lenalidomidem a placebo.

o Wszystkie działania niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid i różnica proporcji co najmniej 1 % między lenalidomidem a placebo.

o Wszystkie poważne działania niepożądane występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid i różnica proporcji co najmniej 1 % między lenalidomidem a placebo.

• Zespół mielodysplastyczny, badanie fazy 2.

o Wszystkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

o Wszystkie działania niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

o Wszystkie poważne działania niepożądane występujące podczas leczenia u 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid.

Tabela 4

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z MDS otrzymujących lenalidomid

^ Zobacz opis poszczególnych działań niepożądanych.

◊ Działania niepożądane uznane za poważne podczas badań klinicznych leczenia MCL.

Algorytm zastosowany do wprowadzania do instrukcji dotyczącej zastosowania medycznego działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z MCL:

• Badanie fazy 2 z udziałem pacjentów z MCL.

o Wszystkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid, przy różnicy proporcji co najmniej 2 % pomiędzy lenalidomidem a placebo.

o Wszystkie działania niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia u ≥ 1 % pacjentów przyjmujących lenalidomid, przy różnicy proporcji co najmniej 1 % pomiędzy lenalidomidem a placebo.

o Wszystkie poważne działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 1 % pacjentów przyjmujących lenalidomid, przy różnicy proporcji co najmniej 1 % pomiędzy lenalidomidem a placebo.

• Chłoniak pierścieniasty, badanie fazy 2.

o Wszystkie działania niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia, zarejestrowane u 2 lub więcej pacjentów otrzymujących lenalidomid.

o Wszystkie poważne działania niepożądane występujące podczas leczenia, zarejestrowane u 2 lub więcej pacjentów otrzymujących lenalidomid.

Działania niepożądane podczas terapii skojarzonej chłoniaka folikularnego

Dane zawarte w tabeli 5 pochodzą z badań NHL-007 oraz NHL-008, w których pacjentom z FL podawano lenalidomid w połączeniu z rytuksymabem.

Tabela 5

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z FL otrzymujących lenalidomid w połączeniu z rytuksymabem

^ Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

Algorytm zastosowany do umieszczenia w instrukcji dotyczącej stosowania leczniczego działań niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z LL:

• Badanie fazy 3.

o Działania niepożądane w badaniu NHL-007: Wszystkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z rytuksymabem oraz różnica proporcji co najmniej 2 % między lenalidomidem a placebo.

o Działania niepożądane stopnia 3 lub 4 w badaniu NHL-007: Wszystkie działania niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia u mniej niż 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z rytuksymabem oraz różnica proporcji co najmniej 1 % między lenalidomidem a placebo.

o Ciężkie działania niepożądane w badaniu NHL-007: Wszystkie ciężkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u mniej niż 1 % pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z rytuksymabem oraz różnica proporcji co najmniej 1 % między lenalidomidem a placebo.

• Jednogrupowe badanie fazy 3 z udziałem pacjentów z LL:

o Działania niepożądane w badaniu NHL-008: Wszystkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5 % pacjentów.

o Działania niepożądane stopnia 3 lub 4 w badaniu NHL-008: Wszystkie działania niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia u ≥ 1 % pacjentów.

o Ciężkie działania niepożądane w badaniu NHL-008: Wszystkie ciężkie działania niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 1 % pacjentów.

◊ Działania niepożądane zarejestrowane jako ciężkie podczas badań klinicznych leczenia LL.

+Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku.

*"Wysypka" – połączony termin działań niepożądanych obejmujący dominujące terminy takie jak wysypka i wysypka makulopapularna.

**"Leukopenia" – połączony termin działań niepożądanych obejmujący dominujące terminy takie jak limfopenia, obniżenie poziomu leukocytów.

***"Limfopenia" – połączony termin działań niepożądanych obejmujący dominujące terminy takie jak limfopenia i obniżenie poziomu limfocytów.

Tabela zsumowanych działań niepożądanych zarejestrowanych w okresie pozarejestracyjnym

Tabela 6

Działania niepożądane obserwowane w badaniach pozarejestracyjnych u pacjentów leczonych lekiem Lenalidomid-Vista

^ Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Teratogenność

Lenalidomid – strukturalny analog talidomidu. Talidomid jest znanym ludzkim czynnikiem teratogennym, który może prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych. Badania eksperymentalne lenalidomidu na małpach wykazały wyniki podobne do opisanych dla talidomidu. Jeśli lenalidomid jest stosowany w czasie ciąży, oczekuje się jego działania teratogennego.

Neutropenia i trombocytopenia

• Nowo zdiagnozowana szpiczakiem mnogim: pacjenci po przeszczepie autologicznym komórek macierzystych (PKM) otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

Zastosowanie leczenia podtrzymującego lenalidomidem po PKM wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia 4 w porównaniu z placebo (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w CALGB 100104 oraz 16,4 % vs 0,7 % w IFM 2005-02, odpowiednio). Działania niepożądane w postaci neutropenii prowadzące do przerwania stosowania lenalidomidu odnotowano u 2,2 % pacjentów w CALGB 100104 oraz u 2,4 % pacjentów w IFM 2005-02, odpowiednio. O febrylnej neutropenii stopnia 4 zgłaszano z taką samą częstością w grupach leczenia podtrzymującego lenalidomidem w porównaniu z grupami placebo w obu badaniach (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w CALGB 100104 oraz 0,3 % vs 0 % w IFM 2005-02, odpowiednio). Zastosowanie leczenia podtrzymującego lenalidomidem po PKM wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3 lub 4 w porównaniu z placebo (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w CALGB 100104 oraz 13,0 % vs 2,9 % w IFM 2005-02, odpowiednio).

• Nowo zdiagnozowana szpiczakiem mnogim: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu otrzymujący lenalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

W badaniu SWOG S0777 neutropenia stopnia 4 występowała w grupie RVd rzadziej niż w grupie porównawczej Rd (2,7 % vs 5,9 %). O febrylnej neutropenii stopnia 4 w grupie RVd zgłaszano z taką samą częstością jak w grupie Rd (0,0 % vs 0,4 %). Trombocytopenia stopnia 3 i 4 występowała częściej w grupie RVd niż w grupie porównawczej Rd (17,2 % vs 9,4 %).

• Nowo zdiagnozowana szpiczakiem mnogim: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu otrzymujący lenalidomid w kombinacji z niską dawką dexametazonu

Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z niską dawką dexametazonu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiąże się z niższą częstością występowania neutropenii stopnia 4 (8,5 % w Rd i Rd18 w porównaniu z MPT (15 %)). Febrylna neutropenia stopnia 4 występowała rzadko (0,6 % w Rd i Rd18 w porównaniu z 0,7 % w MPT). Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z niską dawką dexametazonu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiąże się z niższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3 i 4 (8,1 % w Rd i Rd18) w porównaniu z MPT (11 %).

• Nowo zdiagnozowana szpiczakiem mnogim: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu otrzymujący lenalidomid w kombinacji z melflanem i prednizonem

Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z melflanem i prednizonem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia 4 (34,1 % w MPR+R/MPR+p) w porównaniu z MPp+p (7,8 %). Obserwowano wyższą częstość występowania febrylnej neutropenii stopnia 4 (1,7 % w MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0 % w MPp+p). Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z melflanem i prednizonem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3 i 4 (40,4 % w MPR+R/MPR+p) w porównaniu z MPp+p (13,7 %).

• Szpiczak mnogi: pacjenci z co najmniej jedną wcześniejszą linią leczenia

Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim wiąże się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia 4 (5,1 % u pacjentów leczonych lenalidomidem/dexametazonem w porównaniu z 0,6 % u pacjentów otrzymujących placebo/dexametazon). Epizody febrylnej neutropenii stopnia 4 obserwowano rzadko (0,6 % u pacjentów leczonych lenalidomidem/dexametazonem w porównaniu z 0,0 % u pacjentów otrzymujących placebo/dexametazon).

Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3 i 4 (9,9 % i 1,4 %, odpowiednio, u pacjentów leczonych lenalidomidem/dexametazonem w porównaniu z 2,3 % i 0,0 % u pacjentów otrzymujących placebo/dexametazon).

• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym

U pacjentów z ZM zastosowanie lenalidomidu wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia 3 lub 4 (74,6 % u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 14,9 % u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy). Epizody febrylnej neutropenii stopnia 3 i 4 wystąpiły u 2,2 % pacjentów stosujących lenalidomid w porównaniu z 0,0 % pacjentów stosujących placebo. Zastosowanie lenalidomidu wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3 i 4 (37 % u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 1,5 % u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy).

• Pacjenci z chłoniakiem typu mantle (CLM)

U pacjentów z CLM zastosowanie lenalidomidu wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia 3 lub 4 (43,7 % u pacjentów stosujących lenalidomid w porównaniu z 33,7 % pacjentów stosujących placebo w badaniu II fazy). Epizody febrylnej neutropenii stopnia 3 i 4 wystąpiły u 6,0 % pacjentów stosujących lenalidomid w porównaniu z 2,4 % pacjentów stosujących placebo.

• Pacjenci z chłoniakiem folikularnym

Zastosowanie kombinacji lenalidomidu z rytyksymabem w chłoniaku folikularnym wiąże się z wyższą częstością neutropenii stopnia 3–4 (50,7 % wśród pacjentów otrzymujących kombinację lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 12,2 % pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab). Wszystkie przypadki neutropenii stopnia 3–4 były odwracalne poprzez tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki i/lub leczenie wspomagające za pomocą czynników wzrostu. Ponadto rzadko rejestrowano febrylną neutropenię (2,7 % wśród pacjentów przyjmujących kombinację lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 0,7 % pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab).

Zastosowanie lenalidomidu w kombinacji z rytyksymabem wiąże się również z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3–4 (1,4 % wśród pacjentów otrzymujących kombinację lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 0 % wśród pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab).

Zakrzepica żylna

Zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP) towarzyszy stosowaniu lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim, a w mniejszym stopniu u pacjentów z ZM, CLM, którzy otrzymują melflan z prednizolonem lub lenalidomid jako monoterapię. Jednoczesne stosowanie stymulatorów erytropoezy lub wcześniejsze przypadki ZŻG mogą również zwiększać ryzyko zakrzepów u tych pacjentów.

Zawał mięśnia sercowego

Zawał mięśnia sercowego odnotowano u pacjentów otrzymujących lenalidomid, szczególnie u tych z istniejącymi czynnikami ryzyka.

Zaburzenia krwawienia. Zaburzenia krwawienia wystąpiły w kilku klasach układów narządów: zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony układu nerwowego (krwotoki wewnątrzczaszkowe); zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej (krwawienie z nosa); zaburzenia ze strony układu pokarmowego (krwawienie z dziąseł, krwawienie z hemoroidów, krwawienie z odbytu); zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych (hematuria); urazy, zatrucia i powikłania proceduralne (siniaki); zaburzenia naczyniowe (krwawienia podskórne).

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zarejestrowano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznych oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) podczas leczenia lenalidomidem. W piśmiennictwie opisano możliwość reakcji krzyżowej między lenalidomidem a talidomidem.

Pacjenci z ciężkim przebiegiem wysypki związanej z zastosowaniem talidomidu nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie szpiczaka mnogiego lenalidomidem z dexametazonem, w porównaniu z grupą kontrolną, inne nowotwory złośliwe stanowiły głównie raka podstawokomórkowego lub płaskokomórkowego skóry.

Ostra białaczka szpikowa (OBS)

• Szpiczak mnogi

Przypadki OBS odnotowano w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy stosowali lenalidomid w kombinacji z melflanem lub bezpośrednio po przyjęciu wysokich dawek melflanu i PKM. Takiego zwiększenia nie zaobserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy stosowali lenalidomid w kombinacji z niskimi dawkami dexametazonu, w porównaniu z przyjmowaniem talidomidu w kombinacji z melflanem i prednizonem.

• Zespół mielodysplastyczny

Podstawowe zmiany, w szczególności złożona cytogenetyka i mutacja TP53, wiążą się z postępem do OBS u osób uzależnionych od przetaczania krwi i z anomaliami Del(5q). Szacowany 2-letni skumulowany wskaźnik postępu do OBS wynosił 13,8 % u pacjentów z izolowaną anomaliami Del(5q) w porównaniu z 17,3 % u pacjentów z Del(5q) i jedną dodatkową anomaliami cytogenetyczną oraz 38,6 % u pacjentów z złożonym kariotypem.

W retrospektywnej analizie badania klinicznego lenalidomidu w ZM szacowany 2-letni wskaźnik postępu do OBS wynosił 27,5 % u pacjentów z dodatnim IHC-p53 i 3,6 % u pacjentów z ujemnym IHC-p53 (p=0,0038). U pacjentów z dodatnim IHC-p53 obserwowano niższy wskaźnik postępu do OBS wśród pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź bez potrzeby transfuzji (11,1 %) w porównaniu z tymi, którzy nie osiągnęli odpowiedzi (34,8 %).

Zaburzenia wątroby

Zarejestrowano działania niepożądane po wprowadzeniu na rynek (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (obie potencjalnie śmiertelne), toksyczny zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, mieszane cytolityczno-cholestatyczne zapalenie wątroby.

Rabdomyoliza

W rzadkich przypadkach obserwowano rabdomyolizę, w niektórych przypadkach gdy lenalidomid stosowano w połączeniu ze statynami.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Zarejestrowano przypadki hipotyreozę i hipertrzeozę.

Reakcja przejściowego pogorszenia objawów nowotworu (RTPP) i zespół ostrej lizy (ZOL)

W badaniu MCL-002 u około 10 % pacjentów leczonych lenalidomidem zaobserwowano RTPP, w porównaniu z 0 % w grupie kontrolnej. Większość zjawisk wystąpiło w cyklu 1, wszystkie oceniono jako związane z leczeniem, większość doniesień dotyczyła stopnia 1 lub 2. Pacjenci z wysokim międzynarodowym indeksem prognostycznym (MIP) w momencie rozpoznania lub dużą masą guza (co najmniej jeden guz ≥ 7 cm w najdłuższym wymiarze) na początku leczenia mogą mieć ryzyko RTPP. W badaniu MCL-002 o ZOL zgłaszano u jednego pacjenta w każdej z dwóch grup leczenia. W dodatkowym badaniu MCL-001 u około 10 % pacjentów wystąpiła RTPP; wszystkie doniesienia dotyczyły stopnia 1 lub 2 ciężkości i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość zjawisk wystąpiła w cyklu 1. Nie odnotowano żadnych doniesień o ZOL w badaniu MCL-001.

W badaniu NHL-007 reakcję przejściowego pogorszenia objawów nowotworu zarejestrowano u 19/146 (13,0 %) pacjentów w grupie kombinacji lenalidomid/rytyksymab w porównaniu z 1/148 (0,7 %) pacjentów w grupie placebo/rytyksymab. Większość przypadków reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu (18 z 19) zarejestrowanych w grupie kombinacji lenalidomid/rytyksymab wystąpiło w pierwszych dwóch cyklach terapii. U jednego pacjenta z chłoniakiem folikularnym w grupie kombinacji lenalidomid/rytyksymab zarejestrowano przypadek reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu stopnia 3; w grupie placebo/rytyksymab nie odnotowano tej reakcji niepożądanej.

W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0 %) pacjentów z chłoniakiem folikularnym zaobserwowano reakcję przejściowego pogorszenia objawów nowotworu (3 przypadki stopnia 1, 4 – stopnia 2 ciężkości); 1 przypadek uznano za poważny. W badaniu NHL-007 ZOL zarejestrowano u 2 pacjentów z chłoniakiem folikularnym (1,4 %) w grupie kombinacji lenalidomid/rytyksymab i u żadnego pacjenta z chłoniakiem folikularnym w grupie placebo/rytyksymab, jak również nie odnotowano przypadków stopnia 3–4. W badaniu NHL-008 ZOL wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem folikularnym (0,6 %). Ten pojedynczy przypadek uznano za poważne działanie niepożądane stopnia 3. W badaniu NHL-007 żaden pacjent nie musiał przerwać terapii kombinacją lenalidomid/rytyksymab z powodu reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworu ani ZOL.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Podczas stosowania lenalidomidu zarejestrowano doniesienia o perforacji przewodu pokarmowego. Perforacje przewodu pokarmowego mogą prowadzić do powikłań septycznych i mogą być powiązane z zgonem.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsuł w blisterze, po 3 blisterach w tekturowym pudełku (dla dawkowania 2,5 mg i 7,5 mg) lub po 3 kapsuły w blisterze, po 7 blisterach w tekturowym pudełku (dla dawkowania 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg i 25 mg).

Kategoria wydania. na receptę.

Producent.

Sintón Hiszpania, S.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

ul. C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.