INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego środka farmaceutycznego Lenalidol (LENALIDOL)

Skład:

substancja czynna: lenalidomid;

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrii kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsuła (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), atrament czarny (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygokarmin (E 132);

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 7,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrii kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsuła (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), indygokarmin (E 132), atrament czarny (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygokarmin (E 132);

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 10 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrii kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsuła (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygokarmin (E 132);

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 15 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrii kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsuła (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygokarmin (E 132);

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 20 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrii kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsuła (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygokarmin (E 132);

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 25 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrii kroskarboksyloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsuła (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), atrament czarny (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygokarmin (E 132).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 5 mg: nieprzezroczyste twarde kapsułki żelatynowe nr 5, składające się z białego nieprzezroczystego korpusu i kapselka, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kapselku) oraz oznaczeniem zielonym „5 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 7,5 mg: nieprzezroczyste twarde kapsułki żelatynowe nr 4, składające się z kapselka koloru lawendowego i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kapselku) oraz oznaczeniem zielonym „7,5 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 10 mg: nieprzezroczyste twarde kapsułki żelatynowe nr 3, składające się z kapselka zielonego i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kapselku) oraz oznaczeniem zielonym „10 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 15 mg: nieprzezroczyste twarde kapsułki żelatynowe nr 2, składające się z kapselka pomarańczowego i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kapselku) oraz oznaczeniem zielonym „15 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 20 mg: nieprzezroczyste twarde kapsułki żelatynowe nr 1, składające się z kapselka zielonego i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kapselku) oraz oznaczeniem zielonym „20 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 25 mg: nieprzezroczyste twarde kapsułki żelatynowe nr 0, składające się z białego nieprzezroczystego korpusu i kapselka, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kapselku) oraz oznaczeniem zielonym „25 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne immunosupresanty. Lenalidomid. Kod ATC L04A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje właściwości przeciwnowotworowe, antyangiogenne, proerytropoetyczne oraz immunomodulujące. Lenalidomid hamuje proliferację niektórych złośliwych komórek hematopoetycznych (w tym komórek szpiczaka mnogiego (MM) i nowotworowych komórek hematopoetycznych z defektami cytogentycznymi chromosomu 5), wzmacnia odporność pośredniczoną przez limfocyty T i komórki naturalne kилery (NK), zwiększa liczbę komórek NK i limfocytów T, hamuje angiogenezę poprzez blokowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń, zwiększa produkcję hemoglobiny płodowej przez komórki macierzyste hematopoetyczne CD34+ oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (np. czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukiny-6 (IL-6)) przez monocyty.

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z defektami cytogentycznymi chromosomu 5 lenalidomid wykazuje selektywne hamowanie nieprawidłowego klonu poprzez zwiększenie apoptozy komórek z defektami cytogentycznymi chromosomu 5.

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonem, składnikiem kompleksu E3 ligazy ubikwitynowej, który zawiera białko 1 wiążące uszkodzoną DNA (DDB1), kulinę 4 (CUL4) oraz regulator kulinów 1 (Roc1). W obecności lenalidomidu cereblon wiąże białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi limfoidalnymi, prowadząc do ich ubikwitynacji i dalszej degradacji, co skutkuje efektami cytotoksycznymi i immunomodulującymi.

Farmakokinetyka.

Struktura lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla, dlatego może występować w formach optycznie czynnych S(-) i R(+). Lenalidomid jest mieszaniną racemiczną tych izomerów. Zazwyczaj lenalidomid dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, ale osiąga maksymalną rozpuszczalność w buforowym roztworze 0,1 M HCl.

Wchłanianie

Lenalidomid jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–2 godziny po podaniu. U chorych na szpiczaka mnogiego, podobnie jak u zdrowych ochotników, maksymalne stężenia (Cmax) i pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Wielokrotne podawanie dawek nie prowadzi do akumulacji leku. Relatywna ekspozycja enantyomerów S- i R- lenalidomidu w osoczu krwi wynosi odpowiednio około 56% i 44%.

Jednoczesne przyjmowanie lenalidomidu z tłustym i kalorycznym posiłkiem pogarsza jego wchłanianie u zdrowych ochotników, co prowadzi do przybliżonego 20% spadku wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) i 50% spadku stężenia Cmax w osoczu. Jednak w głównych badaniach rejestracyjnych u chorych na szpiczaka mnogiego, w których ustalono skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od przyjęcia posiłku. Dlatego lenalidomid można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i na czczo.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że poziom doustnego wchłaniania lenalidomidu jest podobny u pacjentów z MM, MDS i MKL.

Rozkład

W badaniach in vitro wiązanie się (14C)-lenalidomidu z białkami osocza krwi chorych na szpiczaka mnogiego i zdrowych ochotników wynosiło odpowiednio 23% i 29%.

Lenalidomid wykrywany jest w nasienie (< 0,01% przyjętej dawki) po podaniu w dawce 25 mg/dobę, ale nie wykrywa się go po 3 dniach od przerwania przyjmowania leku u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Biotransformacja i wydalanie

Wyniki badań metabolizmu in vitro wskazują, że izoenzymy układu cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie lenalidomidu u ludzi, dlatego interakcje lekowe związane z inhibicją izoenzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Wyniki badań in vitro wykazują brak działania hamującego lenalidomidu na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Dlatego mało prawdopodobne jest, że lenalidomid będzie sprzyjał rozwojowi jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji lekowych przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych izoenzymów.

Według danych badań in vitro lenalidomid nie jest substratem białka oporności raka piersi człowieka (BCRP), transporterów białek oporności wielolekowej MRP1, MRP2 ani MRP3, transporterów organicznych anionów (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydu-transportera organicznych anionów 1B1 (OATP1B1), transportera organicznych kationów (OCT) OCT1 i OCT2, białka transportera rodziny MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, ani oryginalnych transporterów organicznych kationów (OCTN), OCTN1 i OCTN2.

Badania in vitro wykazują, że lenalidomid nie wywiera działania hamującego na białko transportera kwasów żółciowych człowieka (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2.

Główna część lenalidomidu wydzielana jest z moczem. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie u pacjentów z prawidłową funkcją nerek wynosi 90%; 4% lenalidomidu wydzielane jest z kałem.

Lenalidomid praktycznie nie ulega metabolizmowi w organizmie; 82% przyjętej dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydanej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, dlatego proces wydalania ma charakter zarówno pasywny, jak i aktywny.

Po podaniu w dawkach od 5 do 25 mg/dobę okres półtrwania w osoczu krwi zdrowych ochotników wynosi około 3 godziny oraz 3–5 godzin u pacjentów z MM, MDS, MKL.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u pacjentów w wieku podeszłym. Analiza populacyjna, do której włączono dane farmakokinetyczne pacjentów w wieku od 39 do 85 lat, nie wykazała wpływu wieku na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu krwi). Ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji nerek u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy doborze dawki leku i dokładnie monitorować funkcję nerek podczas terapii.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek niezwiązanych z nowotworem. W tym badaniu do klasyfikacji funkcji nerek zastosowano dwa metody: pomiar klirensu kreatyniny w dobowej porcji moczu oraz obliczenie klirensu kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Badanie wykazało, że przy obniżeniu funkcji nerek (< 50 ml/min) całkowity klirens leku zmniejsza się proporcjonalnie, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. Wartości AUC wzrastały około 2,5, 4 i 5 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością nerek i w stadium końcowym niewydolności nerek odpowiednio w porównaniu z grupą łączącą pacjentów z prawidłową funkcją nerek i pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłużał się z około 3,5 godziny u pacjentów z kliremsem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z obniżoną funkcją nerek i kliremsem kreatyniny < 50 ml/min. Jednak zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu z przewodu pokarmowego. Nie zaobserwowano różnic w wartości Cmax między zdrowymi ochotnikami a chorymi na szpiczaka mnogiego. Oколо 30% leku wydalało się z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji dializy. Zaleca się indywidualną korektę dawek u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nasilenia (N=16, ogólny bilirubin > 1 i ≤ 1,5 x ULN, górna granica normy, lub AST > ULN) wykazała brak wpływu niewydolności wątroby lekkiego stopnia nasilenia na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu krwi). Nie uzyskano danych dotyczących wpływu lenalidomidu na pacjentów z niewydolnością wątroby średniego lub ciężkiego stopnia nasilenia.

Inne czynniki endogenne

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych wykazała brak klinicznie istotnego wpływu masy ciała (33–135 kg), płci, rasy oraz typu choroby onkohematologicznej (MM, MDS lub MKL) na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wieloplazmowica

Leczenie wspomagające (monoterapia) u dorosłych pacjentów z niedawno zdiagnozowaną wieloplazmowicą, którzy przeszli autologiczną transplantację komórek macierzystych.

Leczenie (w połączeniu z innymi lekami, patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”) dorosłych pacjentów z wieloplazmowicą, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie można zastosować transplantacji.

Leczenie (w połączeniu z dexametazonem) pacjentów z wieloplazmowicą, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii.

Zespoły mielodysplastyczne

Leczenie (monoterapia) dorosłych pacjentów z anemią wymagającą transfuzji spowodowaną niskim lub pośrednim ryzykiem wystąpienia zespołów mielodysplastycznych z wykrytą anomaliią cytogentyczną del(5q), gdy inne opcje terapeutyczne są niewystarczające lub nieodpowiednie.

Chłoniak typu mantle

Leczenie (monoterapia) dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem typu mantle (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy wymieniony w składzie leku.

Ciąża, okres rozrodczy, z wyjątkiem przypadków, w których możliwe jest przestrzeganie wszystkich wymaganych warunków programu zapobiegania ciąży.

Szczególne środki ostrożności.

Jeśli zawartość kapsułki Lenalidolu trafi na skórę, należy ją natychmiast przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu lenalidomidu z błoną śluzową należy przemyć ją dużą ilością wody.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki stymulujące produkcję erytrocytów lub inne środki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy, takie jak leki stosowane w terapii hormonalnej zastępczej, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wieloplazmowicą leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Leki przeciwpłodne doustne

Badania interakcji z doustnymi lekami przeciwpłodnymi nie były prowadzone. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. In vitro na hepatocytach ludzkich, lenalidomid w różnych stężeniach nie powodował indukcji CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4/5. Dlatego indukcja prowadząca do obniżenia skuteczności leków, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych, jest mało prawdopodobna, gdy lenalidomid stosowany jest jako monoterapia. Jednak dexametazon jest słabym i umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszyć podczas leczenia. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Warczaryna

Jednoczesne podawanie wielu dawek lenalidomidu po 10 mg nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warczaryny. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 25 mg warczaryny nie wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy istnieje interakcja podczas klinicznego stosowania (terapia skojarzona z dexametazonem). Dexametazon jest słabym i umiarkowanym induktorem enzymów, a jego wpływ na warczarynę jest nieznany. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia warczaryny podczas leczenia.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz na dobę z digoksyną (0,5 mg, pojedyncza dawka) wiąże się ze wzrostem ekspozycji na digoksynę we krwi osoczu o 14 % przy 90 % CI (przedziale ufności) [0,52–28,2 %]. Nie wiadomo, czy efekt będzie się zmieniał przy zmianie sytuacji terapeutycznej (wyższe dawki lenalidomidu i jednoczesne stosowanie dexametazonu). Dlatego podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolę stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z lekami z grupy statyn, co może wynikać z sumacyjnego działania tych leków. Istnieje potrzeba wzmocnionego nadzoru klinicznego i laboratoryjnego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia.

Dexametazon

Jednoczesne podawanie pojedynczej lub wielokrotnych dawek dexametazonu (40 mg raz na dobę) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wielokrotnych dawek lenalidomidu (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami białka P-glikoproteiny (P-gp)

Lenalidomid in vitro jest substratem białka P-gp, ale nie jest jego inhibitorem. Jednoczesne podawanie wielu dawek silnego inhibitora białka P-gp chinidyny (600 mg dwa razy na dobę) lub umiarkowanego inhibitora/substratu P-gp temsyrolimusu (25 mg) nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg/dobę). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie wpływa na farmakokinetykę temsyrolimusu.

Szczególności stosowania.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidol – strukturalny analog talidomidu. Wiadomo, że podawanie talidomidu kobietom w ciąży, który wykazuje silny efekt teratogenny, powoduje poważne wady wewnętrznych narządów płodu, stanowiące zagrożenie dla życia. Badania eksperymentalne lenalidomidu na małpach wykazały wyniki podobne do wcześniej opisanych dla talidomidu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Ryzyko rozwoju wad wrodzonych u ludzi w czasie stosowania lenalidomidu w okresie ciąży jest bardzo wysokie.

Ścisłe przestrzeganie wszystkich wymogów Programu zapobiegania ciążom dotyczy wszystkich pacjentów w wieku rozrodczym z zachowanym potencjałem rozrodczym, chyba że potwierdzono jego brak.

Kryteria bezpłodności u kobiet

Pacjentka lub partnerka mężczyzny-pacjenta uznawana jest za bezpłodną, jeśli spełniony jest przynajmniej jeden z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i trwająca naturalna amenorea ≥ 1 rok (amenorea spowodowana chemioterapią nowotworową lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza obecności potencjału rozrodczego);
• przedwczesne wygaszenie czynności jajników potwierdzone przez specjalistę-ginekologa;
• dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerektomia w wywiadzie;
• genotyp XY, zespół Shereshevskiego-Turnera, ageneza macicy.

Zalecenia

U kobiet z zachowanym potencjałem rozrodczym stosowanie lenalidomidu jest przeciwwskazane, jeśli nie spełniony jest przynajmniej jeden z poniższych warunków, zgodnie z którymi kobieta powinna:

• rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenne dla przyszłego dziecka;
• rozumieć konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały cykl leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;
• przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji, nawet w przypadku występowania amenorei;
• być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne;
• być poinformowaną i rozumieć możliwe konsekwencje zajścia w ciążę oraz konieczność szybkiego skonsultowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę;
• rozumieć konieczność natychmiastowego rozpoczęcia stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych po przepisaniu lenalidomidu i uzyskaniu negatywnych wyników testu ciążowego;
• uświadamiać sobie konieczność i przeprowadzać test ciążowy co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji rurkowej;
• potwierdzić zrozumienie wszystkich możliwych niepożądanych skutków i środków zapobiegawczych w kontekście leczenia lenalidomidem.

U mężczyzn stosujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że podczas leczenia lenalidomid występuje w nasieniu w bardzo niskich stężeniach i nie jest wykrywalny po 3 dniach od przerwania terapii u zdrowych osób. Jako środek zapobiegawczy i biorąc pod uwagę cechy populacji z przedłużonym okresem eliminacji, np. pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid powinni spełniać następujące wymagania:

• uświadamiać sobie oczekiwane ryzyko teratogenne podczas stosunku z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym;
• rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy, jeśli odbywa się stosunek z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym nie stosującą skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna miał wazektomię) w trakcie leczenia oraz przez 1 tydzień po przerwaniu stosowania i/lub zakończeniu leczenia;
• uświadamiać sobie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w trakcie jego leczenia lenalidomidem lub bezpośrednio po zakończeniu terapii, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza oraz że jego partnerce zaleca się skonsultowanie się z lekarzem-teratologiem.

Lekarz przepisujący leczenie lenalidomidem kobiecie z zachowanym potencjałem rozrodczym powinien upewnić się, że:

• pacjentka przestrzega warunków Programu zapobiegania ciążom oraz adekwatnie rozumie warunki Programu;
• pacjentka wyraża zgodę na przestrzeganie wszystkich powyższych warunków.

Zasady antykoncepcji

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym powinny stosować jedną z wysokoskutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, w trakcie terapii oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii lenalidomidem, a także w przypadkach tymczasowego przerwania terapii. Wyjątek stanowią jedynie pacjentki całkowicie powstrzymujące się od stosunków seksualnych przez cały wskazany okres, co musi być miesięcznie potwierdzane dokumentalnie. W razie potrzeby pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty w celu doboru skutecznej metody antykoncepcji.

Przykładami odpowiednich metod antykoncepcji mogą być:

• podskórne implanty hormonalne;
• wkłady wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgetrel (IUD);
• preparaty depot acetylanu medroksyprogesteronu (do długotrwałej antykoncepcji);
• ligatura jajowodów;
• wazektomia partnera (potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia);
• tabletki zawierające progesteron i hamujące owulację (np. desogestrel).

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej oraz w mniejszym stopniu u pacjentów z MM, MDS i limfoma komórką osiową (LKO), leczonych monoterapią lenalidomidem, stosowanie skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje skojarzone doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną z wymienionych powyżej skutecznych metod antykoncepcji. Ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych utrzymuje się przez 4–6 tygodni po przerwaniu skojarzonej antykoncepcji doustnej. Skuteczność stosowania sterydów antykoncepcyjnych może zmniejszyć się w połączeniu lenalidomidu z dexametazonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podskórne implanty hormonalne lub wkłady wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgetrel wiążą się z zwiększonym ryzykiem powikłań infekcyjnych podczas wprowadzania oraz samorzutnymi krwawieniami pochwowymi. Z tego powodu należy profilaktycznie przepisać antybiotyki, szczególnie pacjentkom z neutropenią.

Wkłady wewnątrzmaciczne uwalniające miedź zazwyczaj nie są zalecane ze względu na możliwe ryzyko rozwoju powikłań infekcyjnych w momencie wprowadzania lub w wyniku krwawienia menstruacyjnego, co może stanowić zagrożenie dla pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.

Test ciążowy

Testy ciążowe o czułości nie mniejszej niż 25 mIU/ml powinny być wykonywane zgodnie z poniższą metodą, pod kontrolą lekarza, przez wszystkie kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym, w tym tych, które całkowicie powstrzymują się od stosunków seksualnych. Testy wykonywane są w dniu przepisania leczenia. Podanie pierwszej dawki lenalidomidu przez kobietę z zachowanym potencjałem rozrodczym powinno nastąpić nie później niż 7 dni od przepisania leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia

Testy ciążowe wykonuje się w dniu przepisania leczenia pod kontrolą lekarza lub 3 dni przed wizytą u lekarza, nawet jeśli pacjentka stosowała skuteczne metody antykoncepcji w ciągu 4 ostatnich tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Wyniki testu powinny potwierdzić brak ciąży u pacjentki w momencie rozpoczęcia leczenia lenalidomidem.

Okres obserwacji i zakończenia leczenia

Testy ciążowe pod kontrolą lekarza wykonuje się co 4 tygodnie, w tym 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania lenalidomidu, z wyjątkiem pacjentek z ligaturą jajowodów. Takie testy ciążowe wykonuje się w dniu kolejnego przepisania leczenia lub 3 dni przed wizytą u lekarza.

Dodatkowe przeciwwskazania

Pacjenci nie powinni przekazywać Lenalidolu innym osobom. Nieużywany lek należy zwrócić do placówki medycznej po zakończeniu leczenia.

Pacjentom nie wolno oddawać krwi lub nasienia przez cały okres leczenia lenalidomidem oraz przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.

Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

W celu zwiększenia bezpieczeństwa i zmniejszenia ryzyka efektu teratogennego podczas stosowania leku Lenalidol, właściciel świadectwa rejestracyjnego zapewnia lekarzy niezbędnymi materiałami edukacyjnymi dla ich pacjentów, zawierającymi wszystkie niezbędne informacje o możliwych efektach teratogennych wynikających ze stosowania lenalidomidu, zalecenia dotyczące skutecznej antykoncepcji przed, w trakcie i po terapii, a także informacje dotyczące stosowania testów ciążowych.

Inne szczególne ostrzeżenia i przeciwwskazania do stosowania

Zawał mięśnia sercowego

Zgłaszano przypadki wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących lenalidomid, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy stosowania w połączeniu z dexametazonem. Pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka (w tym z wywiadem zakrzepicy) powinni być poddawani dokładnej kontroli oraz podejmowane powinny być działania mające na celu zmniejszenie wszystkich czynników ryzyka poddających się terapii (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zakrzepica żylna i tętnicza

U pacjentów z MM kombinacja lenalidomidu z dexametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żylnej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). W połączeniu z meloflanem i prednizonem odnotowano niższy stopień zakrzepicy żylnej i tętniczej.

U pacjentów z MM, MDS i LKO leczenie lenalidomidem jako monoterapią wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żylnej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) niż u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z MM kombinacja lenalidomidu z dexametazonem wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy tętniczej (głównie zawału mięśnia sercowego i zaburzeń krążenia mózgowego). W połączeniu z meloflanem i prednizonem odnotowano niższy stopień ryzyka. Ryzyko zakrzepicy tętniczej jest niższe u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem (monoterapia) niż u tych leczonych lenalidomidem w połączeniu z innymi lekami.

Dlatego należy kontrolować stan pacjentów z czynnikami ryzyka zakrzepicy, w tym z wywiadem zakrzepicy. Należy podejmować działania mające na celu możliwą eliminację takich kontrolowanych czynników ryzyka, takich jak palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia. Największe znaczenie prognostyczne mają powikłania zakrzepicze w wywiadzie, współistniejąca terapia erytropoetyną, hormonozastępcza terapia. Dlatego leki o działaniu erytropoetycznym, a także leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. terapia hormonalna zastępcza), należy przepisywać z ostrożnością chorym na MM przyjmującym lenalidomid w połączeniu z dexametazonem. Stężenie hemoglobiny powyżej 120 g/l wskazuje na przerwanie terapii erytropoetyną.

Lekarze i pacjenci powinni dokładnie oceniać objawy kliniczne wskazujące na możliwość rozwoju zakrzepicy. Pacjentów należy ostrzec o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się takich objawów, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyny górnej lub dolnej. Zaleca się stosowanie leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania zakrzepicy żylnej, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Decyzję o przepisaniu terapii przeciwzakrzepowej w celu profilaktyki należy podejmować po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.

Jeśli u pacjenta wystąpią powikłania zakrzepicze, leczenie należy przerwać i rozpocząć standardową terapię przeciwkrzepną. Jeśli w trakcie terapii przeciwkrzepnej stan pacjenta ustabilizuje się i możliwe powikłania zakrzepicze zostaną rozwiązane, leczenie lenalidomidem można wznowić od dawki początkowej, w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwkrzepną przez cały okres leczenia lenalidomidem.

Neutropenia i trombocytopenia

Neutropenia i trombocytopenia są głównymi efektami dawko-limitującymi lenalidomidu. Pełny obraz krwi, w tym poziom leukocytów z obliczeniem wzoru leukocytarnego, poziom płytek krwi, hemoglobiny i hematokrytu, należy wykonywać regularnie co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia lenalidomidem, a następnie co miesiąc w celu zapobiegania wystąpieniu cytopenii. U pacjentów z LKO schemat monitorowania powinien być następujący: co 2 tygodnie w cyklach 3 i 4, a następnie na początku każdego kolejnego cyklu. Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadkach rozwoju neutropenii wskazane jest przepisanie leków czynnika wzrostu. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o podwyższonej temperaturze. Lenalidomid należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi. Pacjentom i lekarzom zaleca się obserwowanie objawów i objawów krwawień, w tym krwawień pęcherzykowych i krwawień z nosa, szczególnie u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują leki mogące spowodować krwawienie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Choroby tarczycy

Zarejestrowano przypadki hipotiroidyzmu i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić współistniejące choroby mogące wpływać na funkcję tarczycy. Zaleca się ocenę funkcji tarczycy przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne monitorowanie w trakcie stosowania leku Lenalidol.

Neuropatia obwodowa

Cząsteczka lenalidomidu jest strukturalnie podobna do cząsteczki talidomidu, który jest znany z wywoływania ciężkiej neuropatii obwodowej. Nie odnotowano jednak zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w trakcie długotrwałego stosowania lenalidomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego MM.

Przejściowe nasilenie objawów nowotworu i zespół lizy nowotworu

Ponieważ lenalidomid wykazuje aktywność antyneoplastyczną, może wystąpić zespół lizy nowotworu. Zgłaszano przypadki zespołu lizy nowotworu i przejściowego nasilenia objawów nowotworu, w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci z wysokim obciążeniem nowotworowym przed rozpoczęciem leczenia mieli większe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu lizy nowotworu i przejściowego nasilenia objawów. Należy zachować ostrożność podczas wprowadzania tych pacjentów w leczenie lenalidomidem. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym cyklu lub podczas zwiększania dawki, z podejmowaniem odpowiednich środków zapobiegawczych oraz uwzględnieniem odpowiednich szczegółów stosowania.

Obciążenie nowotworowe

Lenalidomidu nie zaleca się przepisywać w leczeniu LKO pacjentom z wysokim obciążeniem nowotworowym, jeśli istnieją alternatywne opcje leczenia. W badaniu MCL-002 stwierdzono ogólny wzrost śmiertelności na początku leczenia (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z wysokim obciążeniem nowotworowym powinni być poddawani dokładnej kontroli pod kątem niepożądanych efektów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), w tym objawów przejściowego nasilenia objawów nowotworu.

Wysokie obciążenie nowotworowe definiowano jako co najmniej jedno zmienione miejsce ≥ 5 cm w średnicy lub 3 zmiany ≥ 3 cm w średnicy.

Przejściowe nasilenie objawów nowotworu

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę przejściowego nasilenia objawów nowotworu u pacjentów z LKO. Ryzyko przejściowego nasilenia objawów nowotworu może zagrozić pacjentom z potwierdzonym wysokim międzynarodowym indeksem prognostycznym LKO lub masywną limfadenopatią (co najmniej 1 guz ≥ 7 cm w najdłuższym wymiarze). Ten objaw może również imitować zaostrzenie choroby. Pacjenci w badaniach MCL-002 i MCL-001, którzy doznali przejściowego nasilenia objawów nowotworu stopnia I i II, byli leczeni kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub lekami przeciwbólowymi narkotycznymi. Decyzję dotyczącą podejmowania działań terapeutycznych należy podejmować po szczegółowej ocenie klinicznej każdego pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości u pacjentów przyjmujących lenalidomid (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów, którzy mieli reakcje alergiczne w wywiadzie podczas leczenia talidomidem, należy poddać dokładnej kontroli, ponieważ możliwe jest wystąpienie reakcji krzyżowej między lenalidomidem a talidomidem, jak wskazano w literaturze.

Poważne reakcje skórne

Zarejestrowano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypkę lekową z eozynofilią i objawami systemowymi podczas stosowania lenalidomidu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast skontaktować się z pomocą medyczną.

Leczenie lenalidomidem należy przerwać w przypadku wystąpienia łuszycia się skóry i pęcherzy na skórze lub w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrolizu lub wysypki lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi. Decyzję o przerwaniu lub zawieszeniu stosowania lenalidomidu należy podejmować na podstawie identyfikacji rodzaju reakcji skórnej w zależności od jej ciężkości. Stosowanie lenalidomidu jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy mieli poważne wysypki spowodowane przyjmowaniem talidomidu.

Nietolerancja laktozy

Lek Lenalidol zawiera laktozę. Stosowanie Lenalidolu u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi problemami nietolerancji laktozy, niedoborem laktoazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy jest przeciwwskazane.

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji (PNIL)

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższą częstość występowania PNIL u pacjentów wcześniej leczonych lenalidomidem i dexametazonem (3,98 na 100 pacjentów-rok) w porównaniu z grupą kontrolną (1,38 na 100 pacjentów-rok). Nieinwazyjne PNIL obejmowały bazalio- i rak płaskokomórkowy skóry. Większość inwazyjnych PNIL dotyczyła nowotworów litych.

W badaniach klinicznych u chorych na nowo zdiagnozowanego MM, którzy otrzymywali lenalidomid, zaobserwowano 4-krotne zwiększenie przypadków PNIL (7,0 %) w porównaniu z grupą kontrolną (1,8 %). Wśród inwazyjnych PNIL u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i meloflanem lub bezpośrednio po stosowaniu wysokich dawek meloflanu i autologicznej transplantacji komórek macierzystych odnotowano przypadki ostrej białaczki szpikowej, MDS i rozwój nowotworów litych. Przypadki rozwoju nowotworów komórek B (w tym limfoma Hodgkina) odnotowano w badaniach klinicznych, gdy lenalidomid stosowano po autologicznej transplantacji komórek macierzystych.

Należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju PNIL przed przepisaniem lenalidomidu. Lekarze powinni dokładnie przebadać pacjentów, stosując standardowe metody diagnostyczne w celu wykrycia chorób nowotworowych zarówno przed podjęciem decyzji o przepisaniu Lenalidolu, jak i przez cały okres leczenia. Leczenie należy prowadzić zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami.

Postęp do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z MDS o niskim lub średnim-1-ryzyku Kariotyp

Zmiany w linii bazowej, w tym złożona cyto-genetyka, są związane z postępem do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów uzależnionych od przetaczania i z anomaliami delecyjnymi krótkiego ramienia chromosomu 5. W analizie połączonej dwóch badań klinicznych lenalidomidu u pacjentów z MDS o niskim lub średnim-1-ryzyku, podmioty z złożoną cyto-genetyką mają najwyższe ustalone skumulowane ryzyko postępu do ostrej białaczki szpikowej w ciągu 2 lat (38,6 %). Ustalony dwuletni wskaźnik postępu do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną anomaliami del(5q) wynosi 13,8 %, w porównaniu do 17,3 % u pacjentów z anomaliami del(5q) i jedną dodatkową anomaliią cyto-genetyczną. W związku z tym stosunek korzyści do ryzyka stosowania lenalidomidu w przypadku MDS towarzyszącego anomalii del(5q) i jednej dodatkowej anomalii cyto-genetycznej jest nieznany.

Status TP53

Mutacja TP53 występuje u 20–25 % pacjentów z niższym ryzykiem MDS z delecją del(5q) i wiąże się z wyższym ryzykiem postępu do ostrej białaczki szpikowej.

Postęp do innych nowotworów złośliwych u pacjentów z LKO

W przypadku LKO, ostrej białaczki szpikowej, nowotworów złośliwych komórek B i niemelanomowego raka skóry istnieją potencjalne ryzyka.

Niewydolność wątroby

Otrzymano zgłoszenia o niewydolności wątroby, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię lenalidomidem. Zarejestrowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby, toksycznego, cytolitycznego lub cholestazyjnego zapalenia wątroby oraz mieszanej cytolityczno-cholestazyjnej hepatopatii. Mechanizmy ciężkiej hepatotoksyczności spowodowanej lekami pozostają nieznane, choć w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być współistniejące wirusowe choroby wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych i, być może, leczenie antybiotykami.

Często zgłaszano odchylenia badań wątrobowych, które mają charakter bezobjawowy i są odwracalne po odstawieniu leku. Po przywróceniu parametrów badań wątrobowych do wartości wyjściowych leczenie może być kontynuowane w zmniejszonej dawce. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Należy wziąć pod uwagę znaczenie dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, aby uniknąć osiągnięcia w osoczu poziomu leku, który może zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych efektów niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się kontrolę funkcji wątroby u pacjentów z przebytą lub istniejącą wirusową chorobą wątroby, a także przy łączeniu lenalidomidu z lekami, o których wiadomo, że mogą powodować hepatotoksyczność.

Infekcje w przypadku braku lub obecności neutropenii

Pacjenci z MM są narażeni na rozwój infekcji, w tym zapalenia płuc. Najczęściej infekcje występują przy połączeniu lenalidomidu z dexametazonem, a następnie z MPT u pacjentów z nowo zdiagnozowanym MM, którzy nie kwalifikują się do transplantacji. Infekcje ≥ stopnia III wystąpiły z towarzyszącą neutropenią u mniej niż 1/3 pacjentów. Pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka infekcji powinni być poddawani dokładnej kontroli przez specjalistów. Należy natychmiast skontaktować się z pomocą medyczną przy pierwszych objawach infekcji (np. kaszel, gorączka), co pozwala na wczesną korektę w celu zapobiegania poważnym stanom.

Zarejestrowano przypadki reaktywacji wirusów u pacjentów otrzymujących lenalidomid, w tym poważne przypadki ospy pospolitej lub reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B. Niektóre przypadki reaktywacji wirusów miały skutki śmiertelne.

Niektóre przypadki reaktywacji ospy pospolitej przerodziły się w rozsiane ospę pospolitą, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane ospą pospolitą lub ospę pospolitą oka, które wymagają tymczasowego lub całkowitego przerwania leczenia lenalidomidem i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B rzadko była rejestrowana u pacjentów otrzymujących lenalidomid i wcześniej zakażonych wirusem zapalenia wątroby B. Niektóre z tych przypadków przerodziły się w ostrą niewydolność wątroby, w związku z którą leczenie lenalidomidem zostało przerwane i zastosowano odpowiednie leczenie przeciwwirusowe. Należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby B przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem. Pacjentom, u których wynik testu na wirusa zapalenia wątroby B był pozytywny, zaleca się konsultację z lekarzem kompetentnym w zakresie leczenia zapalenia wątroby B. Przeciwwskazania należy uwzględnić przy stosowaniu lenalidomidu u pacjentów wcześniej zakażonych wirusem zapalenia wątroby B, w tym u pacjentów, którzy są pozytywni na przeciwciała do antygenu jądrowego wirusa zapalenia wątroby B, ale negatywni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby B. W trakcie terapii tych pacjentów należy dokładnie kontrolować objawy i objawy aktywnego wirusa zapalenia wątroby B.

Pacjenci z niedawno zdiagnozowanym MM

Zarejestrowano wyższy poziom nietolerancji (efekty niepożądane III lub IV stopnia, poważne efekty niepożądane, przerwanie leczenia) u pacjentów w wieku > 75 lat, stadium ISS III, ECOG PS ≥ 2 CLcr < 60 ml/min, gdy lenalidomid był przepisywany w połączeniu z innymi lekami. Należy dokładnie ocenić zdolność pacjenta do tolerowania lenalidomidu w połączeniach z uwzględnieniem wieku, stadium ISS III, ECOG PS ≥ 2 lub CLcr < 60 ml/min (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

Kataktora

Kataktora występowała częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Zaleca się regularną kontrolę wzroku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na potencjał teratogenny lenalidomidu należy go przepisywać w ramach Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcja „Szczególności stosowania”), jeśli nie ma wiarygodnych dowodów, że pacjent nie ma potencjału rozrodczego.

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym/antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli podczas leczenia lenalidomidem u pacjentki zajdzie w ciążę, leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjentkę należy skierować do ginekologa lub specjalisty z zakresu teratologii w celu badania i uzyskania dalszych zaleceń. Jeśli kobieta będąca partnerką seksualną pacjenta otrzymującego leczenie lenalidomidem zajdzie w ciążę, również zaleca się jej skontaktowanie się z ginekologiem lub specjalistą z zakresu teratologii w celu badania i uzyskania zaleceń.

Podczas przyjmowania lenalidomidu w bardzo niskich stężeniach występuje on w nasieniu i nie jest wykrywalny po 3 dniach od przerwania przyjmowania leku u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jako środek zapobiegawczy i biorąc pod uwagę przedłużony czas wydalania leku przy niewydolności nerek, mężczyźni-pacjenci powinni stosować prezerwatywę przez cały okres leczenia lenalidomidem, w przerwach w leczeniu oraz przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli ich partnerka seksualna jest ciężarną kobietą lub kobietą z zachowanym potencjałem rozrodczym nie stosującą skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid jest znaną substancją teratogenną u ludzi, powodującą ciężkie wady wrodzone zagrożone dla życia.

Zaburzenia spowodowane przyjmowaniem lenalidomidu w badaniu na małpach były podobne do wcześniej opisanych wyników przyjmowania talidomidu. Ponieważ ryzyko rozwoju wad wrodzonych jest bardzo duże, przyjmowanie lenalidomidu jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka matki. Z tego powodu w okresie leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Badania dotyczące płodności przeprowadzone na szczurach wykazały, że lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg (co odpowiada około 200–500 razy wyższym dawkom terapeutycznym dla człowieka, 25 mg i 10 mg, przeliczonych na powierzchnię ciała), nie powodował zaburzeń płodności i nie wywierał toksycznych efektów na organizm rodziców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów.

Niektóre działania niepożądane lenalidomidu, takie jak zawroty głowy, osłabienie, senność i nieostre widzenie, mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Lenalidol należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza-onkologa posiadającego odpowiednie doświadczenie.

W przypadku wszystkich wskazań wymienionych poniżej:

− Dawkę należy modyfikować na podstawie uzyskanych danych klinicznych i laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

− Dawkę należy korygować w trakcie leczenia i ponownego leczenia w zależności od wystąpienia trombocytopenii lub neutropenii stopnia 3 lub 4, albo innej toksyczności związanego z lenalidomidem stopnia 3 lub 4.

− W przypadku neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu dla pacjenta.

− Jeżeli od pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć lek. Jeżeli od pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować leku, ale powinien przyjąć następną zaplanowaną dawkę w odpowiednim czasie następnego dnia.

Dawkowanie

Nowo zdiagnozowana szpiczastka mnoga (NSM)

Leczenie lenalidomidem pacjentów, u których przeprowadzono autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (APKM)

Lenalidomid należy stosować po odpowiednim odnowieniu hematologicznym po APKM u pacjentów bez oznak progresji choroby. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli bezwzględne stężenie neutrofili (BSN) < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie 1 raz na dobę (od dnia 1 do 28 powtarzanych 28-dniowych cykli), stosować aż do progresji choroby lub nietolerancji leku. Po 3 cyklach leczenia lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie 1 raz na dobę, jeśli lek jest dobrze tolerowany przez pacjenta.

Stopniowe zmniejszanie dawki

po 3 cyklach doustnego stosowania lenalidomidu dawkowanie może być większe niż 15 mg raz na dobę, jeśli lek jest dobrze tolerowany

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

а Na rozstrzeżenie lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością przy dowolnym poziomie dawkowania, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i utrzymywać dawkę lenalidomidu.

MM u pacjentów niepodlegających przeszczepieniu i leczonych lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Lenalidol, jeśli ANC < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l.

Zalecane dawkowanie

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie, 1 raz dziennie (od dnia 1 do 21 powtarzających się cykli 28-dniowych).

Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie, 1 raz dziennie, w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzających się cykli 28-dniowych. Pacjenci mogą kontynuować terapię lenalidomidem i dexametazonem aż do postępu choroby lub wystąpienia nietolerancji leku.

Stopniowe zmniejszanie dawki

• a zmniejszenie dawki obu leków może być dostosowane niezależnie.

• stosuje się leki z zawartością lenalidolu w odpowiedniej dawce.

Trombocytopenia

а Jeśli dawkowanie ograniczające toksyczność (DOL) występuje po > 15. dniu cyklu, leczenie lenalidolem zostanie przerwane co najmniej na resztę bieżącego 28-dniowego cyklu.

Neutropenia

W przypadku toksyczności hematologicznej leczenie lenalidomidem może być wznowione z kolejnym wyższym poziomem dawkowania (w porównaniu do dawki początkowej) po poprawie funkcji szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L z płytkami krwi ≥ 100 × 10⁹/L na początku nowego cyklu).

MMN u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Lenalidol, jeśli ANC < 1,5 × 10⁹/L i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/L.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie 1 raz dziennie (od dnia 1 do dnia 21 powtarzanych cykli 28-dniowych do 9 cykli, melphalan 0,18 mg/kg doustnie od dnia 1 do dnia 4 powtarzanych cykli 28-dniowych, prednizon 2 mg/kg doustnie od dnia 1 do dnia 4 powtarzanych cykli 28-dniowych). Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub nie są w stanie ukończyć terapii kombinowanej z powodu nietolerancji leku, otrzymują monoterapię lenalidomidem w następujący sposób: 10 mg jednorazowo 1 raz dziennie od dnia 1 do dnia 21 powtarzanych cykli 28-dniowych, które są kontynuowane aż do postępu choroby.

Stopniowe zmniejszanie dawki

jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością przy dowolnym poziomie dawkowania, należy dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i kontynuować dawkowanie lenalidomidu w odpowiedniej dawce.

* stosuje się leki z zawartością lenalidomidu w odpowiednim dawkowaniu.

Zespół małopłytkowy

а Jeśli podmiot nie otrzymywał terapii G-CSF, rozpocząć terapię G-CSF. W 1. dniu kolejnego cyklu kontynuować G-CSF i utrzymywać dawkowanie lenalidomidu, jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością ograniczającą dawkę. W przeciwnym razie zmniejszyć dawkę o jeden poziom na początku kolejnego cyklu.

Wieloraka mięsakowatość u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Lenalidol, jeśli ANC < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l lub, w zależności od infiltracji szpiku kostnego komórkami plazmatycznymi, liczba płytek krwi < 30 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach 1–2 powtarzanych cykli 28-dniowych. Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach 1–4, 9–12 oraz 17–20 każdego 28-dniowego cyklu w trakcie pierwszych 4 cykli terapii, a następnie 40 mg 1 raz na dobę w dniach 1–4 co 28 dni.

Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenić, jaką dawkę dexametazonu należy zastosować, biorąc pod uwagę warunki i stan choroby pacjenta.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Trombocytopenia

Neutropenia

Zespół mielodysplastyczny

Leczenie lenalidomidem nie powinno być rozpoczynane, jeśli ANC < 0,5 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 25 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–21 powtarzalnych cykli 28-dniowych.

Stopniowe zmniejszanie dawki

* stosuje się leki z zawartością lenalidomidu w odpowiedniej dawce.

Zakrzepiakrzycenie

Neutropenia

Przerwanie stosowania lekalidomidu

Jeśli pacjenci w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia nie osiągną przynajmniej niewielkiej odpowiedzi erytropojetycznej, wykazanej przez zmniejszenie potrzeby przetaczania krwi o co najmniej 50% lub, w przypadku braku przetaczania, wzrost poziomu hemoglobiny o 1 g/dl, należy przerwać stosowanie lekalidomidu.

Chłoniak typu pierścieniowego (CLL)

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lekalidomidu to 25 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 powtarzających się 28-dniowych cykli.

Stopniowe zmniejszanie dawki

1 w krajach, w których dostępne są kapsułki 2,5 mg

* stosuje się leki z zawartością lenalidomidu w odpowiedniej dawce.

Niedoczynność płytek krwi

Neutropenia

Reakcja przejściowego nasilenia objawów guza

Leczenie Lenalidolem może być kontynuowane u pacjentów z reakcjami przejściowego nasilenia objawów guza stopnia I-II bez przerwania leczenia lub modyfikacji dawki, według uznania lekarza. U pacjentów z reakcjami przejściowego nasilenia objawów guza stopnia III-IV należy przerwać leczenie Lenalidolem aż do ustąpienia objawów do poziomu ≤ stopnia I, a następnie pacjenci mogą kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami dotyczącymi objawów stopnia I i II (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Wszystkie wskazania

W przypadku innych toksyczności związanych z Lenalidolem stopnia III-IV leczenie należy przerwać i wznowić dopiero po obniżeniu dawki, jeśli toksyczność ustąpi do poziomu ≤ stopnia II, według uznania lekarza.

Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania Lenalidolu w przypadku wystąpienia wysypek skórnych stopnia II-III. Leczenie Lenalidolem należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, wysypek stopnia IV, łuszczenia się skóry lub pęcherzy, a także przy podejrzeniu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksycznej naskórka lub reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi, i nie należy go wznowić po kolejnym wystąpieniu takich reakcji.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Lenalidol nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na problemy bezpieczeństwa.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki badań farmakokinetyki Lenalidolu u pacjentów w podeszłym wieku przedstawiono w sekcji „Farmakokinetyka”. W badaniach klinicznych Lenalidol podawano pacjentom w wieku do 86 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Odsetek pacjentów w wieku powyżej 65 lat w grupach otrzymujących Lenalidol/dexametazon lub placebo/dexametazon nie różnił się istotnie. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie Lenalidolu między młodszych a starszych pacjentów, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości starszych pacjentów na lek. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku większe jest prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, dawkę należy dobrać ostrożnie, a w trakcie leczenia zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki, dlatego należy zachować ostrożność przy doborze dawki; zaleca się kontrolę czynności nerek.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie wymaga się korekty dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawki początkowe dla pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz dla pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym.

Nie ma doświadczeń z badania fazy III u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, wymagających dializy).

Rak szpikowy

1 Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz dziennie po 2 cyklach terapii w przypadku braku odpowiedzi na leczenie i jeśli lek jest dobrze tolerowany.

2 W kraju, w którym dostępne są kapsułki w dawce 7,5 mg.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem kolejne modyfikacje dawki u pacjentów z niewydolnością nerek powinny opierać się na indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta, zgodnie z powyższym.

Zespoły mielodysplastyczne

Zalecane etapy zmniejszania dawki podczas leczenia i ponownego leczenia neutropenii lub trombocytopenii stopnia III–IV lub innych toksyczności stopnia III–IV, które uznaje się za związane z lenalidomidem, jak wspomniano powyżej.

* stosuje się leki z zawartością lenalidomidu w odpowiedniej dawce.

Chłoniak typu mantliowy

1 Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach terapii w przypadku braku odpowiedzi na leczenie i pod warunkiem, że lek jest dobrze tolerowany.

2 W kraju, w którym dostępne są kapsułki o dawce 7,5 mg.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem kolejne modyfikacje dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek powinny być dostosowywane indywidualnie, zgodnie z odpowiedzią pacjenta na leczenie, jak wspomniano powyżej.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ponieważ nie przeprowadzono specjalnych badań lenalidomidu u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby, nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania leku dla tej grupy osób.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Kapsułki Lenalidolu należy przyjmować codziennie o tej samej porze. Nie wolno otwierać, dzielić ani żuć kapsułek; należy je połykać całe, wypijając wodę niezależnie od posiłku. Zaleca się naciskanie tylko jednego końca kapsułki, aby wyjąć ją z blistrów, zmniejszając ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane lenalidomidu, takie jak zawroty głowy, osłabienie, senność i nieostre widzenie, mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu i wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność Lenalidolu u dzieci w wieku do 18 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie

Obecnie nie opracowano specjalnego planu postępowania w przypadku przedawkowania lenalidomidem, mimo że w badaniach określających zakres dawkowania część pacjentów otrzymywała dawki do 150 mg, a w badaniach wpływu jednorazowej dawki – do 400 mg leku. Dawką ograniczającą toksyczność w tych badaniach była wyłącznie toksyczność hematologiczna. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów po autologicznej transplantacji komórek macierzystych leczonych lenalidomidem w terapii wspierającej

W badaniu CALGB 100104 zastosowano konserwatywne podejście do określania działań niepożądanych. Efekty uboczne wymienione w tabeli 1 opisują przypadki zarejestrowane po podaniu wysokich dawek melphalanu (HD-Mel) / wykonaniu auto-HCT u pacjentów oraz działania niepożądane występujące w trakcie terapii wspierającej. Druga analiza, obejmująca przypadki występujące po rozpoczęciu terapii wspierającej, wykazała, że częstość występowania działań niepożądanych podanych w tabeli 1 może być wyższa niż rzeczywiście zaobserwowana w okresie terapii wspierającej. W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane występowały wyłącznie w trakcie terapii wspierającej.

Poważnymi skutkami ubocznymi, które występowały częściej (≥ 5 %) w trakcie terapii wspierającej lenalidomidem niż w grupie placebo, były:

• zapalenie płuc (10,6 %; termin łączony) w badaniu IFM 2005-02;
• infekcja płuc (9,4 % [9,4 % po rozpoczęciu terapii wspierającej]) w badaniu CALGB 100104.

W badaniu IFM 2005-02 częściej występujące działania niepożądane u pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii wspierającej w porównaniu z grupą placebo to: neutropenia (60,5 %), zapalenie oskrzeli (47,4 %), biegunka (38,9 %), zapalenie nosa i gardła (34,8 %), skurcze mięśni (33,4 %), leukopenia (31,7 %), osłabienie (29,7 %), kaszel (27,3 %), trombocytopenia (23,5 %), gastroenteropatia (22,5 %) oraz gorączka (20,5 %).

W badaniu CALGB 100104 częściej występujące działania niepożądane w trakcie terapii wspierającej lenalidomidem niż w grupie placebo to: neutropenia (79,0 % [71,9 % po rozpoczęciu terapii wspierającej]), trombocytopenia (72,3 % [61,6 %]), biegunka (54,5 % [46,4 %]), wysypka (31,7 % [25,0 %]), infekcje dróg oddechowych górnych (26,8 % [26,8 %]), zmęczenie (22,8 % [17,9 %]), leukopenia (22,8 % [18,8 %]) oraz anemia (21,0 % [13,8 %]).

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji leczonych lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Poważnymi skutkami ubocznymi, które występowały częściej (≥ 5 %) w terapii lenalidomidem w połączeniu ze zredukowanymi dawkami dexametazonu (Rd i Rd18) niż w terapii melphalanem, prednizonem i talidomidem (MPT), były:

• zapalenie płuc (9,8 %);
• zaburzenia funkcji nerek (w tym ostre formy) (6,3 %).

Działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w terapii Rd i Rd18 niż w terapii MPT, były: biegunka (45,5 %), zmęczenie (32,8 %), ból pleców (32,0 %), osłabienie (28,2 %), bezsenność (27,6 %), wysypka (24,3 %), utrata apetytu (23,1 %), kaszel (22,7 %), gorączka (21,4 %) oraz skurcze mięśni (20,5 %).

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji leczonych lenalidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Poważnymi skutkami ubocznymi, które występowały częściej (≥ 5 %) w terapii melphalanem, prednizonem i lenalidomidem z terapią wspierającą lenalidomidem (MPR + R) lub melphalanem, prednizonem i lenalidomidem z podania placebo po leczeniu (MPR+p) w porównaniu z terapią melphalanem, prednizonem i placebo z podania placebo po leczeniu (MPp+p), były:

• febrylne neutropenie (6,0 %);
• anemia (5,3 %).

Działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w terapii MPR+R lub MPR+p niż w terapii MPp+p, były: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocytopenia (70,0 %), leukopenia (38,8 %), zaparcia (34,0 %), biegunka (33,3 %), wysypka (28,9 %), zmęczenie (27,0 %), obrzęk obwodowy (25,0 %), kaszel (24,0 %), utrata apetytu (23,7 %) oraz osłabienie (22,0 %).

MM u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III, 353 pacjentów z MM otrzymywało kombinację lenalidomid/dexametazon, a 351 pacjentów otrzymywało kombinację placebo/dexametazon.

Najpoważniejszymi skutkami ubocznymi stosowania kombinacji lenalidomid/dexametazon w porównaniu z kombinacją placebo/dexametazon były:

• zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich, zakrzembie płucne) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);
• neutropenia stopnia 4 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Działaniami niepożdanymi, które występowały częściej w terapii lenalidomid/dexametazon w porównaniu z terapią placebo/dexametazon w badaniach klinicznych leczenia szpiczaka mnogiego (MM-009 i MM-010), były: zmęczenie (43,9 %), neutropenia (42,2 %), zaparcia (40,5 %), biegunka (38,5 %), skurcze mięśni (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocytopenia (21,5 %) oraz wysypka (21,2 %).

Zespoły mielodysplastyczne

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu opiera się na danych z jednego badania fazy II i jednego badania fazy III obejmujących 286 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi. W badaniu fazy II wszyscy 148 pacjentów otrzymywali leczenie lenalidomidem. W badaniu fazy III, 69 pacjentów otrzymywało 5 mg lenalidomidu, kolejne 69 pacjentów otrzymywało 10 mg, a 67 pacjentów otrzymywało placebo w trakcie podwójnie ślepej fazy badania.

Najczęstsze działania niepożądane występowały w ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem. Poważnymi skutkami ubocznymi były:

• zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich, zakrzembie płucne) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);
• neutropenia stopnia III–IV, febrylne neutropenie oraz trombocytopenia stopnia III–IV (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną w badaniu fazy III to: neutropenia (76,8 %), trombocytopenia (46,4 %), biegunka (34,8 %), zaparcia (19,6 %), nudności (19,6 %), świąd (25,4 %), wysypka (18,1 %), zmęczenie (18,1 %) oraz skurcze mięśni (16,7 %).

Chłoniak typu mantowego

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu opiera się na wynikach randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (MCL-002) przeprowadzonego na 254 pacjentach z chłoniakiem typu mantowego.

Informacje o niekorzystnych działaniach niepożądanych występujących w trakcie badania MCL-001 przedstawiono w tabeli 3.

Poważne skutki uboczne, które występowały najczęściej w badaniu MCL-002 (różnica co najmniej 2 punkty procentowe) w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną, to:

• neutropenia (3,6 %);
• zakrzembie płucne (3,6 %);
• biegunka (3,6 %).

Działaniami niepożdanymi, które występowały najczęściej w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną w badaniu MCL-002, były: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), biegunka (22,8 %), zmęczenie (21,0 %), zaparcia (17,4 %), gorączka (16,8 %), wysypka (w tym zapalenie skóry alergiczne) (16,2 %).

W badaniu MCL-002 zaobserwowano ogólny wzrost wcześniejszej (w ciągu 20 tygodni) śmiertelności. Pacjenci z wysokim obciążeniem guzem na poziomie wyjściowym mają zwiększone ryzyko wcześniejszej śmiertelności (16/81 (20 %) w grupie lenalidomidu i 2/28 (7 %) wcześniejszej śmiertelności w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni odpowiednie wartości wynosiły 32/81 (39,5 %) i 6/28 (21 %).

W ciągu pierwszego cyklu leczenia 11/81 (14 %) pacjentów z wysokim obciążeniem guzem zostało wycofanych z grupy leczonej lenalidomidem w porównaniu z 1/28 (4 %) w grupie kontrolnej. Główną przyczyną przerwania leczenia lenalidomidem u pacjentów z wysokim obciążeniem guzem w pierwszym cyklu leczenia były działania niepożądane – 7/11 (64 %).

Wysokim obciążeniem guzem uznaje się co najmniej jeden nowotwór o średnicy ≥ 5 cm lub trzy nowotwory o średnicy ≥ 3 cm.

Tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów podczas leczenia lenalidomidem wymieniono poniżej według klas narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy częstość działań niepożądanych podana jest w kolejności zmniejszania się nasilenia. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zostały umieszczone w odpowiednich kategoriach w poniższej tabeli zgodnie z najczęściej występującym działaniem niepożądanym obserwowanym w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Ogólna tabela działań niepożądanych przy monoterapii MKL

Dane w poniższej tabeli pochodzą z badań niedawno zdiagnozowanej szpiczaka mnogiego u pacjentów po auto-HCT z kolejną terapią wspierającą lenalidomidem. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas leczenia w grupach leczonych lenalidomidem, które trwało aż do progresji choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w głównych badaniach klinicznych szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z MM otrzymujących terapię wspierającą lenalidomidem

Tabela 1.

1 Efekty uboczne, które zostały sklasyfikowane jako „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy przeszli autologiczną transplantację komórek macierzystych.

2 „Pneumonia” obejmuje następujące niepożądane skutki: zapalenie oskrzeli i płuc, zapalenie płuc typu grudkowego, grzybicze zapalenie płuc, zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez Klebsiella pneumoniae, zapalenie płuc legionowca, zapalenie płuc mikoplazmatyczne, zapalenie płuc pneumokokowe, zapalenie płuc streptokokowe, wirusowe zapalenie płuc, zaburzenia płuc, zapalenie płuc (pneumonit).

3 „Sepsa” obejmuje następujące niepożądane skutki: sepsa bakteryjna, sepsa pneumokokowa, szok septyczny, sepsa stafilokokowa.

4 Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych reakcji.

5 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Efekty uboczne”.

6 „Neuropatia obwodowa” obejmuje następujące niepożądane skutki: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa czuciowa, polineuropatia.

7 „Zakrzepica żył głębokich” obejmuje następujące niepożądane skutki: zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

Ogólna tabela efektów ubocznych podczas leczenia skojarzonego szpiczaka mnogiego

Dane zawarte w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych leczenia skojarzonego szpiczaka mnogiego. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas trwania leczenia w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną w głównych badaniach klinicznych nad szpiczakiem mnogim.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim (MM), którzy otrzymywali leczenie skojarzone lenalidomid/deksametazon lub melfalan/prednizolon

Tabela 2.

1 Reakcje niepożądane uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z szpicem mnogim leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem lub z melphalanem i prednizonem.

2 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Reakcje niepożądane”.

3 Zgłaszano przypadki płaskokomórkowego raka skóry podczas badań klinicznych u pacjentów z szpicem mnogim leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną.

4 Zgłaszano przypadki płaskokomórkowego raka skóry podczas badań klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych z powodu szpicu mnogiego i otrzymujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną.

5 Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych zdarzeń.

Ogólna tabela reakcji niepożądanych podczas monoterapii

Dane zawarte w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych stosowania monoterapii lenalidomidem w leczeniu zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka typu mantle (MCL).

Reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z ZM, którzy otrzymywali lenalidomid

Tabela 3.

1 Reakcje niepożądane uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym.

2 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Reakcje niepożądane”.

3 Zmiany nastroju zostały zarejestrowane jako częste reakcje niepożądane podczas leczenia zespołów mielodysplastycznych w badaniach klinicznych fazy III; jednak nie zostały uznane za niepożądane reakcje niepożądane o nasileniu III–IV stopnia.

Reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z ZM z otrzymujących lenalidomid

Tabela 4.

1 Efekty uboczne uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z chłoniakiem typu mantle.

2 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Efekty uboczne”.

Ogólna tabela efektów ubocznych podczas badań pozarejestrowych

Oprócz powyższych efektów ubocznych wykrytych podczas głównych badań klinicznych, w poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań pozarejestrowych.

Efekty uboczne uzyskane z danych pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących lenalidomid

Tabela 5.

1 Zob. szczegółowy opis w sekcji „Efekty uboczne”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność

Lenalidol jest strukturalnym analogiem talidomidu – substancji o wyraźnym działaniu teratogennym, które prowadzi do rozwoju ciężkich wad wrodzonych u płodu stanowiących zagrożenie dla życia. Badania doświadczalne na małpach wykazały wyniki podobne do tych opisanych dla talidomidu (zob. sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli lenalidol jest stosowany w czasie ciąży, istnieje duże ryzyko rozwoju wad wrodzonych u płodu.

Neutropenia i trombocytopenia

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów po autologicznej transplantacji komórek macierzystych leczonych lenalidolem w terapii wspomagającej

Stosowanie lenalidolu po AHCT wiązało się z wyższym występowaniem neutropenii stopnia IV w porównaniu z grupą placebo (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po rozpoczęciu terapii wspomagającej] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4 % vs 0,7 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio). O wystąpieniu neutropenii prowadzącej do przerwania przyjmowania lenalidolu zgłaszano u 2,2 % pacjentów w badaniu CALGB 100104 oraz u 2,4 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio. Wskaźniki febrylnej neutropenii stopnia IV były podobne procentowo podczas terapii wspomagającej lenalidolem w porównaniu z placebo (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po rozpoczęciu terapiwspomagającej] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3 % vs 0 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Stosowanie lenalidolu po AHCT wiązało się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia trombocytopenii stopnia III–IV w porównaniu z placebo (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po rozpoczęciu terapii wspomagającej] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0 % vs 2,9 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji leczonych lenalidolem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Kombinacja lenalidolu z niskimi dawkami dexametazonu w leczeniu pacjentów z niedawno zdiagnozowanym szpicem wielopowłokowym wiązała się z niższym występowaniem neutropenii stopnia IV (8,5 % w Rd i Rd18 vs 15 % w MPT). Febrylne neutropenie stopnia IV obserwowano rzadko (0,6 % w Rd i Rd18 vs 0,7 % w MPT).

Kombinacja lenalidolu z niskimi dawkami dexametazonu w leczeniu pacjentów z niedawno zdiagnozowanym szpicem wielopowłokowym wiązała się z niższym występowaniem trombocytopenii stopnia 3/4 (8,1 % w Rd i Rd18 vs 11 % w MPT).

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji leczonych lenalidolem w połączeniu z meloflanem i prednizonem

Lenalidol w połączeniu z meloflanem i prednizonem w leczeniu pacjentów z niedawno zdiagnozowanym szpicem wielopowłokowym wiązał się z wyższym występowaniem neutropenii stopnia IV (34,1 % w MPR+R/MPR+p vs 7,8 % w MPp+p). Zaobserwowano wyższe występowanie febrylnej neutropenii stopnia IV (1,7 % w MPR+R/MPR+p vs 0,0 % w MPp+p).

Kombinacja lenalidolu z meloflanem i prednizonem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem wielopowłokowym wiązała się z wyższym występowaniem trombocytopenii stopnia III–IV (40,4 % w MPR+R/MPR+p vs 13,7 % w MPp+p).

MM u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Stosowanie kombinacji lenalidol/dexametazon u pacjentów z szpicem wielopowłokowym wiązało się z wyższym występowaniem neutropenii stopnia IV (5,1 % pacjentów przyjmujących lenalidol/dexametazon vs 0,6 % pacjentów przyjmujących dexametazon/placebo). Febrylne neutropenie stopnia IV u pacjentów przyjmujących kombinację lenalidol/dexametazon występowało rzadko – 0,6 % (u pacjentów przyjmujących dexametazon/placebo – 0,0 %).

Stosowanie kombinacji lenalidol/dexametazon w szpicu wielopowłokowym wiązało się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia trombocytopenii stopnia III–IV (odpowiednio 9,9 % i 1,4 % u pacjentów przyjmujących lenalidol/dexametazon vs 2,3 % i 0,0 % u pacjentów przyjmujących dexametazon/placebo).

Pacjenci z MDS

U pacjentów z MDS leczonych lenalidolem obserwowano wyższe występowanie neutropenii stopnia III–IV (74,6 % pacjentów przyjmujących lenalidol vs 14,9 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniach fazy III). Febrylne neutropenie stopnia III–IV obserwowano u 2,2 % pacjentów przyjmujących lenalidol vs 0,0 % w grupie placebo. Stosowanie lenalidolu wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia trombocytopenii stopnia III–IV (37 % dla pacjentów przyjmujących lenalidol vs 1,5 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniach fazy III).

Pacjenci z CLL

U pacjentów z CLL leczonych lenalidolem obserwowano wyższe występowanie neutropenii stopnia III–IV (43,7 % pacjentów vs 33,7 % pacjentów w grupie porównawczej w badaniu fazy II). Febrylne neutropenie stopnia III–IV obserwowano u 6,0 % pacjentów przyjmujących lenalidol vs 2,4 % w grupie porównawczej.

Zakrzepica żylna

Podwyższone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zakrzembicy tętnicy płucnej wiąże się ze stosowaniem lenalidolu w połączeniu z dexametazonem u pacjentów z MM oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących kombinację meloflan/prednizon. Stosowanie lenalidolu w monoterapii MM, MDS oraz CLL może również wiązać się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia tych zjawisk. Jednoczesne stosowanie lenalidolu z lekami o działaniu erytropoetycznym lub wcześniejsze wystąpienie zakrzepicy żył głębokich może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowych u tej grupy pacjentów (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przykrwienie mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidol obserwowano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie przy obecności znanych czynników ryzyka.

Zaburzenia krwotoczne

Zaburzenia krwotoczne wymienione według klas układów narządów: zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego; układu nerwowego (krwotok wewnątrzczaszkowy); układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); układu pokarmowego (krwawienia dziąsła, hemoroidalne, odbytowe); układu moczowego (hematuria); urazy, zatrucia, powikłania po zabiegach (siniaki) oraz zaburzenia naczyniowe (ekchymozy).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano wystąpienie reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości. W literaturze opisano przypadki krzyżowej reakcji alergicznej między lenalidolem a talidomidem.

Poważne reakcje skórne

Zgłaszano wystąpienie poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczo-zespolikowego zapalenia skóry (TEN) oraz zespołu DRESS. Lenalidolu nie należy przepisywać pacjentom, u których w wywiadzie stwierdzono ciężkie postacie wysypki podczas stosowania talidomidu (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pierwotne nowotory złośliwe innej lokalizacji

Nowymi nowotworami złośliwymi obserwowanymi podczas badań klinicznych u pacjentów ze szpicem wielopowłokowym po stosowaniu kombinacji lenalidolu z dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną były głównie rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.

Ostra białaczka szpikowa

Przypadki ostrej białaczki szpikowej obserwowano podczas badań klinicznych u pacjentów z niedawno zdiagnozowanym szpicem wielopowłokowym przyjmujących kombinację lenalidolu z meloflanem lub bezpośrednio po AHCT (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ostra białaczka szpikowa nie była obserwowana podczas badań klinicznych u pacjentów z niedawno zdiagnozowanym szpicem wielopowłokowym leczonych kombinacją lenalidolu z niskimi dawkami dexametazonu w porównaniu z talidomidem w połączeniu z meloflanem i prednizonem.

Zmienne podstawowe, w tym złożona analiza cytogenetyczna i mutacja TP53, są związane z postępem ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetaczania krwi i z anomaliami Del(5q) (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Szacowany dwuletni skumulowany ryzyko postępu ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z Del(5q) wynosił 13,8 % w porównaniu z 17,3 % u pacjentów z Del(5q) i dodatkową anomalą cytogenetyczną oraz 38,6 % u pacjentów z złożonym kariotypem.

W analizie a posteriori badania klinicznego lenalidolu w leczeniu zespołów mielodysplastycznych dwuletni skumulowany ryzyko postępu ostrej białaczki szpikowej wynosił 27,5 % u pacjentów z dodatnim wynikiem IHC-p53 i 3,6 % u pacjentów z ujemnym wynikiem IHC-p53 (p = 0,0038). Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem IHC-p53 niższy wskaźnik rozwoju ostrej białaczki szpikowej obserwowano u 11,1 % pacjentów, którzy osiągnęli brak potrzeby transfuzji, w porównaniu z 34,8 % pacjentów bez odpowiedzi klinicznej.

Zaburzenia ze strony wątroby

W okresie posrejestrowym zaobserwowano następujące zaburzenia ze strony wątroby (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (obie potencjalnie śmiertelne), zapalenie wątroby toksyczne, zapalenie wątroby cytolityczne, mieszane zapalenie wątroby cytolityczno-cholestatyczne.

Rhabdomioliza

Rzadko obserwowano przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich występowały podczas interakcji lenalidolu z lekami z grupy statyn.

Choroby tarczycy

Zgłaszano przypadki wystąpienia hipotyreozu i hipertrzeozu (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje przejściowego pogorszenia objawów nowotworowych i zespół rozpadu nowotworowego

W badaniu MCL-002 u około 10 % pacjentów przyjmujących lenalidol obserwowano reakcje przejściowego pogorszenia objawów nowotworowych w porównaniu z 0 % pacjentów w grupie porównawczej. Większość reakcji wystąpiła w pierwszym cyklu, oceniono je jako związane z leczeniem i miały one stopień ciężkości III–IV. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIP w czasie diagnozy lub z uogólnioną limfadenopatią (co najmniej jedno zmienione miejsce o średnicy ≥ 7 cm w najszerszym punkcie) na linii podstawowej mogą być narażeni na reakcję przejściowego pogorszenia objawów nowotworowych. W badaniu MCL-002 zgłoszono wystąpienie reakcji przejściowego pogorszenia objawów nowotworowych u jednego pacjenta w każdej z dwóch grup leczenia. W dodatkowym badaniu MCL-001 u około 10 % pacjentów obserwowano reakcje przejściowego pogorszenia objawów nowotworowych; oceniono je jako związane z leczeniem i miały one stopień ciężkości I–II. Większość reakcji wystąpiła w pierwszym cyklu. W głównym badaniu MCL-001 nie otrzymano zgłoszeń o reakcjach przejściowego pogorszenia objawów nowotworowych (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Choroby układu pokarmowego

Przerwanie układu pokarmowego, które może prowadzić do powikłań septycznych i skutkuje śmiercią, odnotowano na tle stosowania lenalidolu.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie przewiduje się specjalnych warunków przechowywania leku.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blisterze, 3 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

RELAJNS LAYF SAYSNS PRYWAT LIMITEJD (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, 400701, INDIA

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Wnioskodawca.

M. BIOTECH LIMITEJD

M.BIOTECH LIMITED

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom