Lanistor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU LANISTOR (LANISTOR®)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg, 50 mg, 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa skrobioglikolan (typ A), powidon, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie, z bebełkowanymi krawędziami, niepowleczone tabletki z tłoczeniem « » po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina.

Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest działaniem zależnym oraz potencjałozależnym blokerem potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje trwałą powtarzalną aktywację neuronów oraz ogranicza uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt stanowi podstawę właściwości przeciwpadaczkowych lamotryginy.

Z kolei mechanizmy zapewniające działanie terapeutyczne lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają niejasne, choć interakcja z potencjałozależnymi kanałami sodowymi odgrywa w tym istotną rolę.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Wskutek braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Po podaniu doustnym maksymalna stężenie lamotryginy we krwi osiągane jest po około 2,5 godziny. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na stopień absorpcji. Obserwuje się znaczne różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne parametry u jednego pacjenta zazwyczaj nie ulegają zmianom.

Rozkład

Około 55 % dawki leku wiąże się z białkami osocza krwi. Toksyczny efekt wynikający z wypierania z białek osocza jest mało prawdopodobny.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Stwierdzono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryginy jest UDP-glukuronosylotransferaza.

Lamotrygina w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych nie został potwierdzony, a istniejące dane wskazują na mało prawdopodobne interakcje między lamotryginą a innymi lekami, które metabolizowane są za pośrednictwem cytochromu P450.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osoczowy u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu i dalsze wydalanie materiału w postaci glukuronidowej z moczem. Mniej niż 10 % dawki wydawane jest w niezmienionej formie z moczem. Zaledwie 2 % przekształconej lamotryginy wydalane jest przez jelita. Klirens oraz czas półtrwania nie zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania we krwi osoczowej zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych osób był o 32 % niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Czas półtrwania lamotryginy zależy istotnie od leków stosowanych równolegle. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy współczesnym stosowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryginy wykazywała zależność liniową.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Klirens obliczany w odniesieniu do masy ciała u dzieci jest wyższy niż u dorosłych, a najwyższy u dzieci poniżej 5. roku życia. Czas półtrwania lamotryginy u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych, ze średnią wartością około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, takich jak karbamazepina i fenytoina, oraz wzrostem średniej wartości do okresu od 45 do 50 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy o masie ciała od 3 do 16 kg po doustnym podaniu równych dawek przeliczonych na kilogram masy ciała zaobserwowano niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26. miesiąca życia przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin, a bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów – 38 godzin. Wewnątrzgrupowa zmienność klirensu przy podawaniu doustnym u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47 %). Prognozowane stężenia w surowicy krwi u pacjentów z tej grupy wiekowej mieściły się w granicach wartości stwierdzonych u starszych pacjentów, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej wśród grup pacjentów, obejmującej zarówno pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodszych pacjentów z padaczką uczestniczących w jednym badaniu, wykazały, że klirens lamotryginy nie uległ zmianie do klinicznie istotnego poziomu. Po dawkach pojedynczych wyraźny klirens zmniejszył się o 12 % z 35 ml/min/kg w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg w wieku 70 lat. Spadek po 48 tygodniach leczenia wyniósł 10 %, od 41 do 37 ml/min między grupą młodszą a starszą. Ponadto farmakokinetykę lamotryginy badano u 12 zdrowych ochotników w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów niebędących w podeszłym wieku po podaniu im dawki pojedynczej od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

12 ochotnikom z przewlekłymi zaburzeniami funkcji nerek oraz 6 pacjentom poddawanym hemodializie podano pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Średnie wartości CL/F wynosiły 0,42 ml/min/kg (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 0,33 ml/min/kg (okres między hemodializami) oraz 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania we krwi osoczowej wynosił 42,9 godziny (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 57,4 godziny (okres między hemodializami) oraz 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. W ciągu czterogodzinnego cyklu hemodializy ulegało średnio zmniejszeniu około 20 % (od 5,6 do 35,1 %) zawartości lamotryginy w organizmie. U tej grupy pacjentów ustalenie dawki początkowej lamotryginy powinno opierać się na schemacie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych; zmniejszenie dawki utrzymującej może okazać się skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby oraz 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. Średnie wartości wyraźnego klirensu lamotryginy wynosiły odpowiednio 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg oraz 0,10 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Początkową, zwiększoną oraz utrzymującą dawkę u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowaną i ciężką należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Epilepsja Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i napadów ogólnych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gasta. Lamotrydżyn należy stosować jako terapię uzupełniającą, jednak w przypadku zespołu Lennox’a-Gasta może być on stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i napadów ogólnych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta.

Monoterapia typowych absensów.

Zaburzenie dwubiegunowe

Dorośli (w wieku od 18 lat)

Profilaktyka stanów depresyjnych u chorych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których dominują stany depresyjne.

Lamotrydżyn nie jest wskazany do leczenia nagłego napadu maniakalnego lub epizodu depresyjnego.

Przeciwwskazania.

Lek Lanistor jest przeciwwskazany u pacjentów znaną nadwrażliwością na lamotrydżyn lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Stwierdzono, że uridylo 5’-difosfo (UDP)-glukuronilotransferaza (UGT) jest enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotrydżynu. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na pozorny klirens lamotrydżynu. Silne lub umiarkowane induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotrydżynu.

Nie ma dowodów na to, że lamotrydżyn może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrydżyn może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które jak wykazano, mają odpowiedni kliniczny wpływ na stężenie lamotrydżynu, przedstawiono w tabeli 1. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarto w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tabeli 1 wymieniono leki, które jak wykazano, mało wpływują lub w ogóle nie wpływają na stężenie lamotrydżynu. Zazwyczaj nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie takich leków będzie miało jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z padaczką, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotrydżynu.

Tabela 1

Wpływ innych leków na stężenie lamotrydżynu

*Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Środki antykoncepcyjne hormonalne” sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półtrwania mniej więcej dwukrotnie. U pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą kwasem walproinowym należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre LPP (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UGT i w ten sposób przyspieszają metabolizm lamotryginy. Pacjentom otrzymującym terapię wspomagającą fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub primidonem należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryginią. Reakcje te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak zmniejszenie dawki nie było badane.

W literaturze opisano obniżenie stężenia lamotryginy przy stosowaniu jej w połączeniu z okskarbazepiną. Jednakże w badaniu u zdrowych dorosłych ochotników przyjmujących dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Dlatego pacjentom otrzymującym terapię wspomagającą okskarbazepiną należy stosować schemat terapii wspomagającej lamotryginą bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu u zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi retrospektywnej analizy stężeń w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginę z lub bez gabapentynu stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia istniejącego poziomu klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetyracetamem a lamotryginą została zbadana poprzez ocenę stężeń obu leków w surowicy krwi podczas placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Zgodnie z tymi danymi substancje nie zmieniają farmakokinetyki jedna drugiej.

Stałe stężenie lamotryginy w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lamotryginą a pregabaliny.

Topiramat nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Nie wpływało jednoczesne stosowanie lakozamidu (200 mg/dobę, 400 mg/dobę lub 600 mg/dobę) na stężenie lamotryginy w osoczu krwi w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi.

W połączonym analizie danych z trzech placebo-kontrolowanych badań klinicznych badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa zbadana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych LPP w osoczu krwi, badania kontrolne wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu krwi współdawkowanych LPP. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych LPP z ich wiązań z białkami krwi.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi

Jednoczesne przyjmowanie 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g bezwodnego glukonianu litu, stosowanego dwa razy dziennie przez 6 dni przez 20 pacjentów, nie zmieniało farmakokinetyki litu.

Wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy w badaniu u 12 pacjentów i prowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryginy.

W badaniu u zdrowych dorosłych ochotników 15 mg olanzapiny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i Cmax w osoczu krwi lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. 200 mg lamotryginy nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy 400 mg na dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy przyjmowaniu dawki pojedynczej 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu razem z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu do 1 z 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnego przypadku senności przy stosowaniu tylko lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotryginę (100–400 mg/dobę), dawki aripiprazolu zostały zwiększone z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez 7 dni i były przepisywane jeszcze przez 7 dni. Ogólnie zaobserwowano około 10 % zmniejszenie AUC i Cmax lamotryginy.

Badania in vitro wykazały, że na powstawanie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, jedynie minimalnie może wpływać amitryptylina, bupropion, klonazepam, haloperidol lub lorazepam. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryginy nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny lub trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków, które są metabolizowane głównie za pomocą CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic przyjmujących tabletkę zawierającą kombinację „etynoestradiol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg” zaobserwowano zwiększenie wydalania lamotryginy około dwukrotnie, co skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. W warunkach tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryginy w surowicy krwi stopniowo wzrastało, osiągając stężenie około dwukrotnie wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie ma potrzeby korygowania zalecanych dawek lamotryginy wyłącznie z powodu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jednak dawkę utrzymującą lamotryginy można zwiększyć lub zmniejszyć w większości przypadków podczas rozpoczęcia lub zaprzestania przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Zgodnie z danymi badań, niezmieniona dawka lamotryginy 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etynoestradiolu, który jest częścią tabletki doustnego środka antykoncepcyjnego u 16 kobiet-ochotnic. Obserwowano stałe niewielkie zwiększenie wydalania lewonorgestrelu, co skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Pomiar poziomu hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego oraz estradiolu w surowicy krwi w trakcie badania wykazał hamowanie aktywności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, mimo że pomiar poziomu progesteronu w surowicy krwi wykazał brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u żadnej z 16 kobiet. Wpływ zmian poziomu surowiczych hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz niewielkiego zwiększenia wydalania lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej przekraczającej 300 mg nie był badany. Badania innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych również nie były prowadzone.

Interakcje z innymi lekami

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników przyjmujących ryfampicynę zwiększał się poziom wydalania i zmniejszał się okres półtrwania lamotryginy w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. Pacjentom otrzymującym terapię wspomagającą ryfampicyną należy stosować tryb leczenia zalecany dla leczenia lamotryginą i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, lopinawir/rytonawir obniża stężenie lamotryginy w osoczu około dwukrotnie poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać trybu terapii zalecanego przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych dorosłych ochotnikach, stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni zmniejszało AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (przy dawce pojedynczej 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego trybu dawkowania lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych ochotnikach, stosowanie paracetamolu w dawce 1 g (cztery razy dziennie) zmniejszało AUC i minimalne stężenie (Cmin) lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Dane in vitro wskazują, że lamotrygina, a nie metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznego przenośnika 2 (OCT2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Te dane wykazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z lekami wydalanymi przez nerki, które są substratami OCT2 (np. metformina, gabapentyna i wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu krwi.

Kliniczne znaczenie tego nie jest jasno określone, jednak pacjenci stosujący jednocześnie te leki powinni zachować ostrożność.

Szczególne środki ostrożności.

Wysypki skórne

W pierwszych 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lamotrygyną może wystąpić reakcja skórna w postaci wysypek. W większości przypadków są one umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednak donoszono o występowaniu ciężkich reakcji skórnych wymagających hospitalizacji i przerwania leczenia lamotrygyną. Obejmują one przypadki wysypek potencjalnie zagrażających życiu, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) oraz reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotrygyny, częstość ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia ciężkich wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych.

Dane z badań klinicznych wykorzystujących lamotrygynę wskazują, że częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

U dzieci pierwsze objawy wysypek skórnych mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni pamiętać o możliwości wystąpienia reakcji niepożądanej na lek u dzieci, u których pojawiają się wysypki i gorączka w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się być ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotrygyny, przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki oraz jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Z ostrożnością należy przepisywać lamotrygynę pacjentom, u których w wywiadzie występowały alergie lub wysypki po stosowaniu innych APL, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotrygyną w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) jest związany z ryzykiem rozwoju ZSJ/TEN przy stosowaniu lamotrygyny. Jeśli analiza obecności allelu HLA-B*1502 u pacjenta daje wynik pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotrygyny należy dokładnie rozważyć.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać przyjmowanie lamotrygyny, jeśli nie ma dowodów, że wysypki nie są związane z przyjmowaniem leku. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrygyną, jeśli zostało ono przerwane z powodu pojawienia się wysypek po wcześniejszym leczeniu lamotrygyną. W takiej sytuacji przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść terapeutyczną i potencjalne ryzyko.

Ponowne przepisywanie lamotrygyny pacjentom, u których wystąpiły ZSJ, TEN lub DRESS po stosowaniu lamotrygyny, jest przeciwwskazane.

Donoszono również, że wysypki skórne są częścią zespołu DRESS (znanego również jako zespół nadwrażliwości). Stan ten towarzyszą różnorodne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia od normy wyników badań krwi, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą występować nawet bez wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy przerwać przyjmowanie lamotrygyny. W większości przypadków po odstawieniu leku zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe ustępuje, ale w niektórych przypadkach może nawracać po ponownym przepisaniu lamotrygyny. Ponowne przepisanie lamotrygyny powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których lamotrygyna została odstawiona z powodu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowego po wcześniejszym leczeniu, nie należy ponownie przepisywać lamotrygyny.

Donoszono również o reakcjach fotouczulenia związanych ze stosowaniem lamotrygyny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub przy szybkim dozowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z lamotrygyną, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli kontynuacja leczenia lamotrygyną jest klinicznie uzasadniona, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków zabezpieczających przed działaniem promieni słonecznych).

Hemofagocytarny zespół limfogranulomatozy (HLH)

Donoszono o przypadkach HLH u pacjentów przyjmujących lamotrygynę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). HLH charakteryzuje się objawami klinicznymi i objawami takimi jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, podwyższony poziom ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia krwi. Objawy zazwyczaj pojawiają się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być stanem zagrażającym życiu.

Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia lamotrygyną.

Pacjentów, u których rozwijają się te objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać leczenie lamotrygyną, jeśli nie można ustalić innej przyczyny wystąpienia objawów.

Pogorszenie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów APL (z różnymi wskazaniami, w tym padaczką) donoszono o myśli i zachowaniach samobójczych.

Z danych metaanalizy randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotrygyny, wynika niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania lamotrygyny.

Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi mogą nasilać się objawy depresji i/lub pojawiać się myśli samobójcze, niezależnie od tego, czy stosowano leki do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, w tym lamotrygynę, czy nie. Dlatego pacjentów otrzymujących lamotrygynę w celu leczenia zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie obserwować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i myśli samobójczych, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, w szczególności tych z wywiadem myśli lub zachowań samobójczych, młodszych pacjentów oraz tych, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali znaczące myśli samobójcze, ryzyko pojawienia się myśli samobójczych lub prób samobójczych może być większe, co wymaga dokładnego nadzoru podczas leczenia.

W takiej sytuacji należy ocenić stan pacjenta i wprowadzić odpowiednie zmiany w trybie terapeutycznym, w tym możliwe przerwanie leczenia u pacjentów z objawami pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/samobójczych zachowań, szczególnie jeśli te objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią istniejących objawów.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotrygyny

Kombinacja „etynyloestradiol 30 μg/lewonorgestrel 150 μg” zwiększa wydalanie lamotrygyny około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotrygyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obniżenie stężenia lamotrygyny wiąże się z utratą kontroli nad napadami. Po dotlenowaniu dawki lamotrygyny w większości przypadków będą wymagane wyższe dawki utrzymania (niemal dwukrotnie wyższe), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. Po przerwaniu przyjmowania środków antykoncepcyjnych klirens lamotrygyny może zmniejszyć się dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotrygyny może być związane z reakcjami niepożądanymi zależnymi od dawki. Należy obserwować pacjentów w tym zakresie.

U kobiet, które nie stosują jeszcze leków indukujących glukuronidację lamotrygyny i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, tymczasowe podwyższenie stężenia lamotrygyny w czasie tygodniowej przerwy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Fluktuacje stężenia lamotrygyny w tej sytuacji mogą być związane z reakcjami niepożadanymi. Dlatego należy rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji bez „tygodnia bez antykoncepcji” jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe stosowanie środków antykoncepcyjnych hormonalnych lub stosowanie metod niehormonalnych).

Interakcje między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonozastępczymi a lamotrygyną nie zostały zbadane, ale mogą one podobnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne lamotrygyny.

Wpływ lamotrygyny na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Wyniki badania klinicznego dotyczącego interakcji, w którym uczestniczyło 16 zdrowych ochotników, wykazały niewielkie zwiększenie wydalania lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy krwi w przypadku jednoczesnego stosowania lamotrygyny i środków antykoncepcyjnych hormonalnych (kombinacja „etynyloestradiol 30 μg/lewonorgestrel 150 μg”) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Jednak nie można wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentów stosujących jednocześnie lamotrygynę i hormonalne środki antykoncepcyjne te zmiany prowadzą do obniżenia ich skuteczności. Dlatego pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie zmian w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienia się nagłego krwawienia.

Dihydrofolianoreduktaza

Lamotrygyna jest słabym inhibitorem dihydrofolianoreduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwe jest jej działanie na metabolizm folianów (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Jednak przy długotrwałym stosowaniu lamotrygyny nie zaobserwowano istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy krwi i erytrocytach w ciągu 1 roku oraz stężenia folianów w erytrocytach w ciągu 5 lat.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem funkcji nerek stężenie lamotrygyny w osoczu krwi istotnie się nie zmieniało. Jednak możliwe jest nagromadzenie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego przy leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci stosujący inne leki zawierające lamotrygynę

Środka leczniczego Lanistor nie należy stosować pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotrygynę, bez konsultacji z lekarzem.

Zmiany typu Brugady na EKG oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodnictwa

Donoszono o rozwoju arytmogennych zmian ST-T oraz typowych zmian typu Brugady na EKG u pacjentów przyjmujących lamotrygynę.

Zgodnie z danymi in vitro, lamotrygyna potencjalnie może spowalniać przewodnictwo komorowe (poszerzać QRS) i indukować proarytmie w terapeutycznie istotnych stężeniach u pacjentów z chorobami serca. Lamotrygyna działa jako słaby lek przeciwnadżerkowy klasy IB i wiąże się z potencjalnym ryzykiem ciężkich lub śmiertelnych chorób serca. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może dodatkowo zwiększyć te ryzyka. W dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę lamotrygyna nie spowalniała przewodnictwa komorowego (nie poszerzała QRS) i nie powodowała wydłużenia interwału QT u zdrowych ochotników w dokładnym badaniu QT. Stosowanie lamotrygyny należy dokładnie rozważyć u pacjentów z klinicznie istotnymi strukturalnymi lub funkcjonalnymi chorobami serca, takimi jak zespół Brugady lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli stosowanie lamotrygyny u tych pacjentów jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem leczenia lamotrygyną należy skonsultować się z kardiologiem.

Rozwój u dzieci

Brak danych dotyczących wpływu lamotrygyny na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Środki ostrożności przy padaczce

Nagłe przerwanie przyjmowania lamotrygyny, tak jak innych APL, może sprowokować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego przerwania przyjmowania leku (np. przy pojawieniu się wysypek), dawkę lamotrygyny należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie.

Z danych literaturowych wynika, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą powodować rabdomiolizę, niewydolność wielonarządową i zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii, czasem zakończone śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia lamotrygyną.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne w postaci zwiększenia częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów.

Leczenie lamotrygyną może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane wskazujące, że odpowiedź na leczenie lamotrygyną w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie lamotrygyną w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności przy zaburzeniach dwubiegunowych

Dzieci i nastolatkowie do 18 roku życia

Leczenie lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci i nastolatków z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę. Jeśli pacjent ma stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego środka leczniczego.

Ten środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ryzyko związane ze stosowaniem APL ogólnie

Kobietom w wieku rozrodczym należy zasięgnąć porady lekarza. Przed planowaniem ciąży należy przejrzeć potrzebę leczenia APL. Kobiety chore na padaczkę, które są już leczone, powinny unikać nagłego przerywania terapii przeciwpadaczkowej, ponieważ może to prowadzić do nasilenia napadów i mieć poważne konsekwencje zarówno dla kobiety, jak i dla dziecka.

Należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie kombinowanej terapii przeciwpadaczkowej zwiększa ryzyko rozwoju wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych APL.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotrygyny

Ciąża

Duża liczba danych z badań epidemiologicznych obejmujących ponad 12700 ciężarnych kobiet przyjmujących monoterapię lamotrygyną, w tym ponad 9100 ciężarnych kobiet leczonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje, że terapia lamotrygyną w dawkach utrzymania wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych wad wrodzonych rozwoju.

Badania wpływu dawek wyższych niż standardowa dawka utrzymania 100–200 mg na dobę na ryzyko poważnych wad wrodzonych rozwoju wykazały sprzeczne wyniki. Niektóre badania nie wykazały dowodów efektu zależnego od dawki, jednak dane z Międzynarodowego Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych i Ciąży (EURAP) wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości poważnych wad wrodzonych rozwoju przy stosowaniu dawki lamotrygyny ≥ 325 mg na dobę w porównaniu z dawkami < 325 mg na dobę (OR 1,68, 95 % CI 1,01 – 2,80). Dlatego, jeśli terapia lamotrygyną jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się minimalną możliwą dawkę terapeutyczną.

Lamotrygyna wywiera słaby wpływ inhibitora na dihydrofolianoreduktazę. Ponieważ kwas foliowy wykazuje działanie ochronne wobec ryzyka wad rurki nerwowej, zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego podczas planowania ciąży i we wczesnych stadiach ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie lamotrygyny i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotrygyny w osoczu krwi w czasie ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotrygyny może szybko wzrosnąć z ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotrygyny w surowicy krwi należy kontrolować przed, w trakcie i po ciąży, a także wkrótce po porodzie.

W razie potrzeby dawkę lamotrygyny należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotrygyny w surowicy krwi na poziomie sprzed ciąży lub dostosować do stanu klinicznego. Dodatkowo należy kontrolować reakcje niepożądane zależne od dawki po porodzie.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Okres karmienia piersią

Donoszono, że lamotrygyna przenika do mleka matki w różnorodnych stężeniach, prowadząc do stężenia lamotrygyny u noworodków osiągającego 50 % odpowiedniego stężenia u matek. Dlatego u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenie lamotrygyny w surowicy krwi mogło osiągnąć poziom, przy którym możliwy był efekt farmakologiczny.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z możliwym ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli kobieta leczona lamotrygyną postanawia karmić piersią, należy dokładnie obserwować niemowlę i monitorować reakcje niepożądane, takie jak efekt uspokajający, wysypka, niewystarczający przyrost masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotrygyny na płodność.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Ponieważ reakcja na każdą terapię APL jest indywidualna, pacjenci przyjmujący lamotrygynę w celu leczenia padaczki powinni skonsultować się ze swoim lekarzem w kwestii szczegółów prowadzenia samochodu w tych przypadkach.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z mechanizmami. Dwa badania na ochotnikach wykazały, że wpływ lamotrygyny na precyzyjne funkcje wzrokowo-ruchowe, ruchy gałek ocznych, oscylacje ciała i subiektywne efekty uspokajające nie różnił się od placebo. W trakcie badań klinicznych z lamotrygyną donoszono o reakcjach niepożądanych o charakterze neurologicznym, takich jak zawroty głowy i podwójne widzenie. Dlatego pacjenci powinni sprawdzić, jak terapia lamotrygyną wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzić samochód lub pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki Lanistor należy połykać całkowicie, nie żując i nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka lamotryginy (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletek, należy stosować dawkę odpowiadającą najbliższej niższej liczbie całych tabletek.

W przypadku, gdy obliczona dawka lamotryginy jest mniejsza niż 25 mg, należy stosować leki zawierające lamotryginyę w dawkach umożliwiających takie dawkowanie.

Wznowienie leczenia

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymania po ponownym rozpoczęciu stosowania lamotryginy u pacjentów, którzy z jakiejkolwiek przyczyny przerwali jej przyjmowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki lamotryginy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Im dłuższy okres od ostatniego przyjęcia dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na odpowiednie zwiększenie dawki do dawki utrzymania. Jeśli od momentu przerwania stosowania lamotryginy upłynęło więcej niż 5 okresów półtrwania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę leku należy zwiększać do dawki utrzymania zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się wznowienia stosowania lamotryginy u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanych z poprzednią terapią lamotryginy, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przeważa nad ryzykiem.

Padaczka

Poniżej przedstawiono zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (patrz tabela 2), a także dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (patrz tabela 3). Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać dawki początkowej ani tempa dalszego jej zwiększania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W przypadku przerwania stosowania współlekujących PEP lub dodania innych PEP/leków do schematów leczenia zawierających lamotryginy, należy uwzględnić wpływ, jaki mogą one mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabela 2

Zalecane schematy leczenia padaczki dla dorosłych oraz dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 3

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia padaczki (zwykła dzienna dawka w mg/kg masy ciała/doba)*

*Jeśli obliczona dawka lamotryginy jest mniejsza niż 25 mg, należy stosować leki zawierające lamotryginę w dawkach umożliwiających takie dawkowanie.

W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej konieczne jest monitorowanie masy ciała dziecka oraz dostosowanie dawki w przypadku zmiany masy ciała. Prawdopodobnie pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagać dawki utrzymywanej zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów padaczkowych zostanie osiągnięta za pomocą terapii wspomagającej, można rozważyć odstawienie współdzielonych LPP i kontynuację monoterapii lamotrygina.

Dzieci do 2 roku życia

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotryginy u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Dlatego lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci do 2 roku życia. Jeśli z uwagi na potrzebę kliniczną podjęto decyzję o leczeniu lamotryginą, należy zapoznać się z sekcjami „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne wskazania stosowania”.

Zaburzenia dwubiegunowe

Zalecane zwiększenie dawki oraz dawki utrzymywane dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat przejścia obejmuje zwiększenie dawki lamotryginy do dawki utrzymywanej stabilizującej w ciągu 6 tygodni (patrz tabela 4), po czym inne leki psychotropne i/lub LPP mogą być odstawione, jeśli uzasadni to kliniczna potrzeba (patrz tabela 5). Schematy korekty dawki po dodatkowym przepisaniu innych leków psychotropnych i/lub LPP przedstawiono w tabeli 6. Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypek początkowa dawka oraz tempo dalszego zwiększania dawki nie powinny być przekraczane (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Tabela 4

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia dobowej dawki utrzymywanej stabilizującej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymania zmienia się w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 5

Dorośli (od 18. roku życia): dawka utrzymania po odstawieniu leków towarzyszących stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymania inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg na dobę.

Tabela 6

Dorośli (od 18 roku życia): korekta dawki dobowej przy dodatkowym przepisaniu innych leków dla pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącej zmiany dawkowania lamotrydzynu przy przepisywaniu innych leków. Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji leków mogą być zalecane następujące schematy.

Wycofanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

Na podstawie badań klinicznych nie stwierdzono zwiększenia częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po szybkim odstawieniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przerywać przyjmowanie lamotryginy bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18 roku życia)

Zastosowanie lamotryginy u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18 roku życia) nie jest zalecane, ponieważ randomizowane badania odstawiania nie wykazały istotnej skuteczności leku i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samozagrożujących (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania lamotryginy dla szczególnych grup pacjentów

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne

Stosowanie kombinacji etynylestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po dokończeniu dozowania może być konieczne zastosowanie wyższych dawek utrzymania lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. W ciągu tygodnia, kiedy lek nie był przyjmowany, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji, która nie obejmuje tygodnia bez przyjmowania leku, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozpoczęcie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych przez pacjentki przyjmujące dawki utrzymania lamotryginy i NIE przyjmujące induktorów glukuronidacji

Dawkę utrzymania lamotryginy w większości przypadków należy podwoić (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się, aby dawka lamotryginy zwiększała się o 50–100 mg/dobę co tydzień od rozpoczęcia przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych, zgodnie z indywidualną odpowiedzią kliniczną. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać wskazanego poziomu, chyba że konieczność takiego przekroczenia wynika z klinicznej odpowiedzi na leczenie.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy krwi przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne obejmujące tydzień bez aktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek) kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych, które nie obejmują tygodnia bez przyjmowania tabletek, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przestanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymania lamotryginy i NIE przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryginy

Dawkę utrzymania lamotryginy w większości przypadków należy zmniejszyć o 50% (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dobowej dawki lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25% całkowitej dobowej dawki tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania wynikające z indywidualnej odpowiedzi klinicznej wskazują inaczej.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy krwi przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. U kobiet, które chcą przerwać przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych obejmujących tydzień bez aktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryginy po trwałym zaprzestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po jego odstawieniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryginy u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki podanym w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymania lamotryginy oraz przyjmują induktory glukuronidacji lamotryginy

Korekta zalecanej dawki utrzymania lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie łącznie z atazanawirem/rytonawirem

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymania lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy zaprzestaniu przyjmowania atazanawiru/rytonawiru – zmniejszenie dawki.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzić przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie łącznie z lopinawirem/rytonawirem

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru – zmniejszenie dawki. Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzić przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym dawkę początkową lamotryginy należy ustalić zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymania może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Początkową, wzrastającą i utrzymaną dawkę należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 75% u pacjentów z ciężką (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Dawki wzrastające i utrzymania należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie badano działania lamotryginy jako monoterapii w leczeniu dzieci poniżej 2 roku życia ani jako terapii uzupełniającej u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana do stosowania u dzieci (do 18 roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na brak potwierdzonej skuteczności leku oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były ataksja, niestagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. U pacjentów z przedawkowaniem obserwowano również wydłużenie odstępu QRS w elektrokardiogramie (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) i wydłużenie odstępu QT. Rozszerzenie zespołu QRS powyżej 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować w celu podania odpowiedniej terapii wspomagającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalny wpływ na przewodnictwo serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Możliwe jest rozważenie zastosowania wewnątrzżylnej terapii lipidowej w leczeniu kardiotoksyczności słabo odpowiadającej na nadmangan sodu. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryginy zostało usunięte z organizmu podczas 4-godzinnego sesji hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Efekty uboczne.

Efekty uboczne związane z wskazaniami do leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, wymieniono poniżej. Kategorie częstości występowania uzyskano w trakcie kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzeń dwubiegunowych (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości dla danych klinicznych dotyczących epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych, kategorie częstości uzyskano z innego doświadczenia klinicznego.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), często (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często − wysypka skórna5†§; rzadko – łysienie, reakcje fotouczulenia; rzadko− erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa−Johnsona§; bardzo rzadko − toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi2.

Ze strony układu krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko − zaburzenia hematologiczne1 (w tym neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia, pancytopenia, anemia aplastyczna i agranulocytoza), limfohistiocytoza hemofagocytarna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); częstość nieznana – limfadenopatia1, pseudolimfoma.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko − zespół nadwrażliwości2; częstość nieznana − hipogammaglobulinemia.

Ze strony psychiki: często − agresywność, drażliwość; bardzo rzadko − tiki (tiki motoryczne i/lub fonetyczne), halucynacje i dezorientacja; częstość nieznana – przerażające sny.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często − ból głowy§; często − senność†§, bezsenność†, zawroty głowy†§, drżenie†, stan niepokoju§; rzadko − ataksja†; rzadko − niestagmus†, oponówka ostra (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); bardzo rzadko – niestabilność, zaburzenia ruchu, nasilenie choroby Parkinsona3, efekty ekstrapiramidowe, choreoatezoza†, zwiększenie częstości napadów.

Ze strony narządów wzroku:rzadko− podwójne widzenie†, nieostre widzenie†; rzadko – zapalenie spojówek.

Ze strony przewodu pokarmowego: często − nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w ustach§.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko − podwyższenie parametrów funkcji wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby4, niewydolność wątroby.

Ze strony nerek i układu moczowego: częstość nieznana – zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowe, zespół zapalenia nerek typu kanalikowo-śródmiąższowego z zapaleniem tuniczki naczyniowej oka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów§; bardzo rzadko − reakcje typu toczeń.

Zaburzenia ogólne: często − osłabienie†, ból§, ból pleców§.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

1 Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą być zarówno związane, jak i niezwiązane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) lub zespołem nadwrażliwości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2 O wysypce meldowano również jako o części tego zespołu, znanego również jako DRESS. Stan ten towarzyszyły różnorodne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia parametrów krwi oraz zaburzenia funkcji wątroby i nerek. Zespół może mieć różne stopnie nasilenia i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrzwątrobowej krzepliwości krwi i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy odstawić lamotrydynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

3 Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej w innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotrydyna może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona, a także pojedyncze doniesienia o efektach ekstrapiramidowych i choreoatezozie u pacjentów bez tego stanu.

4 Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrydynę oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była powodem odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter plamisto-płaskowy, najczęściej pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotrydyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Meldowano o wystąpieniu ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermalnego (zespołu Lyella) i reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Chociaż większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odstawieniu lamotrydyny, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się ściśle związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotrydyny oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotrydyną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walerianianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych długoterminowo lamotrydyną. Mechanizm, za pomocą którego lamotrydyna wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 lub po 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO „GLEDPHARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza 54.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

LANISTOR

(LANISTOR®)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg, 50 mg, 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), powidon, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki z ściętymi krawędziami, niepowleczone powłoką, z wytłoczeniem „ ” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina.

Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest blokerem zależnych od potencjału kanałów sodowych działającym w sposób zależny od częstotliwości pobudzeń. Hamuje trwałą powtarzalną aktywację neuronów i ogranicza uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt odpowiada za właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.

Mechanizmy odpowiedzialne za działanie terapeutyczne lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają natomiast niejasne, choć interakcja z kanałami sodowymi zależnymi od potencjału odgrywa istotną rolę.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Wskutek braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i w pełni wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie lamotryginy w osoczu osiągane jest po około 2,5 godziny. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na stopień absorpcji. Występują znaczące różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie równowagi, natomiast wewnątrzpacjentowe wahań są zazwyczaj niewielkie.

Rozkład

Około 55 % dawki leku wiąże się z białkami osocza. Toksyczny efekt wynikający z wypierania z białek osocza jest mało prawdopodobny.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryginy jest UDP-glukuronosydotransferaza.

Lamotrygina w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych nie został potwierdzony, a dostępne dane wskazują, że interakcje między lamotryginą a innymi lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osoczowy u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu i dalsze wydalanie materiału w postaci koniugatu glukuronidowego z moczem. Mniej niż 10 % dawki wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Zaledwie 2 % przekształconej lamotryginy wydala się przez jelita. Klirens i czas półtrwania nie zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania w osoczu zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godz.). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych osób był o 32 % niższy niż w grupie kontrolnej, jednak w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Czas półtrwania lamotryginy znacząco zależy od leków stosowanych współbieżnie. Średni czas półtrwania może ulec skróceniu o około 14 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużeniu o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej zbadanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryginy wykazywała zależność liniową.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Klirens przeliczony na masę ciała jest u dzieci wyższy niż u dorosłych i najwyższy u dzieci poniżej 5. roku życia. Czas półtrwania lamotryginy u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych, z wartością średnią około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, takich jak karbamazepina i fenytoina, oraz wzrostem wartości średniej do okresu od 45 do 50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy o masie ciała od 3 do 16 kg przy podawaniu doustnym równych dawek na kilogram masy ciała stwierdzono niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26. miesiąca życia przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin, a przy braku stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów – 38 godzin. Wewnątrzgrupowa zmienność klirensu przy podawaniu doustnym u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47 %). Przewidywane stężenia w surowicy u pacjentów z tej grupy wiekowej mieściły się w granicach stężeń obserwowanych u starszych grup, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe maksymalne stężenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej w grupach pacjentów, obejmującej zarówno pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodszych pacjentów z padaczką uczestniczących w jednym badaniu, wykazały, że klirens lamotryginy nie uległ klinicznie istotnej zmianie. Po dawkach pojedynczych jawny klirens zmniejszył się o 12 % z 35 ml/min/kg u 20-latka do 31 ml/min/kg u 70-latka. Spadek po 48 tygodniach leczenia wyniósł 10 %, od 41 do 37 ml/min między grupą młodszą a starszą. Ponadto farmakokinetykę lamotryginy badano u 12 zdrowych ochotników w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale wartości średnich klirensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów niebędących w podeszłym wieku po podaniu dawki pojedynczej od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

12 ochotnikom z przewlekłymi zaburzeniami funkcji nerek oraz 6 pacjentom poddawanym hemodializie podano pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Średnie wartości CL/F wynosiły 0,42 ml/min/kg (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 0,33 ml/min/kg (okres między hemodializami) oraz 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu z 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni czas półtrwania w osoczu wynosił 42,9 godziny (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 57,4 godziny (okres między hemodializami) oraz 13,0 godziny (podczas hemodializy), w porównaniu z 26,2 godziny u zdrowych ochotników. W ciągu czterogodzinnego cyklu hemodializy ulegało średnio około 20 % (od 5,6 do 35,1) obniżenia ilości lamotryginy obecnej w organizmie. U tej grupy pacjentów ustalenie dawki początkowej lamotryginy powinno opierać się na schemacie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Badanie farmakokinetyki dawki pojedynczej przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby oraz 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. Średnia wartość jawnego klirensu lamotryginy wynosiła 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg oraz 0,10 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugh) odpowiednio, w porównaniu z 0,34 ml/min/kg u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Początkową, zwiększoną oraz dawkę utrzymującą u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta. Lamotrygina może być stosowana jako terapia uzupełniająca, ale w przypadku zespołu Lennox’a-Gastauta może być również stosowana jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta.

Monoterapia typowych absansów.

Zaburzenie dwubiegunowe

Dorośli (w wieku od 18 lat)

Profilaktyka stanów depresyjnych u chorych z dwubiegunowym zaburzeniem afektywnym typu I, u których depresyjne epizody występują najczęściej.

Lamistor nie jest wskazany do terapii nagłych stanów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Preparat Lanistor jest przeciwwskazany u pacjentów znanie wrażliwych na lamotryginy lub na którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ustalono, że urdynina 5’-difosfo (UDP)-glukuronilotransferaza (UGT) jest enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryginy. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na klirens pozorny lamotryginy. Silne lub średnie induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotryginy.

Nie ma dowodów, że lamotrygina może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują odpowiedni kliniczny wpływ na stężenie lamotryginy, przedstawiono w tabeli 1. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarte są w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tabeli 1 wymieniono leki, które wykazano jako mające niewielki lub żaden wpływ na stężenie lamotryginy. Zazwyczaj nie przewiduje się, że współczynne stosowanie tych leków będzie miało jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotryginy.

Tabela 1

Wpływ innych leków na stężenie lamotryginy

*Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania u szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Hormonalne środki antykoncepcyjne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półtrwania około dwukrotnie. U pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą kwasem walproinowym należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre LPP (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UGT i w efekcie przyspieszają metabolizm lamotryginy. U pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą fenytoiną, karbamazepiną, fenylobarbitalonem lub primidonem należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę równocześnie z lamotryginią. Reakcje te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak zmniejszenie dawki nie zostało przebadane.

W literaturze opisano obniżenie stężenia lamotryginy przy stosowaniu jej w połączeniu z okskarbazepiną. Jednakże w badaniu na zdrowych dorosłych ochotnikach przyjmujących dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie wpływała na metabolizm lamotryginy, a lamotrygina nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny. Dlatego u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą okskarbazepiną należy stosować schemat dodatkowej terapii lamotryginą bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ostatniego.

Zgodnie z danymi retrospektywnej analizy stężeń w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginę z lub bez gabapentynu stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia istniejącego poziomu klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetyracetamem a lamotryginą została zbadana poprzez ocenę stężeń obu leków w surowicy krwi podczas klinicznych badań kontrolowanych placebo. Zgodnie z tymi danymi substancje nie wpływają na farmakokinetykę jedna drugiej.

Stała stężenie lamotryginy w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabalinem (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma farmakokinetycznej interakcji między lamotryginą a pregabalinem.

Topiramata nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Nie wpływało na stężenie lamotryginy w osoczu krwi jednoczesne stosowanie lakozamidu (200 mg/dobę, 400 mg/dobę lub 600 mg/dobę) w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi.

W połączonej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych LPP w osoczu krwi, kontrolowane badania wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu krwi współprowadzanych LPP. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych LPP z ich wiązań z białkami krwi.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi

Podczas jednoczesnego przyjmowania 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g bezwodnego glukonianu litu, stosowanego dwa razy dziennie przez 6 dni przez 20 pacjentów, farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

Wielokrotne doustne dawki bupropionu nie miały statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy w badaniu na 12 pacjentach i doprowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryginy.

W badaniu na zdrowych dorosłych ochotnikach 15 mg olanzapiny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i Cmax w osoczu krwi lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. 200 mg lamotryginy nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne doustne dawki lamotryginy 400 mg/dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy przyjmowaniu pojedynczej dawki 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu razem z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu z 1 z 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnego przypadku senności przy stosowaniu tylko lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotryginę (100–400 mg/dobę), dawki aripiprazolu zostały zwiększone z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę w ciągu 7 dni i były przepisywane jeszcze przez 7 dni. Ogólnie zaobserwowano około 10 % zmniejszenie AUC i Cmax lamotryginy.

Badania in vitro wykazały, że na powstawanie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, jedynie minimalnie może wpływać amitryptylina, bupropion, klonazepam, haloperidol lub lorazepam. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryginy nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny lub trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków, które są metabolizowane głównie za pomocą CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotniczek przyjmujących tabletkę zawierającą kombinację „etynilostradiol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg” zaobserwowano zwiększenie wydalania lamotryginy około dwukrotnie, co skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. W warunkach tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryginy w surowicy krwi stopniowo wzrastało, osiągając stężenie około dwukrotnie wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie ma potrzeby korygowania zalecanych dawek lamotryginy wyłącznie z powodu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale dawkę utrzymującą lamotryginy można zwiększyć lub zmniejszyć w większości przypadków podczas rozpoczęcia lub zaprzestania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Zgodnie z danymi badań, stała dawka lamotryginy 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etynilostradiolu, który jest częścią skomplikowanej tabletki doustnego środka antykoncepcyjnego u 16 kobiet-ochotniczek. Obserwowano stałe niewielkie zwiększenie wydalania lewonorgestrelu, co skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Pomiar poziomu hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego oraz estradiolu w surowicy krwi podczas badania wykazał hamowanie hormonalnej aktywności jajników u niektórych kobiet, mimo że pomiary poziomu progesteronu w surowicy krwi wykazały brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u żadnej z 16 kobiet. Wpływ zmian poziomu surowicy hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz niewielkiego zwiększenia wydalania lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej powyżej 300 mg nie został przebadany. Badania innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych również nie były prowadzone.

Interakcje z innymi lekami

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników przyjmujących ryfampycynę zwiększał się poziom wydalania i zmniejszał się okres półtrwania lamotryginy w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą ryfampycyną należy stosować schemat leczenia zalecany w leczeniu lamotryginą i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach lopinawir/rytonawir obniża około dwukrotnie stężenie lamotryginy w osoczu poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać schematu terapii zalecanego przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych dorosłych ochotnikach stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni zmniejszało AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (przy pojedynczej dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. U pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych ochotnikach stosowanie paracetamolu w dawce 1 g (cztery razy dziennie) zmniejszało AUC i minimalne stężenie (Cmin) lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Zgodnie z danymi in vitro wiadomo, że lamotrygina, a nie metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznego nośnika 2 (OCT 2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wykazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z lekami wydalanymi z nerek, które są substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna i wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu krwi.

Kliniczne znaczenie tego nie jest wyraźnie określone, jednak pacjenci stosujący jednocześnie te leki powinni zachować ostrożność.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wysypki skórne

W ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryginiem może wystąpić reakcja skórna w postaci wysypek. W większości przypadków są one łagodne i ustępują bez leczenia, jednak zgłaszano ciężkie reakcje skórne wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia lamotryginiem. Do takich przypadków należą wysypki potencjalnie zagrażające życiu, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne uogólnione martwicze zapalenie naskórka (TEN) oraz reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotryginy, częstość ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia ciężkich wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych.

Dane z badań klinicznych z zastosowaniem lamotryginy wskazują, że częstość przypadków wysypek wymagających hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni pamiętać o możliwości wystąpienia niepożądanej reakcji na lek u dzieci, u których pojawiają się wysypki i gorączka w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się silnie związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotryginy, przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki oraz jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lamotrygina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie występowała alergia lub wysypki po stosowaniu innych APL, ponieważ częstość występowania łagodnych wysypek po leczeniu lamotryginą w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskim i tajskim) jest związany z ryzykiem rozwoju ZSJ/TEN przy stosowaniu lamotryginy. Jeśli badanie pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 daje wynik pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotryginy należy dokładnie rozważyć.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać przyjmowanie lamotryginy, jeśli nie ma dowodów, że wysypka nie jest związana z przyjmowaniem leku. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotryginą, jeśli zostało ono przerwane z powodu wysypki po wcześniejszym leczeniu lamotryginą. W takim przypadku przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść terapeutyczną i potencjalne ryzyko.

Pacjentom, u których wystąpił ZSJ, TEN lub DRESS po zastosowaniu lamotryginy, nie można ponownie przepisywać lamotryginy.

Zgłaszano również, że wysypki skórne są częścią zespołu DRESS (znany również jako zespół nadwrażliwości). Stan ten towarzyszą różnorodne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia wyników badań krwi od normy, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek oraz niemienne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzwążowej krzepliwości (DIC) i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy przerwać przyjmowanie lamotryginy. W większości przypadków po odstawieniu leku niemienne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ustępuje, ale w niektórych przypadkach może nawracać po ponownym przepisaniu lamotryginy. Ponowne przepisanie lamotryginy powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których lamotrygina została odstawiona z powodu niemienne zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych podczas poprzedniego leczenia, nie można ponownie przepisywać lamotryginy.

Zgłaszano również przypadki fotouczulenia związanych ze stosowaniem lamotryginy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła przy stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub przy szybkim tytrowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z lamotrygina, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli kontynuacja leczenia lamotryginą jest klinicznie uzasadniona, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła UV oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków zabezpieczających przed słońcem).

Lymphohistiocytosis hemofagocytarna (LHH)

Zgłaszano przypadki LHH u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). LHH charakteryzuje się takimi objawami klinicznymi, jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia krwi. Objawy zazwyczaj pojawiają się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. LHH może być stanem zagrażającym życiu.

Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z LHH oraz zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia lamotryginą.

Pacjentów, u których rozwijają się te objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć rozpoznanie LHH. Należy natychmiast przerwać leczenie lamotryginą, jeśli nie można ustalić innej przyczyny objawów.

Pogorszenie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów APL (z różnymi wskazaniami, w tym padaczką) zgłaszano myśli i zachowania samobójcze.

Dane metaanalizy randomizowanych, placebo kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotryginy, wykazały niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania lamotryginy.

Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi mogą pogarszać się objawy depresji i/lub pojawiać się myśli samobójcze, niezależnie od tego, czy stosowano leki do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, w tym lamotryginę, czy nie. Dlatego pacjentów otrzymujących lamotryginę w celu leczenia zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie obserwować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i myśli samobójczych, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, w szczególności tych z wywiadem myśli lub zachowań samobójczych, młodych pacjentów oraz tych, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali znaczne myśli samobójcze, ryzyko pojawienia się myśli lub prób samobójczych może być większe, co wymaga dokładnego nadzoru podczas leczenia.

W takiej sytuacji należy ocenić stan pacjenta i wprowadzić odpowiednie zmiany w trybie terapeutycznym, w tym możliwe odstawienie leczenia u pacjentów z objawami pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawieniem się nowych objawów) i/lub pojawieniem się myśli/samobójczych zachowań, szczególnie jeśli objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią już istniejących objawów.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotryginy

Kombinacja „etyniloestradiol 30 μg/lewonorogestrel 150 μg” zwiększa wydalanie lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obniżenie stężenia lamotryginy wiąże się z utratą kontroli nad napadami. Po dostosowaniu dawki lamotryginy w większości przypadków będą wymagane wyższe dawki utrzymujące (prawie dwukrotnie większe), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. Po przerwaniu przyjmowania środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może zmniejszyć się dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotryginy może być związane z reakcjami niepożądanymi zależnymi od dawki. Należy monitorować pacjentów pod tym kątem.

U kobiet, które nie stosują jeszcze leków-induktorów glukuronidacji lamotryginy i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, przejściowe zwiększenie stężenia lamotryginy w czasie tygodniowej przerwy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Fluktuacje stężenia lamotryginy w tej sytuacji mogą być związane z reakcjami niepożądanymi. Dlatego należy rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji bez „tygodnia bez antykoncepcji” jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe stosowanie środków antykoncepcyjnych hormonalnych lub stosowanie metod niehormonalnych).

Wzajemne oddziaływanie między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie zostało zbadane, ale mogą one podobnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Wyniki badania klinicznego oceniającego interakcje, w którym uczestniczyło 16 zdrowych ochotników, wykazały niewielkie zwiększenie wydalania lewonorogestrelu oraz zmiany stężenia hormonu folliculotropowego i hormonu luteinizującego we krwi, gdy lamotrygina była stosowana razem ze środkiem antykoncepcyjnym hormonalnym (kombinacja „etyniloestradiol 30 μg/lewonorogestrel 150 μg”) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemożna jednak wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentów stosujących jednocześnie lamotryginę i środki antykoncepcyjne hormonalne, te zmiany prowadzą do zmniejszenia skuteczności tych ostatnich. Dlatego pacjentki powinny niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Dihydrofolatereduktaza

Lamotrygina jest słabym inhibitorem dihydrofolatereduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwe jest jej wpływ na metabolizm folianów (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Jednak przy długotrwałym stosowaniu lamotryginy nie zaobserwowano istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach przez 1 rok oraz stężenia folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Naruszenie funkcji nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z zaawansowanym uszkodzeniem nerek stężenie lamotryginy we krwi nie ulegało istotnym zmianom. Jednak możliwe jest nagromadzanie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego w leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci stosujący inne leki zawierające lamotryginę

Lek Lanistor nie należy stosować pacjentom, którzy już leczą się jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotryginę, bez konsultacji z lekarzem.

Zmiany typu Brugadę na EKG oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodzenia

Zgłaszano rozwój arytmogennych zmian ST-T oraz typowych zmian typu Brugadę na EKG u pacjentów przyjmujących lamotryginę.

Dane in vitro wskazują, że lamotrygina potencjalnie może spowalniać przewodnictwo komorowe (poszerzać QRS) i indukować proarytmię w terapeutycznie istotnych stężeniach u pacjentów z chorobami serca. Lamotrygina działa jako słaby lek przeciwnadżeniowy klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem poważnych lub śmiertelnych chorób serca. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. W dawkach terapeutycznych do 400 mg/doba lamotrygina nie spowalniała przewodnictwa komorowego (nie poszerzała QRS) i nie wydłużała odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu QT. Stosowanie lamotryginy należy dokładnie rozważyć u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub czynnościowymi serca, takimi jak zespół Brugadę, inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli stosowanie lamotryginy u tych pacjentów jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z kardiologiem.

Rozwój u dzieci

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Ostrzeżenia dotyczące padaczki

Nagłe przerwanie przyjmowania lamotryginy, tak jak innych APL, może sprowokować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego przerwania leczenia (np. po pojawieniu się wysypek), dawkę lamotryginy należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie.

Z danych literaturowych wynika, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielonarządowej i zespołu rozsianej wewnątrzwążowej krzepliwości, czasem zakończonego śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia lamotryginą.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne w postaci zwiększenia częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów.

Leczenie lamotryginą może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane wskazujące, że odpowiedź na leczenie lamotryginą w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie lamotryginą w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyna tego zjawiska jest nieznana.

W leczeniu dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Ostrzeżenia dotyczące zaburzeń dwubiegunowych

Dzieci i nastolatkowie do 18 roku życia

Leczenie lekami przeciwdepresyjnym wiąże się z zwiększone ryzyko myśli i zachowań samobójczych u dzieci i nastolatków z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Składniki pomocnicze

Lek zawiera laktozę. Jeśli pacjent ma stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ryzyko związane ze stosowaniem APL ogólnie

Kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się z lekarzem. Przed zaplanowaniem ciąży należy przeanalizować konieczność leczenia APL. Kobiety chore na padaczkę, które są już leczone, powinny unikać nagłego przerywania terapii przeciwpadaczkowej, ponieważ może to prowadzić do nasilenia napadów i mieć poważne konsekwencje zarówno dla kobiety, jak i dla dziecka.

Należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie kombinowanej terapii przeciwpadaczkowej zwiększa ryzyko wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych APL.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych z badań epidemiologicznych obejmujących ponad 12700 ciężarnych kobiet, które otrzymywały monoterapię lamotryginą, w tym ponad 9100 ciężarnych, które leczono w pierwszym trymestrze, nie wskazuje, że terapia lamotryginą w dawkach utrzymujących wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych wad wrodzonych rozwoju.

Badania wpływu dawek wyższych niż standardowa dawka utrzymująca 100–200 mg na dobę na ryzyko poważnych wad wrodzonych rozwoju wykazały sprzeczne wyniki. Niektóre badania nie wykazały dowodów efektu zależnego od dawki, jednak dane z Międzynarodowego Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych i Ciąży (EURAP) wykazały istotnie statystyczne zwiększenie częstości poważnych wad wrodzonych rozwoju przy dawce lamotryginy ≥ 325 mg na dobę w porównaniu z dawkami < 325 mg na dobę (OR 1,68, 95 % CI 1,01 – 2,80). Dlatego, jeśli terapia lamotryginą jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się minimalną możliwą dawkę terapeutyczną.

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na dihydrofolatereduktazę. Ponieważ kwas foliowy wykazuje działanie ochronne wobec ryzyka wad rurki nerwowej, zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego w czasie planowania ciąży i we wczesnych etapach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotryginy i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotryginy we krwi podczas ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotryginy może szybko wzrosnąć z ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotryginy w surowicy należy monitorować przed, podczas i po ciąży, a także wkrótce po porodzie.

W razie potrzeby dawkę lamotryginy należy modyfikować, aby utrzymać stężenie lamotryginy w surowicy na poziomie sprzed ciąży lub dostosować do stanu klinicznego. Dodatkowo należy monitorować reakcje niepożądane zależne od dawki po porodzie.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność embrionalną i fetopłodową.

Okres karmienia piersią

Zgłaszano, że lamotrygina przenika do mleka matki w różnorodnych stężeniach, prowadząc do stężenia lamotryginy u noworodków osiągającego 50 % stężenia u matek. Dlatego u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenie lamotryginy w surowicy mogło osiągnąć poziom, przy którym możliwy był efekt farmakologiczny.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z możliwym ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji u niemowlęcia. Jeśli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią, należy dokładnie obserwować dziecko i monitorować reakcje niepożądane, takie jak efekt uspokajający, wysypka, niewystarczający przyrost masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryginy na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ponieważ reakcja na każdą terapię APL jest indywidualna, pacjenci przyjmujący lamotryginę w celu leczenia padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółów prowadzenia samochodu w tych przypadkach.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami. Dwa badania na ochotnikach wykazały, że wpływ lamotryginy na precyzyjną motorykę wzrokową, ruchy oczu, kołysanie ciała i subiektywne efekty uspokajające nie różnił się od placebo. Podczas badań klinicznych lamotryginy zgłaszano reakcje niepożądane neurologiczne, takie jak zawroty głowy i podwójne widzenie. Dlatego pacjenci powinni sprawdzić, jak terapia lamotryginą wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzić samochód lub pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki Lanistor należy połykać w całości, nie żując i nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka lamotryginy (np. u dzieci z padaczką lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby) nie jest wielokrotnością całych tabletek, należy stosować dawkę odpowiadającą najbliższej niższej liczbie całych tabletek.

Jeśli obliczona dawka lamotryginy jest mniejsza niż 25 mg, należy stosować leki zawierające lamotryginy w dawkach umożliwiających takie dozowanie.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymywania po ponownym rozpoczęciu stosowania lamotryginy u pacjentów, którzy z dowolnego powodu przerwali jej stosowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki wiąże się z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Im dłuższy okres od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do dawki utrzymywania. Jeśli od momentu przerwania stosowania lamotryginy upłynęło więcej niż 5 okresów półtrwania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę leku należy zwiększać do dawki utrzymywania według obowiązującego schematu.

Nie zaleca się ponownego rozpoczęcia stosowania lamotryginy u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotryginy, z wyjątkiem przypadków, w których potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przeważa nad ryzykiem.

Padaczka

Poniżej przedstawiono zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymywania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 roku życia (patrz tabela 2) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 roku życia (patrz tabela 3). Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej ani tempa jej zwiększania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

W przypadku przerwania stosowania współlekujących leków przeciwpadaczkowych (AED) lub dodania innych AED/leków do schematów leczenia zawierających lamotryginy, należy wziąć pod uwagę ich wpływ na farmakokinetykę lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 2

Zalecane schematy leczenia padaczki u dorosłych i dzieci w wieku od 13 roku życia

Tabela 3

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji (dawka dzienna w mg/kg masy ciała/doba)*

*Jeśli obliczona dawka lamotryginy jest mniejsza niż 25 mg, należy stosować leki zawierające lamotryginy w dawkach umożliwiających takie dozowanie.

W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i dostosowywać dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagać dawki utrzymującej zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów epileptycznych zostanie osiągnięta za pomocą terapii uzupełniającej, leczenie towarzyszącymi APL można odstawić i kontynuować monoterapię lamotryginy.

Dzieci do 2 roku życia

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotryginy u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Dlatego lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci do 2 roku życia. Jeśli z konieczności klinicznej podjęto decyzję o leczeniu lamotrygina, należy zapoznać się z sekcjami „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Bipolarny zaburzenie

Zalecane zwiększenie dawki oraz dawki utrzymujące dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat przejścia obejmuje zwiększenie dawki lamotryginy do dawki utrzymującej stabilizacyjnej w ciągu 6 tygodni (patrz tabela 4), po czym inne leki psychotropowe i/lub APL mogą być odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (patz tabela 5). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym przyznaniu innych leków psychotropowych i/lub APL przedstawiono w tabeli 6. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 4

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia utrzymującej stabilizacyjnej dawki dobowej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymująca jest dostosowywana w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 5

Dorośli (od 18. roku życia): dawka utrzymująca po odstawieniu leków towarzyszących stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg/dobę.

Tabela 6

Dorośli (od 18. roku życia): korekta dawki dobowej przy współlekowaniu innymi lekami u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie zmiany dawkowania lamotrydzynu przy współlekowaniu innymi lekami. Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji lekowych mogą być zalecane następujące schematy.

Wycofanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

Wyniki badań klinicznych nie wykazały zwiększenia częstości, nasilenia lub typu działań niepożądanych po szybkim odstawieniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przerywać przyjmowanie lamotryginy bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18. roku życia)

Zastosowanie lamotryginy u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18. roku życia) nie jest zalecane, ponieważ randomizowane badania wykazania braku istotnej skuteczności oraz zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania lamotryginy dla szczególnych grup pacjentów

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne

Zastosowanie kombinacji etynylowa estradiol/lewonorgestrel (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po osiągnięciu dawki podtrzymującej może być konieczne zastosowanie wyższych dawek podtrzymujących lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny. W tygodniu, w którym nie przyjmowano leku, zaobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji nie obejmującej tygodnia bez przyjmowania leku jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rozpoczęcie przyjmowania środków antykoncepcyjnych u pacjentek przyjmujących dawki podtrzymujące lamotryginy i NIE przyjmujących induktorów glukuronidacji

W większości przypadków dawkę podtrzymującą lamotryginy należy podwoić (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zaleca się, aby dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień od rozpoczęcia przyjmowania środków antykoncepcyjnych, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać wskazanego poziomu, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie będzie tego wymagała.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy krwi przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych może potwierdzić utrzymanie podstawowego stężenia lamotryginy. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne obejmujące 1 tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek) kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych nie obejmujących tygodnia bez przyjmowania tabletek jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przestanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych u pacjentek przyjmujących dawki podtrzymujące lamotryginy i NIE przyjmujących leków indukujących glukuronidację lamotryginy

W większości przypadków dawkę podtrzymującą lamotryginy należy zmniejszyć o 50 % (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dobowej dawki lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25 % całkowitej dobowej dawki tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania wynikające z indywidualnej odpowiedzi klinicznej będą wymagały inaczej.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy krwi przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych może potwierdzić utrzymanie podstawowego stężenia lamotryginy. U kobiet planujących przestać przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne obejmujące 1 tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek) kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryginy po trwałym przestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po jego odstawieniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryginy u kobiet przyjmujących już hormonalne środki antykoncepcyjne

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki podanej w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych u pacjentek przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy oraz przyjmujących induktory glukuronidacji lamotryginy

Korekta zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie jednoczesne z atazanawirem/rytonawirem

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu jej do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy przyjmują już dawkę podtrzymującą lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy przestaniu przyjmowania atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Kontrolę stężenia lamotryginy we krwi należy przeprowadzić przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub przestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Stosowanie jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu jej do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy przyjmują już dawki podtrzymujące lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy przestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy we krwi należy przeprowadzić przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub przestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Pacjenci w wieku starszym (65 lat i więcej)

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym początkową dawkę lamotryginy należy ustalać zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki podtrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niewydolność wątroby

Początkową, wzrastającą i podtrzymującą dawkę należy zmniejszyć o około 50 % u pacjentów z umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz o 75 % u pacjentów z ciężką (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Dawki wzrastające i podtrzymujące należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie badano działania lamotryginy jako monoterapii u dzieci poniżej 2. roku życia ani jako terapii wspomagającej u dzieci poniżej 1. miesiąca życia. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana do stosowania u dzieci (do 18. roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na brak potwierdzonej skuteczności oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były ataksja, nystagmus, zaburzenia świadomości, ciężkie napady padaczkowe i śpiączka. U pacjentów z przedawkowaniem obserwowano również wydłużenie odstępu QRS w EKG (opóźnienie przewodzenia śródżołądkowego) i wydłużenie odstępu QT. Rozszerzenie zespołu QRS powyżej 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspomagającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalny wpływ na przewodnictwo serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Leczenie wewnętrznie dożylne lipidami można rozważyć w przypadku kardiotoksyczności słabo odpowiadającej na nadawań sodu. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20 % lamotryginy zostało wydalone z organizmu podczas 4-godzinnego sesji hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niepożądane działania.

Niepożądane działania dla wskazań leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innych doświadczeń klinicznych, wymieniono poniżej. Kategorie częstości pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych (monoterapii epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzeń dwubiegunowych (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości różnią się dla danych klinicznych dotyczących epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych kategorie częstości pochodzą z innych doświadczeń klinicznych.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układy pokarmowego i tkanki podskórnej: bardzo często − wysypka skórna5†§; rzadko – alopecia, reakcje fotosensytywności; rzadko− eritema wielopostaciowa, zespół Stevensa−Johnsona§; bardzo rzadko − toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN), reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi2.

Z układy krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko − zaburzenia hematologiczne1 (w tym neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia, pancytopenia, anemia aplastyczna i agranulocytoza), limfohistiocytoza hemofagocytarna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”); częstość nieznana – limfadenopatia1, pseudolimfoma.

Z układy odpornościowego: bardzo rzadko − zespół nadwrażliwości2; częstość nieznana − hipogammaglobulinemia.

Z układy psychicznego: często − agresywność, drażliwość; bardzo rzadko − tiki (tiki motoryczne i/lub fonetyczne), halucynacje i dezorientacja; częstość nieznana – przerażające sny.

Z układy nerwowego: bardzo często − ból głowy§; często − senność†§, bezsenność†, zawroty głowy†§, drżenie†, stan lękowy§; rzadko − ataksja†; rzadko − niestagmus†, oponiak bezobjawowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”); bardzo rzadko – niestabilność, zaburzenia ruchu, nasilenie choroby Parkinsona3, efekty ekstrapiramidowe, choreoatezoza†, zwiększenie częstości napadów.

Z układy wzroku:rzadko− podwójne widzenie†, nieostre widzenie†; rzadko – zapalenie spojówek.

Z układy pokarmowego: często − nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w ustach§.

Z układy wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko − podwyższenie wskaźników czynności wątroby, zaburzenia funkcji wątroby4, niewydolność wątroby.

Z układy nerek i układu moczowego: częstość nieznana – zapalenie kanalików i tkanki międzykomórkowej nerek, zespół zapalenia kanalików i tkanki międzykomórkowej nerek z zapaleniem tuniczki naczyniowej.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – artralgia§; bardzo rzadko − reakcje typu toczenia.

Ogólne zaburzenia: często − osłabienie†, ból§, ból pleców§.

Opis wybranych niepożądanych działań

1 Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą być związane lub niezwiązane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) lub zespołem nadwrażliwości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2 O wysypce meldowano również jako części tego zespołu, znanego również jako DRESS. Stan ten towarzyszyły różnorodne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia parametrów krwi oraz zaburzenia czynności wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii i niewydolności wielu narządów. Ważne jest, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy przerwać leczenie lamotrydżynem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

3 Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej w innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotrydżyn może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona, a także pojedyncze doniesienia o efektach ekstrapiramidowych i choreoatezozie u pacjentów bez tego stanu.

4 Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrydżyn i u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była powodem odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter makulopapularny, najczęściej pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotrydżynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Meldowano o występowaniu ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego martwiczego zapalenia nabłonka (TEN) (zespół Lyella) i reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Chociaż większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odstawieniu lamotrydżynu, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się być ściśle związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotrydżynu i przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotrydżynem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walerianianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych długoterminowo lamotrydżynem. Mechanizm, za pomocą którego lamotrydżyn wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 lub po 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Kusum Healthcare Pvt Ltd/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.