Lamotrygina

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LAMICTAL

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg, lub 50 mg, lub 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokrystaliczna, povidon K30, sodu glikolonian skrobi (typ A), tlenek żelaza żółty (E 172), stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: bladożółtawa-brązowa, wielokątna, superekstyczna tabletka o gładkiej powierzchni, z oznaczeniem GSEC7 po jednej stronie i 25 po drugiej (dla tabletek 25 mg), z oznaczeniem GSEE1 po jednej stronie i 50 po drugiej (dla tabletek 50 mg), z oznaczeniem GSEE5 po jednej stronie i 100 po drugiej (dla tabletek 100 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina.

Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest zależnym od potencjału i czasem blokatorem potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje trwałą powtarzalną aktywację neuronów i ogranicza uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów epileptycznych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt odpowiada za właściwości przeciwdrgawkowe lamotryginy.

Natomiast mechanizmy leżące u podstaw terapeutycznego działania lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych nie są w pełni poznane, choć istotną rolę odgrywa tu interakcja z potencjałozależnymi kanałami sodowymi.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotryginy w porównaniu z placebo, podczas gdy 1000 mg fenytoiny oraz 10 mg diazepamu istotnie pogarszały precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy oczu i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny istotnie pogarszały precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy oczu i równowagę ciała oraz zwiększały częstość akcji serca. W tym samym badaniu wyniki uzyskane po podaniu lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniły się od efektów placebo.

Wpływ lamotryginy na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odprowadzeniach. W porównaniu z placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotryginy na interwał QT.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka epizodów afektywnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotryginy w profilaktyce epizodów afektywnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójnym zawoalowaniem, kontrolowane placebo i lekiem porównawczym (litem), randomizowane badanie dawki ustalonej, mające na celu długoterminową profilaktykę nawrotów depresji i/lub manii – prowadzono u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z aktualnie występującym lub niedawno przebytym dużym epizodem depresyjnym. Po stabilizacji stanu przy użyciu monoterapii lamotrygina lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczenia trwającego do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotrygina (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w surowicy krwi 0,8–1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym była „czas do interwencji spowodowanej epizodem afektywnym (TIME)”, gdzie jako interwencje uznawano dodatkową farmakoterapię lub terapię elektrowstrząsową (EWT). Badanie SCAB2006 prowadzono według analogicznego schematu co SCAB2003, lecz z zastosowaniem bardziej elastycznego trybu dawkowania lamotryginy (od 100 do 400 mg/dobę) i u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z aktualnie występującym lub niedawno przebytym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Streszczenie wyników badań skuteczności lamotryginy w profilaktyce epizodów afektywnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszанego wykazała, że u pacjentów leczonych lamotrygina pierwszy epizod depresyjny wystąpił statystycznie później niż u pacjentów z grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszanego.

Skuteczność lamotryginy w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie odstawienia leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dawkowaniem wg schematu zalecanego dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotryginy zawierają tabletki 2 mg. W niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania w fazie titracji został odpowiednio skorygowany (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy obliczonej dawce niższej niż 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczano na końcu 2. tygodnia fazy titracji i fazy podawania następnej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej ze względu na osiągnięcie stężeń przekraczających 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali obniżenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstości napadów o > 40%) podzielono losowo na dwie grupy: placebo lub kontynuowanie leczenia lamotryginą. Brak skuteczności dalszej terapii stwierdzono u 84% pacjentów z grupy placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów z grupy lamotryginy (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy otrzymywało lamotryginę w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę. Profil bezpieczeństwa lamotryginy u dzieci tej grupy wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci do 2 lat odnotowano istotnie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennoxa-Gastauta

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i młodzieży (13–17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z równoległymi grupami oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotryginy IR w tabletach z natychmiastowym uwalnianiem jako terapii wspomagającej w celu opóźnienia epizodów nastroju u dzieci i młodzieży (10–17 lat) obu płci z rozpoznanym zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I, u których osiągnięto remisję lub poprawę w wyniku leczenia lamotryginą w połączeniu z lekami przeciwdrgawkowymi lub innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Pierwotna analiza skuteczności (czas do wystąpienia zdarzenia dwubiegunowego) nie wykazała istotnego statystycznie wyniku (p = 0,0717), co wskazywało na brak skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększoną częstość zachowań samobójczych w grupie lamotryginy: 5% (4 pacjenci) w porównaniu z 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka

Absorpcja

W warunkach braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i w pełni wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 2,5 godziny po podaniu doustnym. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na poziom absorpcji. Istnieją znaczne różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne wskaźniki u jednego pacjenta zazwyczaj nie ulegają dużym wahaniom.

Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Mało prawdopodobne jest wystąpienie toksycznego działania w wyniku wypierania z białek osocza.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryginy jest UDP-glukuronozylotransferaza.

Lamotrygina w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych nie został udowodniony, a istniejące dane wskazują, że interakcja między lamotryginą a innymi lekami, które metabolizują się za pomocą cytochromu P450, jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osoczowy u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu, a następnie wydalanie koniugatu glukuronidowego z moczem. Mniej niż 10% dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem. Tylko 2% przekształconej lamotryginy wydala się z przewodu pokarmowego. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania z osocza zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godz.). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych podmiotów był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w granicach zakresu określonego dla ogólnej populacji pacjentów.

Okres półtrwania lamotryginy znacząco zależy od leków stosowanych współbieżnie. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy współbieżnym stosowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryginy wykazywała zależność liniową.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci

Klirens obliczany w odniesieniu do masy ciała jest wyższy u dzieci niż u dorosłych i najwyższy u dzieci do 5 roku życia. Okres półtrwania lamotryginy u dzieci jest ogólnie krótszy niż u dorosłych. Przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów, takimi jak karbamazepina i fenytoina, okres półtrwania wynosi średnio około 7 godzin i wydłuża się do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie z walproinianem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała stwierdzono niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26 miesięcy przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów. Międzypacjentowa zmienność klirensu przy podawaniu doustnych dawek u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w osoczu pacjentów tej grupy wiekowej mieściły się w granicach wartości u starszej grupy, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci starsi

Wyniki analizy farmakokinetycznej pacjentów z padaczką biorących udział w jednym badaniu nie wykazały klinicznie istotnych różnic w klirensie lamotryginy między pacjentami starszymi a młodymi. Po dawkach pojedynczych teoretyczny klirens zmniejszał się o 12%: z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wynosiło 10%: z 41 ml/min u młodszych pacjentów do 37 ml/min u starszych. Farmakokinetykę lamotryginy badano również u 12 zdrowych ochotników starszych, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów starszych (0,39 ml/min/kg) mieści się w granicach średnich wartości klirensu (0,31–0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach z udziałem dorosłych pacjentów nie w wieku podeszłym po podaniu dawek pojedynczych od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 pacjentów poddawanych hemodializie otrzymało pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przy przewlekłej niewydolności nerek), 0,33 ml/min/kg (w okresie między sesjami hemodializy) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu z 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania z osocza wynosił 42,9 godziny (przy przewlekłej niewydolności nerek), 57,4 godziny (w okresie między sesjami hemodializy) i 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu z 26,2 godziny u zdrowych ochotników. Średnio około 20% (od 5,6 do 35,1%) znajdującej się w organizmie lamotryginy wydalało się w ciągu czterogodzinnego cyklu hemodializy. Początkowe dawki lamotryginy dla tej grupy pacjentów należy ustalać z uwzględnieniem leków stosowanych współbieżnie. Obniżenie dawki utrzymania może być skuteczne u pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

Badanie farmakokinetyki dawki pojedynczej prowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby oraz 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) średni teoretyczny klirens lamotryginy wynosił odpowiednio 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg i 0,10 ml/min/kg w porównaniu z 0,34 ml/min/kg u ochotników z grupy kontrolnej. Początkowe, tytrowane i utrzymaniające dawki u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby należy zmniejszyć.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje działanie przeciwarytmiczne klasy IB. Hamuje ludzkie kanały sodowe serca, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność potencjałową, co odpowiada działaniu innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotrygina nie spowalniała przewodnictwa komorowego (z rozszerzeniem QRS) u zdrowych ochotników przy starannym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub czynnościowymi serca lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodnictwo komorowe serca (z rozszerzeniem QRS) i wywołać proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Epilepsja. Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat.

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i napadów uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauna. Lamotrygina jest stosowana jako terapia uzupełniająca, ale w przypadku zespołu Lennox’a-Gastauna może być stosowana jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (APL).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat.

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i napadów uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauna.

Monoterapia typowych absensów.

Zaburzenie dwubiegunowe.

Dorośli (w wieku od 18 lat).

Profilaktyka stanów depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których dominują epizody depresyjne.

Lamotrygina nie jest wskazana do leczenia nagłych stanów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Lamotrygina jest przeciwwskazana u pacjentów znaną nadwrażliwością na lamotrygine lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Ustalono, że urdynina 5’-difosfo (UDP)-glukuronozylotransferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotryginy. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na teoretyczny klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotryginy. Nie ma dowodów, że lamotrygina może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują istotny klinicznie wpływ na stężenie lamotryginy, przedstawiono w tabeli 2. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarte są w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tej tabeli wymieniono leki, które wykazują niewielki lub brak wpływu na stężenie lamotryginy. Ogólnie rzecz biorąc, nie przewiduje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje jakikolwiek kliniczny wpływ. Należy jednak uprzedzić pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotryginy.

Tabela 2

Wpływ leków na stężenie lamotryginy

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne hormonalne znajdują się w podrozdziale „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”.

Interakcja z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półtrwania około dwukrotnie. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kwas walproinowy, należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre LPP (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) i w rezultacie przyspieszają metabolizm lamotryginy. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują fenytoinę, karbamazepinę, fenylobarbital lub primidon, należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryginią. Objawy te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak nie badano wpływu zmniejszenia dawki.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych dorosłych ochotnikach przyjmujących dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie zmienia metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina z kolei nie zmienia metabolizmu okskarbazepiny. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują okskarbazepinę, należy zastosować schemat dawkowania stosowany w terapii wspomagającej lamotryginą bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginę z lub bez gabapentyny stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetiracetamem a lamotryginą została zbadana poprzez ocenę stężenia obu leków w surowicy podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych. Zgodnie z tymi danymi substancje nie wpływają na farmakokinetykę jedna drugiej.

Stężenie równowagowe lamotryginy w osoczu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lamotryginą a pregabaliny.

Topiramata nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Nie stwierdzono wpływu jednoczesnego stosowania lakozamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenie lamotryginy w osoczu w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi.

W połączonym analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych, w których badano dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, kontrolowane badania wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu współadministracyjnych leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami.

Interakcja z innymi substancjami psychotropowymi

Jednoczesne stosowanie 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g bezwodnego glukonianu litu podawanego dwa razy dziennie przez 6 dni u 20 zdrowych ochotników nie zmieniło farmakokinetyki litu.

W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i prowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryginy.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych dorosłych ochotnikach 15 mg olanzapiny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy 400 mg/dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy podawaniu pojedynczej dawki 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu razem z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu z 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnych przypadków senności przy stosowaniu samej lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, którzy przyjmowali lamotryginę (100–400 mg/dobę), dawki aripiprazolu zwiększono z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez 7 dni i stosowano jeszcze przez kolejne 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy o około 10 %.

Eksperymenty in vitro wykazały, że obecność amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowalniać powstawanie pierwszego metabolitu lamotryginy – 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryginy nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelazynę, rysperydon, sertaliny lub trazodon. Dane dotyczące metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcja ze środkami antykoncepcyjnymi hormonalnymi.

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na farmakokinetykę lamotryginy.

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic, które przyjmowały tabletkę zawierającą kombinację „etynilostradiol 30 µg/lewonorżestrzel 150 µg”, zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co z kolei spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. W ciągu tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryginy w surowicy stopniowo wzrastało, osiągając stężenie około dwukrotnie wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu obu leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Przy jednoczesnym stosowaniu środków antykoncepcyjnych hormonalnych nie jest wymagana korekta dawek lamotryginy w fazie wstępnego dawkowania. Jednak dawki utrzymawcze lamotryginy należy zwiększać lub zmniejszać za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy stosowanie środków antykoncepcyjnych hormonalnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę środków antykoncepcyjnych hormonalnych.

Zgodnie z danymi badań, u 16 kobiet-ochotnic lamotrygina w stężeniach równowagowych przy dawce 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etynilostradiolu, będącego składnikiem tabletki doustnej środka antykoncepcyjnego. Zaobserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorżestrzelu, co z kolei spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lewonorżestrzelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Stężenia surowicy hormonu folitropowego, hormonu luteinizującego i estradiolu zarejestrowane w tym badaniu wskazywały na osłabione hamowanie aktywności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, mimo że poziom progesteronu w surowicy wskazywał na brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u wszystkich 16 kobiet. Wpływ zmian poziomu surowicy hormonu folitropowego i hormonu luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia klirensu lewonorżestrzelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki” dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne hormonalne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej przekraczającej 300 mg nie był badany. Badania innych środków antykoncepcyjnych hormonalnych również nie były przeprowadzane.

Interakcja z innymi lekami.

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników ryfampicyna przyspieszała klirens i skracała czas półtrwania lamotryginy poprzez indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą ryfampicyną należy stosować schemat leczenia zalecany w leczeniu lamotryginą i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach lopinawir/rytonawir obniżają stężenie lamotryginy w osoczu około dwukrotnie poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać schematu terapii zalecanego przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni zmniejszyło AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (przy pojedynczej dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach stosowanie paracetamolu 1 g cztery razy dziennie zmniejszało AUC i Cmin lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Badania in vitro wykazały, że tylko lamotrygina, a nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznych transporterów kationowych 2 (OCT 2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z lekami, które są substratami OCT 2 i wydalane nerkami (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Kliniczne znaczenie tego efektu pozostaje niejasne, jednak pacjentom przyjmującym równolegle takie leki lamotrygina powinna być stosowana z ostrożnością.

Szczególne ostrzeżenia

Wysypki skórne

W ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotrygyną może wystąpić reakcja skórna w postaci wysypek. W większości przypadków wysypki są umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednak zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych wymagających hospitalizacji i przerwania leczenia Lamotrygyną. Obejmowały one przypadki wysypek potencjalnie zagrażających życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN) oraz reakcję na leki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znane również jako zespół nadwrażliwości (patrz dział „Efekty uboczne”).

U dorosłych uczestniczących w badaniach przeprowadzonych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania Lamotryginy częstość ciężkich wysypek skórnych wynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek skórnych wynosiła 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych. Dane wskazują, że częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 pacjentów.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia tej reakcji u dzieci, u których w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii pojawiają się wysypki i gorączka.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotryginy, przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas leczenia lamotrygyną (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”) oraz jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Z ostrożnością należy stosować lamotrygynę u pacjentów, którzy w wywiadzie mieli alergię lub wysypki po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotrygyną w tej grupie pacjentów była trzykrotnie wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskim i tajskim) wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy (TEN) podczas stosowania lamotryginy. Jeśli u pacjenta potwierdzono obecność allelu HLA-B*1502, lamotrygynę należy stosować z szczególną ostrożnością.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać stosowanie Lamotryginy, jeśli nie ma dowodów, że wysypka nie jest związana z lekiem. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrygyną, jeśli zostało ono wcześniej przerwane z powodu pojawienia się wysypek po wcześniejszym leczeniu lamotrygyną. W takiej sytuacji przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść z leczenia i potencjalne ryzyko. Pacjentom, u których po stosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN) lub reakcja na leki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), nie wolno ponownie przepisywać lamotryginy.

Zgłaszano również, że wysypki skórne mogą być częścią zespołu DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości. Stan ten towarzyszą różnorodne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia wyników badań krwi od normy, zaburzenia funkcji wątroby i nerek oraz aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz dział „Efekty uboczne”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzwążowej krzepliwości (DIC) i niewydolności wielu narządów. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenta należy natychmiast przebadać i, jeśli nie ma innych przyczyn, przerwać stosowanie Lamotryginy.

W większości przypadków aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ustępuje po odstawieniu leku, ale w niektórych przypadkach może nawracać po ponownym przepisaniu lamotryginy. Ponowne przepisanie lamotryginy powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których lamotrygina została odstawiona z powodu wystąpienia aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych po wcześniejszym stosowaniu, nie wolno ponownie przepisywać lamotryginy.

Zgłaszano również reakcje fotouczulenia związane ze stosowaniem Lamotryginy (patrz dział „Efekty uboczne”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim tytrowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z Lamotryginą, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli kontynuowanie leczenia Lamotryginą jest klinicznie uzasadnione, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków zabezpieczających przed słońcem).

Zespół hemofagocytarnego limfogranulomatozy (HLH)

Zgłaszano przypadki HLH u pacjentów przyjmujących lamotrygynę (patrz dział „Efekty uboczne”). HLH charakteryzuje się takimi objawami klinicznymi, jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być stanem zagrażającym życiu.

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach związanych z HLH i zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku ich wystąpienia podczas leczenia lamotrygyną.

Pacjentów, u których występują takie objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć możliwość rozpoznania HLH. Leczenie lamotrygyną należy przerwać, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii powyższych objawów.

Utrudnienie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym z padaczką, lekami przeciwpadaczkowymi zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Dane z metaanalizy randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazały niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka podczas stosowania lamotryginy.

Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi może występować pogorszenie objawów depresji i/lub zachowań samobójczych niezależnie od tego, czy stosowano leki do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, w tym Lamotryginę. Pacjentów leczonych Lamotryginą z powodu zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie monitorować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i skłonności do samobójstwa, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, w tym tych z wywiadem myśli lub zachowań samobójczych, u młodych oraz u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali silne myśli samobójcze, ryzyko pojawienia się myśli samobójczych lub prób samobójstwa może być większe, co wymaga dokładnego monitorowania podczas leczenia.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeśli objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią już istniejących objawów, należy rozważyć możliwość zmiany trybu terapii, w tym odstawienie leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotryginy

Kombinacja „etyniloestradiol 30 μg/lewonorzegestrul 150 μg” zwiększa wydalanie lamotryginy około dwukrotnie, co z kolei zmniejsza poziom lamotryginy (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Obniżenie poziomu lamotryginy może prowadzić do utraty kontroli nad napadami. Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, w większości przypadków konieczne jest zwiększenie (poprzez tytrowanie) dawki utrzymawczej lamotryginy (około dwukrotnie). Po odstawieniu środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może wzrosnąć dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotryginy może wywoływać zależne od dawki efekty uboczne, dlatego pacjentki powinny być pod ścisłym nadzorem lekarza.

U kobiet, które nie stosują jeszcze leków indukujących glukuronidację lamotryginy i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, tymczasowe podwyższenie poziomu lamotryginy podczas tygodniowej przerwy. To podwyższenie może wywoływać zależne od dawki efekty uboczne, dlatego należy rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub metody niehormonalne).

Interakcji lamotryginy z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą nie badano, ale mogą one podobnie wpływać na farmakokinetykę lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Badanie interakcji lekowej lamotryginy ze środkami antykoncepcyjnymi hormonalnymi (kombinacja „etyniloestradiol 30 μg/lewonorzegestrul 150 μg”) z udziałem 16 zdrowych ochotników wykazało niewielkie zwiększenie wydalania lewonorzegestru oraz zmiany poziomu hormonu folitropowego i hormonu luteinizującego w surowicy (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemniej nie można wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie lamotrygynę i hormonalne środki antykoncepcyjne te zmiany prowadzą do zmniejszenia ich skuteczności. Dlatego pacjentki powinny niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Dihydrofolianoreduktaza

Lamotrygina jest słabym inhibitorem dihydrofolianoreduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwe jest jej działanie na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu Lamotryginy nie odnotowano istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach przez 1 rok oraz stężenia folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Niewydolność nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu istotnie się nie zmieniały. Jednak możliwe jest kumulowanie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego przy leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotrygynę

Lamotryginy nie należy przepisywać pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotrygynę, bez konsultacji z lekarzem.

Typ EKG Brugadę i inne zaburzenia rytmu serca oraz anomalie przewodnictwa

Zespół Brugadę i typowe zmiany EKG obserwowano u pacjentów przyjmujących lamotrygynę.

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym może spowalniać przewodnictwo komorowe (z poszerzeniem zespołu QRS) i wywoływać proarytmię u pacjentów z chorobami serca. Lamotrygina działa jako słaby lek przeciwarytmiczny klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może nasilać takie ryzyko. Na podstawie głębokiej analizy wpływu na interwał QT u zdrowych ochotników stwierdzono, że lamotrygina w dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę nie spowalnia przewodnictwa komorowego (bez poszerzania zespołu QRS) i nie wydłuża interwału QT. Należy dokładnie rozważyć celowość stosowania lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub czynnościowymi serca, takimi jak zespół Brugadę lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli przepisanie lamotryginy tym pacjentom jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem stosowania leku należy skonsultować się z kardiologiem.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego preparatu.

Jedna tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, dlatego preparat może być uważany za pozbawiony sodu.

Rozwój u dzieci

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Padaczka

Nagłe odstawienie Lamotryginy, podobnie jak innych leków przeciwpadaczkowych, może spowodować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego odstawienia leku (np. przy pojawieniu się wysypek), dawkę Lamotryginy należy stopniowo zmniejszać przez co najmniej 2 tygodnie.

Z literatury wynika, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielu narządów i zespołu rozsianej wewnątrzwążowej krzepliwości (DIC), czasem zakończonego śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia Lamotryginą.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne pod postacią zwiększonej częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów. Leczenie lamotrygyną może nasilać napady miokloniczne.

Dane wskazują, że odpowiedź na leczenie lamotrygyną w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż odpowiedź na leczenie lamotrygyną w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów. Przyczyna tego zjawiska jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia)

Leczenie lekami przeciwdepresyjnym wiąże się z zwiększone ryzyko myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychiatrycznymi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację specjalisty. Gdy kobieta planuje ciążę, terapię przeciwpadaczkową należy odpowiednio przeanalizować. Jeśli pacjentka już przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, należy unikać nagłego odstawienia, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych i mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. Należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie terapii kombinowanej LPP zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu do monoterapii, w zależności od stosowanych LPP.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży, które przyjmowały monoterapię lamotrygyną w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700), nie wskazuje na istotne zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwoju, w tym wad rozszczepowych wargi i podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli terapia Lamotryginą jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się jej stosowanie w minimalnej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotrygina wywiera lekki wpływ hamujący na dihydrofolianoreduktazę i dlatego teoretycznie może zwiększać ryzyko zaburzeń rozwoju embrionu i płodu z powodu obniżenia poziomu kwasu foliowego. Należy rozważyć możliwość przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży i na wczesnych etapach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotryginy i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie poziom lamotryginy może szybko wzrosnąć z ryzykiem wystąpienia zależnych od dawki niepożądanych zjawisk. Dlatego stężenia lamotryginy w surowicy należy monitorować przed, w trakcie i po ciąży, a także wkrótce po porodzie. W razie potrzeby dawkę należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotryginy w surowicy na poziomie sprzed ciąży lub dostosować dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Ponadto po porodzie należy monitorować występowanie zależnych od dawki niepożądanych zjawisk.

Okres karmienia piersią

Zgłaszano, że lamotrygina w różnych stężeniach przenika do mleka matki, w wyniku czego całkowite stężenie lamotryginy u niemowlęcia może osiągnąć około 50% stężenia lamotryginy u matki. W związku z tym u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia surowicze lamotryginy mogą osiągnąć poziom, przy którym występują efekty farmakologiczne.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z możliwym ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji u niemowlęcia. Jeśli kobieta leczona lamotrygyną postanawia karmić piersią, należy dokładnie monitorować niemowlę i obserwować niepożądane zjawiska, takie jak efekt uspokajający, wysypka, niewystarczający przyrost masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryginy na płodność.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Dane z dwóch badań na ochotnikach wykazały, że wpływ lamotryginy na koordynację wzroku, ruchy oczu, kontrolę ciała i subiektywny efekt uspokajający nie różni się od wpływu placebo. Podczas stosowania lamotryginy w badaniach klinicznych zgłaszano efekty uboczne neurologiczne, takie jak zawroty głowy i podwójne widzenie, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić swoją indywidualną reakcję na leczenie lamotrygyną, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą pracować z innymi maszynami. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych zasad prowadzenia pojazdów w tych przypadkach.

Sposób stosowania i dawki.

Lamotrygina, tabletki, należy połykać całe, nie żując ani nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka lamotryginy (np. w leczeniu dzieci cierpiących na epilepsję lub pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletek, podawaną dawkę należy dostosować do najbliższej niższej liczby całych tabletek.

Wznowienie leczenia.

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymującej przy ponownym włączaniu Lamotryginy u pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwali jej stosowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki lamotryginy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Im dłuższy okres od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do dawki utrzymującej. Jeśli od momentu przerwania stosowania lamotryginy upłynęło więcej niż pięć okresów półtrwania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę Lamotryginy należy zwiększać do dawki utrzymującej zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się wznowienia stosowania Lamotryginy u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotryginy, z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko.

Epilepsja.

Zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymujące dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 3) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 4) przedstawiono poniżej. Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej ani tempa jej zwiększania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku odstawienia współprowadzonych leków przeciwpadaczkowych (LPP) lub dodania do terapii innych LPP/leków zawierających lamotryginy, należy wziąć pod uwagę wpływ, jaki mogą one wywierać na farmakokinetykę lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3

Zalecane schematy leczenia epilepsji u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 4

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji (całkowita dzienna dawka w mg/kg masy ciała/doba) **

**Jeśli dawkę lamotryginy nie można osiągnąć za pomocą całych tabletek, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej całkowitej liczby tabletek.

W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i modyfikować dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od dwóch do sześciu lat będą wymagać dawki utrzymania zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów epileptycznych zostanie osiągnięta za pomocą terapii wspomagającej, można odstawić współlekowane APL i kontynuować monoterapię lekiem Lamotrygina.

Dzieci poniżej 2. roku życia.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz punkt «Szczególne wskazania») są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotryginy u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Dlatego też Lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia. Jeśli z uwagi na potrzebę kliniczną podjęto decyzję o leczeniu Lamotryginą, patrz punkty «Szczególne wskazania» oraz «Właściwości farmakologiczne».

Bipolarne zaburzenia.

Zalecane zwiększanie dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat wprowadzania obejmuje zwiększanie dawki lamotryginy do dawki utrzymania stabilizującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropowe i/lub leki przeciwpadaczkowe mogą być odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 6). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym wprowadzeniu innych leków psychotropowych i/lub APL przedstawiono w tabeli 7. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz punkt «Szczególne wskazania»).

Tabela 5

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia zalecanej dawki utrzymania stabilizującej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymująca zmienia się w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 6

Dorośli (od 18 roku życia): dawka dzienna utrzymująca po odstawieniu współleków stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg/ dobę.

Tabela 7

Dorośli (powyżej 18 roku życia): korekta dawki dobowej przy dodatkowym przepisaniu innych leków dla pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie zmiany dawkowania lamotryginy przy przepisywaniu innych leków. Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji lekowych mogą być zalecane następujące schematy.

Wycofanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia częstości, nasilenia ani rodzaju działań niepożądanych po szybkim wycofaniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przerywać przyjmowanie Lamotryginy bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18 roku życia).

Lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18 roku życia), ponieważ randomizowane badania wycofania nie wykazały jej istotnej skuteczności i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samozniszczalnych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamotryginy dla szczególnych grup pacjentów.

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Stosowanie kombinacji etyniloestradiolu/lewonorzegestrenu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po dokończeniu dozowania może być konieczne zastosowanie wyższych dawek utrzymujących lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych) w celu osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. W ciągu tygodnia, w którym nie przyjmowano leku, zaobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji, która nie obejmuje tygodnia bez przyjmowania leku, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rozpoczęcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentki przyjmujące dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmujące induktorów jej glukuronidacji.

Dawkę utrzymującą lamotryginy należy w większości przypadków podwoić (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się, aby od momentu rozpoczęcia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać wskazanego poziomu, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie będzie tego wymagała.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że utrzymano podstawowe stężenie lamotryginy. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne obejmujące jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek) kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych, które nie obejmują tygodnia bez przyjmowania tabletek, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryginy.

Dawkę utrzymującą lamotryginy należy w większości przypadków zmniejszyć o 50% (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50–100 mg tygodniowo (nie więcej niż 25% całkowitej dawki dobowej tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania wynikające z indywidualnej odpowiedzi klinicznej będą wymagały innych działań.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że utrzymano podstawowe stężenie lamotryginy. U kobiet, które chcą przerwać przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych obejmujących jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryginy po trwałym przerwaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po zakończeniu jego stosowania.

Rozpoczęcie terapii lamotryginy u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki, przedstawionym w tabelach.

Rozpoczęcie i przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy, a także PRZYJMUJĄ induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekta zalecanej dawki utrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie współbieżne z atazanawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymującą lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a po zakończeniu stosowania atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a po zakończeniu stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu należy przeprowadzać przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku starszym (65 lat i więcej).

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek dawkę początkową lamotryginy ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Początkową, wzrastającą i utrzymującą dawkę należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 75% u pacjentów z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) stopniem niewydolności wątroby. Dawki wzrastające i utrzymujące należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Działanie lamotryginy jako monoterapii w leczeniu dzieci do 2. roku życia lub jako terapii wspomagającej u dzieci do 1 miesiąca życia nie zostało zbadane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana do stosowania u dzieci (do 18 roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na brak potwierdzonej skuteczności oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Przedawkowanie.

Objawy i znaki

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego przedawkowania (przy przyjmowaniu dawek 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadkach śmiertelnych. Objawami przedawkowania były ataksja, ustrój, zaburzenia świadomości, ciężkie napady padaczkowe i śpiączka. Przy przedawkowaniu opisywano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia śródkomorowego) i wydłużenie odstępu QT. Poszerzenie zespołu QRS do ponad 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspomagającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie absorpcji (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy dostosować do wskazań klinicznych, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wpływu na przewodzenie komorowe. W przypadku kardiotoxyczności słabo odpowiadającej na leczenie węglanem sodu, należy rozważyć stosowanie lipidów dożylnie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryginy zostało usunięte z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji hemodializy.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania dla wskazań leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, podano w tabeli 8. Kategorie częstości uzyskano na podstawie kontrolowanych badań klinicznych (monoterapii epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzeń dwubiegunowych (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości na podstawie danych klinicznych z badań epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych kategorie częstości uzyskano na podstawie innego doświadczenia klinicznego.

Niepożądane działania sklasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

1. Zaburzenia hematologiczne oraz limfadenopatia mogą występować zarówno w powiązaniu, jak i bez powiązania z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)/zespołem nadwrażliwości (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2. O oparzeniach donoszono również jako o części tego zespołu, znanego również jako DRESS. Stan ten był towarzyszył różnorodnym objawom ogólnoustrojowym, w tym gorączce, limfadenopatii, obrzękowi twarzy, zaburzeniom parametrów krwi oraz zaburzeniom funkcji wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrzwątrobowej koagulopatii (DIC) oraz niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą występować nawet w przypadku braku objawów skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenta należy natychmiast przebadać i, w przypadku braku innych przyczyn, odstawić Lamotryginę.

3. Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej w innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona, a pojedyncze doniesienia dotyczyły efektów ekstrapiramidowych i choreoateotozy u pacjentów bez tego stanu.

4. Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5. W badaniach klinicznych u dorosłych oparzenia skórne obserwowano u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrygine oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Oparzenia były powodem odstawienia leku u 2% pacjentów. Oparzenia miały charakter makulopapularny, najczęściej pojawiały się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowały po odstawieniu Lamotryginy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Donoszono o wystąpieniu ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermalnego (zespołu Lyella) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Chociaż większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odstawieniu lamotryginy, u niektórych pacjentów pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia oparzeń skórnych wydaje się ściśle związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotryginy oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki w terapii lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);

• jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii lamotrygina. Mechanizm, za pomocą którego lamotrygina wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku można również zgłaszać firmie Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraina” pod numerem telefonu całodobowego (044) 585-51-85 lub na adres e-mail: [email protected].

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 25 mg: po 15 tabletek w blistrze z poliwinylochloru/folią aluminiową z systemem zabezpieczenia przed dziećmi. Po 2 blisterki w pudełku kartonowym.

Tabletki 50 mg lub 100 mg: po 15 tabletek w blistrze z poliwinylochloru/folią aluminiową/papierem z systemem zabezpieczenia przed dziećmi. Po 2 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Delpharm Poznan S.A., Polska/Delpharm Poznan S.A., Poland.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

189, ul. Grunwaldzka, 60-322 Poznań, Polska/189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.