Laceran NST

INSTRUKCJA LEKU DO ZASTOSOWANIA METODYCZNEGO LECZNICZEGO LACERAN NST (LACERANHCT)

Skład:

substancje czynne: ramipril, hydrochlorothiazid;

1 tabletka zawiera ramiprilu 2,5 mg i hydrochlorothiazidu 12,5 mg albo ramiprilu 5 mg i hydrochlorothiazidu 25 mg;

substancje pomocnicze:

LACERAN NST 2,5 mg/12,5 mg: hipromeloza, celuloza mikrokryształyczna (Avicel PH 112), celuloza mikrokryształyczna (Avicel PH 101), skrobia prażelatynizowana, stearylofumaran sodu;

LACERAN NST 5 mg/25 mg: hipromeloza, celuloza mikrokryształyczna (Avicel PH 112), celuloza mikrokryształyczna (Avicel PH 101), skrobia prażelatynizowana, stearylofumaran sodu.

Postać leku. tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

LACERAN NST 2,5 mg/12,5 mg: wydłużone tabletki białe lub prawie białe z oznaczeniami „R” i „21” po obu stronach linii podziału z jednej strony oraz z linią podziału na drugiej stronie.

LACERAN NST 5 mg/25 mg: wydłużone tabletki białe lub prawie białe z oznaczeniami „R” i „22” po obu stronach linii podziału z jednej strony oraz z linią podziału na drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Ramipril i diuretyki. Kod ATC C09B A05.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Ramipril. Ramiprilat, aktywny metabolit prolek ramiprilu, jest inhibitorem enzymu dipeptydylkarboksypeptydazy I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę – ECA lub kinaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II – czynnik zwężający naczynia krwionośne – oraz hydrolizę bradykininy, która jest silnym czynnikiem rozszerzającym naczynia. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramiprilat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zazwyczaj niskim stężeniem reniny) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ECA była średnio mniejsza niż u pacjentów innych ras.

Hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Leki te hamują resorpcję jonów sodu i chlorkowych w kanalikach dystalnych. Wzmożona wydzielanie przez nerki tych jonów wiąże się z zwiększeniem wydzielania moczu (wskutek wiązania wody przez osmozę). Zwiększa się również wydalanine potasu i magnezu, natomiast zmniejsza wydalanine kwasu moczowego. Możliwe mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorothiazidu obejmują zmiany w bilansie sodu, zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i osocza, zmiany oporu naczyń nerkowych lub obniżenie reakcji na noradrenaline i angiotensynę II.

Farmakodynamika

Ramipril. Stosowanie ramiprilu prowadzi do istotnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występuje istotna zmiana przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie ramiprilu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości akcji serca.

U większości pacjentów efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się około 1–2 godziny po przyjęciu jednorazowej dawki doustnej. Maksymalny efekt po przyjęciu jednorazowej dawki występuje zazwyczaj po 3–6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe po przyjęciu jednorazowej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Przy długotrwałym leczeniu ramiprilem maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się po 3–4 tygodniach. Wykazano, że przy długotrwałym leczeniu efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprilu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (tzw. efekt odbicia).

Hydrochlorothiazid. Co do hydrochlorothiazidu, początek działania moczopędnego występuje około 2 godziny po podaniu i trwa 6–12 godzin, a maksymalny efekt osiąga się po 4 godzinach.

Efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 3–4 dniach leczenia i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu terapii.

Działanie przeciwnadciśnieniowe towarzyszy niewielki wzrost GFR, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że stosowanie tej kombinacji prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż stosowanie każdej substancji czynnej oddzielnie. Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu zmniejsza utratę potasu, która towarzyszy działaniu moczopędnemu, najprawdopodobniej w wyniku hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Połączenie inhibitora ECA z diuretykiem tiazydowym powoduje efekt synergistyczny oraz zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywołanej samym diuretykiem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Nadciśnienie tętnicze łagodne lub umiarkowane. Skuteczność kombinacji ramipril + hydrochlorothiazid została wykazana w dwóch badaniach, w których uczestniczyli pacjenci z esencjalnym nadciśnieniem tętniczym łagodnym lub umiarkowanym. Celem pierwszego badania (534 pacjentów) było znalezienie optymalnej dawki poprzez porównanie ramiprilu (w dawkach od 2,5 do 10 mg) i hydrochlorothiazidu (w dawkach 12,5 mg lub 25 mg), stosowanych oddzielnie i w kombinacji. Badane leki stosowano przez 6 tygodni po 2–4-tygodniowym okresie wstępnym, w którym pacjenci przyjmowali placebo. Skuteczność oceniano na podstawie obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej, od końca okresu wstępnego z placebem do punktu końcowego badania (ostatnie pomiar dla każdego pacjenta). Potwierdzono, że skuteczną dawką przeciwnadciśnieniową ramiprilu jest 10 mg. Terapia kombinowana ramiprilem i hydrochlorothiazidem zapewniała istotnie większe statystycznie obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z ramiprilem lub hydrochlorothiazidem stosowanymi jako monoterapia (p < 0,05 dla większości porównań); ramipril w dawce 10 mg był bardziej skuteczny w połączeniu z hydrochlorothiazidem w dawce 12,5 mg lub 25 mg niż jako monoterapia. Ogólnie największe średnie obniżenie ciśnienia skurczowego (SKT) i rozkurczowego (RKT) osiągano przy stosowaniu ramiprilu w dawce 5 mg lub 10 mg w połączeniu z hydrochlorothiazidem w dawce 12,5 mg lub 25 mg.

Drugie badanie (192 pacjentów) było podwójnie ślepą, randomizowaną próbą z równoległymi grupami, z 4-tygodniowym okresem wstępnym, w którym pacjenci przyjmowali placebo, a następnie 12 tygodni aktywnego leczenia. W pierwszych 6 tygodniach fazy aktywnego leczenia pacjenci otrzymywali monoterapię – albo ramipril w dawce 10 mg, albo hydrochlorothiazid w dawce 50 mg. Skuteczność określano poprzez pomiar SKT i RKT w pozycji leżącej i stojącej. Odpowiedź na leczenie definiowano jako wartość RKT w pozycji leżącej i stojącej ≤ 90 mmHg na końcu pierwszej fazy monoterapii. W drugiej fazie aktywnego leczenia pacjenci, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii, otrzymywali niestandardową kombinację ramiprilu w dawce 10 mg i hydrochlorothiazidu w dawce 50 mg. Na końcu pierwszej 6-tygodniowej fazy monoterapii średnie obniżenie SKT w pozycji leżącej wynosiło 15,5 mmHg w grupie stosującej hydrochlorothiazid w dawce 50 mg i 11,1 mmHg w grupie stosującej ramipril w dawce 10 mg; odpowiednie wartości SKT w pozycji stojącej wynosiły 14,5 i 8,4 mmHg. Średnie obniżenie RKT w pozycji leżącej wynosiło 10,7 mmHg w grupie stosującej hydrochlorothiazid w dawce 50 mg i 9,0 mmHg w grupie stosującej ramipril w dawce 10 mg; odpowiednie wartości RKT w pozycji stojącej wynosiły 11,3 i 7,9 mmHg. Odsetek odpowiedzi po 6 tygodniach leczenia wyniósł 52,1% w grupie stosującej hydrochlorothiazid w dawce 50 mg i 37,7% w grupie stosującej ramipril w dawce 10 mg (dokładny test Fishera, p = 0,061). Z 49 pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii ramiprilem w dawce 10 mg, 21 (42,9%) odpowiedziało na leczenie po dodaniu do tej dawki ramiprilu 50 mg hydrochlorothiazidu. Podobnie, z 35 pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii hydrochlorothiazidem w dawce 50 mg, 13 (37,1%) odpowiedziało na leczenie po dodaniu do tej dawki hydrochlorothiazidu 10 mg ramiprilu.

Badanie HOPE. Oprócz działania przeciwnadciśnieniowego, ramipril w dawce 10 mg wykazuje korzystne działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy i nerki, niezależne od obniżenia ciśnienia tętniczego.

Przeprowadzono badanie placebo-kontrolowane dotyczące właściwości profilaktycznych ramiprilu (badanie HOPE), w którym ramipril dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania zakwalifikowano pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych z powodu istniejącej choroby aterotrombotycznej układu sercowo-naczyniowego (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub cukrzycy, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, niski poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie wykazało, że ramipril istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu (skumulowane zdarzenia w głównej punktach końcowych) zarówno przy monoterapii, jak i w kombinacjach.

Tabela 1

Badanie HOPE: główne wyniki

Podwójny blok układu renina-angiotensyna-aldosteron (UAA). W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w kombinacji z ramiprilem na ogólny punkt końcowy) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej u dawców)] oceniano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzyści terapii kombinowanej pod względem nerek i/lub skutków sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Z tego powodu inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

W badaniu ALTITUDE (badanie wpływu aliskirenu na stan pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem sercowo-naczyniowych i nerkowych punktów końcowych) oceniano korzyści wynikające z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema patologiami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren zaobserwowano wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz zwiększoną częstość poważnych niepożądanych zdarzeń (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) w porównaniu z grupą placebo.

Nieczerniakowy rak skóry (NRSK). Na podstawie danych epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorothiazydu a rozwojem NRSK. Jedno badanie obejmowało 71533 pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym (SCC), którym odpowiadały odpowiednio 1430833 i 172462 pacjentów w grupie kontrolnej. Przy wysokim poziomie stosowania hydrochlorothiazydu (łączna dawka ≥ 50000 mg) stwierdzono skorygowane szanse (SS) 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla SCC. Dla BCC i SCC zaobserwowano wyraźny związek między łączną dawką a efektem. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a stosowaniem hydrochlorothiazydu: stwierdzono 633 pacjentów z rakiem wargi na 63067 pacjentów w grupie kontrolnej (zastosowano strategię doboru z uwzględnieniem ryzyka). Zależność efektu od łącznej dawki wykazano za pomocą skorygowanego SS wynoszącego 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6). SS wzrastało do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej łącznej dawki hydrochlorothiazydu (~25000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej łącznej dawki leku (~100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka

Ramipril

Wchłanianie. Po doustnym podaniu ramipril jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprilu w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości substancji wykrytej w moczu wchłanianie wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biologiczna dostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym podaniu leku w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenie w osoczu ramiprilatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu, osiągane jest 2–4 godziny po podaniu ramiprilu. Po podawaniu zwykłych dawek ramiprilu raz na dobę stężenie równowagowe ramiprilatu w osoczu osiągane jest po około 4 dniach leczenia.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 73 % dla ramiprilu i 56 % dla ramiprilatu.

Metabolizm. Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu, diketopiperazynowego esteru, diketopiperazynowego kwasu oraz glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Eliminacja. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprilatu w osoczu ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ACE i powolną dysocjację z enzymem ramiprilat ma przedłużoną terminalną fazę eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Efektywny okres półtrwania ramiprilu po podawaniu powtarzanych dawek 5–10 mg ramiprilu raz na dobę wynosi 13–17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z tego, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprilatem jest nasycalna. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ramiprilu ani ramipril, ani jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Jednak nie wiadomo, jaki efekt ma przyjmowanie powtarzanych dawek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie ramiprilatu z moczem jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprilatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprilatu w osoczu, które maleje wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przemiana ramiprilu na ramiprilat zachodzi wolniej z powodu obniżonej aktywności wątrobowych esteraz. U tych pacjentów obserwuje się zwiększenie stężenia ramiprilu w osoczu. Jednak maksymalne stężenie ramiprilatu w osoczu u tych pacjentów nie różniło się od stężenia u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie. Po doustnym podaniu z przewodu pokarmowego wchłania się 70 % hydrochlorothiazydu. Maksymalne stężenie hydrochlorothiazydu w osoczu osiągane jest w ciągu 1,5–5 godzin.

Rozkład. Wiązanie hydrochlorothiazydu z białkami osocza wynosi około 40 %.

Metabolizm. Hydrochlorothiazid jest w wątrobie metabolizowany w bardzo niewielkim stopniu.

Eliminacja. Hydrochlorothiazid jest wydalany przez nerki praktycznie w całości (> 95 %) w niezmienionej postaci; 50–70 % pojedynczej dawki wydala się w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi 5–6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie nerkowe hydrochlorothiazydu jest zmniejszone, a klirens nerkowy hydrochlorothiazydu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia hydrochlorothiazydu w osoczu, które maleje wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorothiazydu nie ulega istotnym zmianom.

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki hydrochlorothiazydu u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipril i hydrochlorothiazid. Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazydu nie wpływa na ich biologiczną dostępność. Preparat kombinowany można uznać za bioekwiwalentny do leków zawierających pojedyncze substancje czynne.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. U zwierząt stosowanie kombinacji ramiprilu i hydrochlorothiazydu w dawkach do 10000 mg/kg masy ciała nie prowadziło do wystąpienia ostrych objawów toksycznych. Podawanie powtarzanych dawek zwierzętom wykazało jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie przeprowadzono badań mutagenności i kancerogenności tej kombinacji, ponieważ stosowanie pojedynczych składników nie wykazało żadnych ryzyk. Badania toksyczności rozrodczej wykazały, że kombinacja jest nieco bardziej toksyczna niż każda z substancji czynnych brana oddzielnie, jednak żadne z badań nie wykazało efektów teratogennych tej kombinacji.

Ramipril

Szerokie badania mutagenności na kilku modelach testowych nie wykazały żadnych objawów mutagennych lub genotoksycznych właściwości ramiprilu.

Długotrwałe badania na szczurach i myszach nie wykazały żadnych objawów efektu nowotworowego.

Rurki nerkowe z komórkami oksyfilnymi oraz rurki z hiperplazją komórek oksyfilnych u szczurów są uważane za reakcję na zmiany funkcjonalne i morfologiczne, a nie za reakcję neoplastyczną lub preneoplastyczną.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid nie był genotoksyczny in vitro w teście Ames’a na mutagenność szczepów Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, a także w teście na aberracje chromosomowe jajników chomika chińskiego (JCH) lub in vivo w analizach z chromosomami komórek rozrodczych myszy, chromosomami komórek szpiku kostnego chomika chińskiego i genem letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophila. Pozytywne wyniki uzyskano tylko w testach in vitro na wymianę chromatyd siostrzanych JCH (klastogenność) i w testach na komórkach limfomy myszy (mutagenność) z zastosowaniem hydrochlorothiazydu w stężeniach od 43 do 1300 μg/ml, a także w analizie bez dizjunkcji Aspergillus nidulans przy nieokreślonym stężeniu.

Dwuletnie badania żywieniowe myszy i szczurów przeprowadzone pod auspicjami Narodowego Programu Toksykologii USA (NTP) nie wykazały objawów potencjału kancerogennego hydrochlorothiazydu u samic myszy (przy dawkowaniu do około 600 mg/kg/dobę) ani u samców i samic szczurów (przy dawkowaniu do około 100 mg/kg/dobę). Jednak NTP stwierdziła niejednoznaczne dowody hepatokancerogenności u samców myszy.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przy monoterapii ramiprilem lub hydrochlorothiazidem.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną ramipril lub inne inhibitory ACE (enzym konwertujący angiotensynę), hydrochlorothiazid, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub na którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku (patrz sekcja „Skład”).
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (odziedziczony, idiopatyczny lub wcześniej występujący w przebiegu stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).
• Hipotensja tętnicza lub stany hemodynamicznie niestabilne.
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/walsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i stosowanie metod leczenia ekstrakorowego (hemofiltracja), które prowadzą do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, ponieważ może to prowadzić do ciężkich reakcji anafilaktycznych. Takie metody leczenia ekstrakorowego obejmują dializę lub hemofiltrację z użyciem określonych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz aferezę lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerki przy obecności jednej funkcjonującej nerki.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) u pacjentów nie poddawanych hemodializie.
• Klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się nasilać podczas leczenia lekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Odporna na leczenie hipokaliemia lub hiperkalcemia.
• Hiponatremia oporna.
• Objawowa hiperurikemia (dżuma).
• Anuria.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, encefalopatia wątrobową.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
• Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptorów angiotensyny II u pacjentów z nerką cukrzycową.
• Wiek dziecięcy (do 18 roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAAS poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym rozwój ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na układ RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Żywność. Jednoczesne spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na wchłanianie ramiprilu.

Przeciwwskazane kombinacje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu. Stosowanie sakubitrilu/walsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki leku Laceran NST.

Metody terapii ekstrakorowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu membrany dializacyjnej lub zastosowanie innego klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Kombinacje wymagające szczególnej ostrożności

Sole potasu, heparyna, oszczędzające potas diuretyki oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina i kombinacja stałych dawek z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje czynne, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczyszczające, alkohol w wysokich dawkach, baklofen, alfuzozyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do diuretyków).

Wazopresyjne sympatykomimetyki oraz inne substancje czynne (np. adrenalina), które mogą zmniejszać efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprilu. Zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego. Ponadto hydrochlorothiazid może osłabiać działanie wazopresyjnych sympatykomimetyków.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokaina, cytostatyki oraz inne substancje, które mogą zmieniać obraz krwi. Zwiększona możliwość wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Ponieważ inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, może to prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy regularnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu tiazydowych diuretyków może wzrastać ryzyko toksyczności litu oraz nasilać się już zwiększone takie ryzyko spowodowane stosowaniem inhibitorów ACE. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania kombinacji ramipril/hydrochlorothiazid i litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Hydrochlorothiazid może osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych, dlatego na początku jednoczesnego stosowania tych leków należy szczególnie dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekuje się zmniejszenia efektu przeciwnadciśnieniowego leku Laceran NST. Co więcej, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek i wzrostem stężenia potasu we krwi.

Leki przeciwkrwawicze doustne. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorothiazidem działanie przeciwkrwawicze może być osłabione.

Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, spożycie dużej ilości lakierca, środki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne leki lub substancje czynne, które zmniejszają ilość potasu w osoczu krwi. Zwiększony ryzyko wystąpienia hipokaliemii.

Preparaty naparstnicy, substancje czynne zdolne do wydłużenia przedziału QT, leki przeciwarytmiczne. W przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) efekty proarytmiczne mogą się nasilać, a efekty przeciwarytmiczne – osłabiać.

Leki, na które wpływają zmiany stężenia potasu w osoczu krwi. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi i badanie EKG, jeśli hydrochlorothiazid stosuje się jednoczesnie z lekami, na które wpływają zmiany stężenia potasu w osoczu krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), oraz z poniższymi lekami, które powodują tachykardię typu torsade de pointes (komorową tachykardię), w tym niektóre leki przeciwarytmiczne, ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii typu torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramida);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winokamin do wstrzykiwań dożylnych).

Metildopa. Możliwy hemoliza.

Cholestyramina lub inne żywice jonowymienne stosowane doustnie. Zakłócenie wchłaniania hydrochlorothiazidu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po zastosowaniu tych leków.

Kurareopodobne leki rozkurczające mięśnie. Możliwe wzmocnienie i wydłużenie działania leków rozkurczających mięśnie.

Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorothiazidem możliwe jest zwiększenie stężenia wapnia w osoczu krwi, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w osoczu krwi.

Karbamazepina. Istnieje ryzyko wystąpienia hiponatremii w wyniku wzmocnienia działania hydrochlorothiazidu.

Substancje kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków, w tym hydrochlorothiazidu, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy podawaniu dużych dawek substancji kontrastowej zawierającej jod.

Penicylina. Wydalanie hydrochlorothiazidu odbywa się w kanalikach odstających nefronu, przez co zmniejsza się wydalanie penicyliny.

Chinina. Hydrochlorothiazid zmniejsza wydalanie chininy.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków) lub vildagliptyna. Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednoczesnie przyjmujących inhibitory ACE i inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus, sirolimus) lub vildagliptynę. Należy zachować ostrożność na początku takiej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyna. Możliwe zwiększenie stężeń potasu w osoczu.

Inhibitory neprylizy. Zgłaszano zwiększenie ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora neprylizy, np. racadotrylu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorothiazid może nasilać ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurikemia i wzrastać ryzyko powikłań, takich jak dżuma.

Alkohol. Ramipril może prowadzić do zwiększonego rozszerzenia naczyń i w ten sposób potencjować działanie alkoholu.

Alkohol, barbiturany, narkotyki lub leki przeciwdrgawkowe. Mogą nasilać ortostatyczną hipotensję tętniczą.

Sól. Możliwe osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego leku przy zwiększeniu spożycia soli.

Blokery beta-adrenergiczne i diaksozyna. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorothiazidu, z blokerami beta-adrenergicznymi zwiększa ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, mogą nasilać hiperglikemiczny efekt diaksozyny.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, zwiększają ryzyko reakcji niepożądanych spowodowanych amantadyną.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Możliwe osłabienie działania amin presorowych, ale nie w takim stopniu, który wykluczałby ich stosowanie.

Leki przeciwdżumowe (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może wystąpić potrzeba korekty dawki leków urikozurycznych, ponieważ hydrochlorothiazid może zwiększać stężenie kwasu moczowego w osoczu krwi. Może wystąpić potrzeba zwiększenia dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Przy jednoczesnym stosowaniu tiazydów możliwe jest zwiększenie częstości reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna). Ze względu na osłabienie motoryki przewodu pokarmowego i zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka biodostępność diuretyków tiazydowych rośnie.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Specyficzna hiposensybilizacja. W wyniku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilaktycznych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również dotyczyć innych alergenów.

Szczególne kwestie dotyczące stosowania

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Ciąża. Leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistami receptorów angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić terapię na inne leki przeciwhypertensyjne, których profil bezpieczeństwa w ciąży jest dobrze ugruntowany. Gdy ciąża zostanie zdiagnozowana, leczenie inhibitorem ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane dowodowe, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II pacjentom z cukrzycową neuropatią nerkową.

Pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej

Pacjenci z podwyższoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). U pacjentów z podwyższoną aktywnością RAAS istnieje ryzyko nagłego i znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz zaburzeń funkcji nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Podwyższoną aktywność RAAS, która wymaga nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można oczekiwać np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompenzowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotną obstrukcją przepływu krwi do lub z lewej komory (np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• z wyraźnym lub utajonym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• którzy poddawani są rozległym zabiegom chirurgicznym lub są poddawani znieczuleniu z użyciem leków, które mogą powodować hipotensję tętniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemie lub niedobór elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy starannie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby odpowiedź na leczenie lekiem Laceran NST może być wzmocniona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby, towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem, aktywność układu renina-angiotensyna może być istotnie podwyższona, dlatego podczas leczenia tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipril, należy przerwać jeden dzień przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W wczesnej fazie leczenia pacjent wymaga starannego nadzoru medycznego.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Kombinacja ramipril/hydrochlorothiazid nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jednak jeśli ramipril/hydrochlorothiazid jest stosowany u pacjenta z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy starannie monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z chorobami wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorothiazid, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

W przypadku zaburzeń wątrobowych oraz przy postępujących chorobach wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobowe obturacyjne zapalenie dróg żółciowych, a nawet minimalne zmiany w równowadze wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorothiazid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Monitorowanie funkcji nerek. Funkcję nerek należy monitorować przed i podczas leczenia oraz odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) wymagają szczególnie starannego monitorowania. Istnieje ryzyko zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki, a także w przypadku uszkodzenia naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z chorobą nerek tiazydy mogą spowodować nagłe wystąpienie uremii. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek możliwe są efekty kumulacyjne substancji czynnych. Jeśli postępująca dysfunkcja nerek staje się oczywista, co wskazuje wzrost stężenia azotu resztkowego, należy starannie rozważyć decyzję o kontynuacji leczenia. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia środkiem moczopędnym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Tak jak u wszystkich pacjentów przyjmujących leczenie środkami moczopędnymi, należy regularnie, w odpowiednich odstępach czasu, oznaczać poziom elektrolitów w osoczu krwi. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochlorymijną).

Chociaż przy stosowaniu tiazydowych środków moczopędnych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne stosowanie ramiprilu może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną środkiem moczopędnym. Ryzyko hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z zwiększonym moczowaniem, u pacjentów przyjmujących niewystarczającą ilość elektrolitów, a także u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kortykosteroidy i ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W ciągu pierwszego tygodnia leczenia należy określić początkowy poziom potasu w osoczu krwi. W przypadku stwierdzenia obniżonego poziomu potasu należy przeprowadzić korektę.

Może wystąpić rozcieńczeniowa hiponatremia. Niski poziom sodu może być początkowo bezobjawowy, dlatego regularne oznaczanie jego stężenia jest bardzo ważne. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z marskością wątroby takie badania należy przeprowadzać znacznie częściej.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii.

Monitorowanie poziomu elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takich jak lek Laceran NST, wystąpiła hiperkaliemia. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, osoby w podeszłym wieku (powyżej 70 roku życia), pacjenci z nieleczonym lub niewłaściwie kontrolowanym cukrzycą, lub ci, którzy przyjmują sole potasu, oszczędzające potas środki moczopędne, a także inne substancje czynne, które zwiększają stężenie potasu w osoczu krwi, lub pacjenci z takimi stanami, jak odwodnienie, ostra dekompenzacja serca lub kwasica metaboliczna. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie powyższych leków, zaleca się regularne monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Monitorowanie poziomu elektrolitów: hiponatremia. U niektórych pacjentów przyjmujących ramipril obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszym wystąpieniem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w osoczu krwi u osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, w tym hydrochlorothiazidem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Hiperkalcemia. Hydrochlorothiazid stymuluje resorpcję wapnia w nerkach, co może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii. Może to zafałszować wyniki testów przeprowadzanych w celu zbadania funkcji przytarczyc.

Obrzęk naczynioruchowy. Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, niezależnie od obecności lub braku zaburzeń oddychania) może wzrastać u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wywołać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptyna lub inhibitory neprylizyny (takie jak racecadotryl). Leczenie kombinowane ramiprilem i sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego leczenie lekiem Laceran NST należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię nagłędną. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym zniknięciu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak lek Laceran NST, obserwowano przypadki obrzęku jelitowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez). Po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE objawy obrzęku jelitowego zniknęły.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensybilizacji. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem hiposensybilizacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Laceran NST.

Neutropenia/agranulocytoza. Przypadki neutropenii/agranulocytozy obserwowano rzadko. Zgłaszano również hamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolowanie liczby białych krwinek we krwi. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia oraz w przypadku występowania u pacjenta zaburzeń funkcji nerek, współistniejącego kolagenoza (np. toczeń układowy lub twardzina) oraz jednoczesnego przyjmowania innych leków, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Wypoty w warstwie naczyniowej, ostra krótkowzroczność i pierwotny kąt zamknięty jaskra. Hydrochlorothiazid, który należy do sulfonamidów, może powodować reakcje idiosynkrazyjne prowadzące do wypotu w warstwie naczyniowej z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrego kąta zamkniętego jaskry. Objawy charakteryzują się ostrym początkiem spadku ostrości widzenia lub bólu w oczach i w typowych przypadkach rozwijają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra kąta zamkniętego może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Pierwsze działania terapeutyczne obejmują możliwie szybkie odstawienie hydrochlorothiazidu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje po tym niekontrolowane, konieczne jest natychmiastowe leczenie farmakologiczne lub interwencja chirurgiczna. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry kąta zamkniętego należą stosowanie sulfonamidów w wywiadzie lub alergia na penicylinę.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE znacznie częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprilu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z faktu, że u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Sportowcy. Hydrochlorothiazid może dać pozytywny wynik w teście na doping.

Skutki metaboliczne i endokrynologiczne. Leczenie tiazidami może powodować zaburzenia tolerancji glukozy. W niektórych przypadkach pacjentom z cukrzycą może być potrzebna korekta dawki insuliny i doustnych środków hipoglikemizujących. Przy leczeniu tiazidami utajona forma cukrzycy może przejść w manifestną.

Terapia tiazidowymi środkami moczopędnymi może towarzyszyć podwyższeniu poziomu cholesterolu i trójglicerydów. U niektórych chorych stosowanie tiazidowych środków moczopędnych może sprowokować rozwój hiperurykemii lub ostrego napadu podagry.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu spowodowanego inhibitorami ACE.

Nieczerniakowy rak skóry. W dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju NCRK [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka płytkokomórkowego (SCC)] wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu. Możliwym mechanizmem rozwoju NCRK może być działanie fotouczulające hydrochlorothiazidu.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku rozwoju NCRK i zalecić regularne sprawdzanie stanu skóry pod kątem nowotworów, a także natychmiastowe powiadamianie lekarza o pojawieniu się wszelkich podejrzanych zmian na skórze. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka skóry pacjentów należy poinformować o możliwych środkach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych oraz zapewnienie odpowiedniej ochrony skóry w przypadku takiego oddziaływania. Należy jak najszybciej przeprowadzić badanie podejrzanych zmian na skórze, w tym biopsję z badaniem histologicznym materiału. Pacjentom z NCRK w wywiadzie może być również konieczne ponowne rozważenie celowości stosowania hydrochlorothiazidu (patrz także sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa. Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, zaburzenia funkcji płuc i hipotensję tętniczą. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić lek i przepisać odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Inne. U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano możliwość nasilenia lub aktywacji toczenia układowego.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli podczas stosowania tego leku potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią. Lek Laceran NST jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Ilość ramiprilu i hydrochlorothiazidu, która przenika do mleka matki, jest taka, że niemowlę karmione piersią, przy stosowaniu dawek terapeutycznych ramiprilu i hydrochlorothiazidu, może doświadczyć ich działania. Ponieważ brakuje odpowiednich danych dotyczących stosowania ramiprilu w czasie karmienia piersią, należy preferować inne leki, których stosowanie w czasie karmienia piersią jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków. Hydrochlorothiazid przenika do mleka matki. Stosowanie tiazidu przez matki karmiące piersią wiązało się ze zmniejszeniem lub nawet całkowitym ustaniem produkcji mleka. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jądrowa. Ponieważ stosowanie obu substancji czynnych może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia, w zależności od ważności tej terapii dla matki.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość reakcji, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy kierowaniu pojazdami lub pracy z innymi maszynami).

Dotyczy to szczególnie początku leczenia lub przejścia na stosowanie innych leków. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki nie należy kierować pojazdem ani pracować z innymi maszynami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania doustnego. W celu osiągnięcia zalecanego dawkowania należy stosować tabletki zawierające odpowiednie ilości substancji czynnych.

Zaleca się przyjmowanie leku 1 raz dziennie o tej samej porze, najlepiej rano.

Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność leku (patrz dział „Farmakokinetyka”). Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani rozdrabniać.

Dorośli. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie, w zależności od cech pacjenta (patrz dział „Szczególne wskazania”) oraz poziomu ciśnienia tętniczego. Stosowanie stałej kombinacji ramiprylu i hydrochlorotiazydu zazwyczaj zaleca się dopiero po uprzednim dobra­waniu dawek poszczególnych składników.

Leczenie rozpoczyna się od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia celowego poziomu ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dobową wynosi 10 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę (w celu osiągnięcia odpowiedniego dawkowania należy stosować kombinację leków w odpowiednich dawkach).

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci przyjmujący diuretyki. Należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów przyjmujących diuretyki na początku leczenia lekiem może wystąpić hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem zaleca się zmniejszenie dawki diuretyku lub zaprzestanie jego stosowania. Jeśli nie można odstawić diuretyku, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najniższej możliwej dawki ramiprylu (1,25 mg na dobę) w formie nieustalonej kombinacji. Następnie zaleca się przejście na dawkę początkową nie przekraczającą 2,5 mg ramiprylu/12,5 mg hydrochlorotiazydu dziennie.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ze względu na obecność składnika hydrochlorotiazydowego lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz dział „Przeciwwskazania”). Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek może być wskazane stosowanie niższych dawek leku. Pacjentów z klirens kreatyniny 30–60 ml/min należy leczyć jedynie po uprzednim leczeniu monoterapią ramiprylu, stosując najniższą dawkę stałej kombinacji ramiprylu/hydrochlorotiazydu. Maksymalna dawka dobową wynosi 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby leczenie lekiem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza. Maksymalna dawka dobową w tych przypadkach wynosi 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Lek jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawka początkowa powinna być niższa, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów, a dalsze dobieranie dawki należy prowadzić bardziej stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci

Leku nie zaleca się stosować dzieciom, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących jego skuteczności i bezpieczeństwa u tych pacjentów.

Przedawkowanie

Objawami przedawkowania są trwały silny moczopędny efekt, nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, napady padaczkowe, drgawki mózgowe, paraliż i niedrożność jelita spastycznego.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może prowadzić do ostrego zatrzymania moczu u podatnych pacjentów (np. z przerostem prostaty), tachykardię, osłabienie, zawroty głowy, skurcze mięśni, poliurię, oligurię, anurię, hipokaliemię, hipo­natremię, hipochloremię, alkaloza, podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi (głównie z powodu niewydolności nerek).

Konieczna jest staranna obserwacja stanu pacjenta.

Leczenie jest objawowe i wspierające. Do działań terapeutycznych należy wczesne odtrucie (przemywanie żołądka, podanie adsorbentów), a także działania skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym uzupełnienie objętości utraconej cieczy i soli, podanie agonistów receptorów alfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, słabo usuwany jest podczas hemodializy.

Niepożądane działania

Profil bezpieczeństwa leku ramipril/hydrochlorothiazid obejmuje dane dotyczące działań niepożądanych wynikających z hipotensji tętniczej i/lub zmniejszenia OVW wskutek nasilenia diurezy. Czynna substancja ramipril może powodować trwały kaszel, natomiast czynna substancja hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, tłuszczów oraz kwasu moczowego. Oba składniki wywierają nieodwracalny wpływ na poziom potasu w osoczu krwi. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenia czynności wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane przedstawione są w kolejności zmniejszania się ich nasilenia.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletów w blistrze, po 1 lub 3 blisterów w pudełku tekturowym;

po 10 tabletów w blistrze, po 1 blistrze w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.