INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LECZNICZEGO Kvietron 25 (QuetiROn 25) Kvietron 100 (QuetiROn 100) Kvietron 200 (QuetiROn 200)

Skład:

substancja czynna: kwetiapina;

1 tabletka zawiera kwetiapiny fuamran w przeliczeniu na suchą substancję 100% kwetiapina 25 mg, 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, wodorofosforan wapnia dwuwodny, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu, powidony, stearynian magnezu; powłoka: Opadry II White (Kvietron 25, Kvietron 200) (glikol polietylenowy, alkohol polowinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171)), Opadry II Yellow (Kvietron 100) (glikol polietylenowy, alkohol polowinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką błonową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kvietron 25: tabletki powlekane powłoką błonową białego koloru, powierzchnia dwuwypukła, kształt okrągły.

Kvietron 100: tabletki powlekane powłoką błonową żółtego koloru, powierzchnia dwuwypukła, kształt okrągły, z rowkiem z jednej strony.

Kvietron 200: tabletki powlekane powłoką błonową białego koloru, powierzchnia dwuwypukła, kształt okrągły, z rowkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpsychotyczne. Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Kwetiapina – atypowy lek przeciwpadaczkowy. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit – norkeciapina oddziałują na różne typy receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i norkeciapina charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów serotoniny (5-HT2) oraz receptorów dopaminy D1 i D2 w mózgu. Właśnie ta kombinacja antagonizmu receptorów z większą selektywnością wobec receptorów 5-HT2 w porównaniu do receptorów D2 uważa się za przyczynę klinicznych efektów przeciwpadaczkowych oraz niskiej skłonności do występowania zaburzeń ekstrapiramidowych (ZEP) leku Kvietron w porównaniu do typowych leków przeciwpadaczkowych. Kwetiapina i norkeciapina nie wykazują wysokiego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast mają wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych oraz α1-adrenergicznych i umiarkowane – do receptorów α2-adrenergicznych.

Kwetiapina charakteryzuje się niskim powinowactwem do receptorów muskarynowych układu cholinergicznego lub nie wykazuje go wcale, natomiast norkeciapina ma umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać efekty antycholinergiczne (muskarynowe).

Inhibicja transporterów noradrenaliny (NET) przez norkeciapinę, a także jej częściowa aktywność agonistyczna na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej leku Kvietron jako antydepresanta.

Farmakodynamika.

Wiadomo, że kwetiapina okazała się skuteczna w testach oceny aktywności przeciwpadaczkowej, takich jak warunkowe unikanie odruchowe.

Kwetiapina blokuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają wyniki oceny reakcji behawioralnych lub badań elektrofizjologicznych, a także zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczne potwierdzenie blokady receptorów D2.

W trakcie badań przedklinicznych oceny ZEP stwierdzono, że kwetiapina miała atypowy profil aktywności i różniła się od typowych leków przeciwpadaczkowych.

Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadziło do nadmiernej wrażliwości receptorów dopaminy D2.

Kwetiapina w dawkach skutecznych w blokowaniu receptorów dopaminy D2 powodowała jedynie słabe objawy katalapsji.

Dla długotrwałego stosowania kwetiapiny wykazano jej selektywność wobec układu limbicznego oraz zdolność do powodowania blokady depolaryzacji neuronów mezolimbicznych, ale nie neuronów nigrostriatalnych układu dopaminergicznego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Kwetiapina po doustnym podaniu jest dobrze wchłaniana i intensywnie ulega metabolizmowi. Przyjmowanie po posiłku nie powoduje istotnej zmiany biodostępności kwetiapiny.

W stanie równowagi maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkeciapiny – wynosi 35 % stężenia kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkeciapiny w zakresie zatwierdzonych dawek jest liniowa.

Rozkład.

Z białkami osocza wiąże się około 83 % kwetiapiny.

Metabolizm.

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie; badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanej kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5 % kwetiapiny nie ulega metabolizmowi i jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem lub kałem. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny. Tworzenie i wydalanie norkeciapiny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4. Około 73 % znakowanej substancji radioaktywnej jest wydalane z moczem, a 21 % – z kałem.

Kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym norkeciapina) in vitro wykazują słabe działanie hamujące na izoenzymy 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 układu cytochromu P450.

Hamowanie izoenzymów CYP in vitro zachodziło jedynie przy stężeniach, które były 5–50 razy wyższe niż stężenia osiągane po zastosowaniu dawek u ludzi w zakresie od 300 do 800 mg na dobę.

Na podstawie tych wyników in vitro mało prawdopodobne jest, że jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi substancjami czynnymi spowoduje klinicznie istotne hamowanie metabolizmu innych substancji czynnych związanego z cytochromem P450. Badania na zwierzętach wykazały, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji leków u pacjentów z psychotami nie stwierdzono zwiększenia aktywności cytochromu P450 po zastosowaniu kwetiapiny.

Wydalanie.

Okres półtrwania kwetiapiny i norkeciapiny wynosi odpowiednio około 7 godzin i 12 godzin. Średnia frakcja molowa wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu N-dezalkilokwetiapiny wydalana z moczem wynosi < 5 % dawki.

Osobliwe populacje.

Płeć.

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest o 30–50 % niższy niż u pacjentów w wieku 18–65 lat.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu obniża się o około 25 %, jednak indywidualne wartości klirensu pozostają w zakresie charakterystycznym dla osób zdrowych.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby (alkoholowy, zrekompensowany marskość wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu krwi obniża się o około 25 %. Ponieważ w wątrobie zachodzi intensywny metabolizm kwetiapiny, u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby może wzrastać stężenie kwetiapiny w osoczu, dlatego u pacjentów z tej grupy może być konieczna korekta dawki (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci.

Istnieją dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci przyjmujących 400 mg kwetiapiny dwa razy dziennie. Przy dawkach terapeutycznych stężenia pierwotnego związku – kwetiapiny – u dzieci i nastolatków (10–17 lat) były ogólnie podobne jak u dorosłych, choć Cmax u dzieci było na wyższym poziomie niż u dorosłych. AUC i Cmax dla norkeciapiny były wyższe, odpowiednio około 62 % i 49 % u dzieci (10–12 lat) oraz 28 % i 14 % u nastolatków (13–17 lat) w porównaniu z dorosłymi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Schizofrenia.

Zaburzenia dwubiegunowe, w tym:

leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których epizody maniakalne lub depresyjne były leczone kwietyapiną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość indywidualna na którykolwiek składnik leku.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klaritromycyna i nefazodon (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kvietron należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Z tego powodu podczas leczenia absolutnie zabronione jest spożywanie alkoholu.

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami serotonergowymi, takimi jak inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoniniowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy otrzymują inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 to enzym odpowiedzialny przede wszystkim za metabolizm kwetiapiny za pośrednictwem cytochromu P450. W badaniach interakcji leków u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kwetiapiny (25 mg) z klotikonazolem, inhibitorem CYP 3A4, spowodowało wzrost AUC kwetiapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego w czasie leczenia kwetiapiną.

Wiadomo, że w badaniu wielokrotnego stosowania dawek w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny, jednoczesne stosowanie karbamazepiny (induktora enzymów mikrosomalnych wątroby) znacząco zwiększało klirens kwetiapiny.

Zwiększenie to obniżało ekspozycję systemową na kwetiapinę (mierzoną jako pole pod krzywą AUC) do poziomu średnio 13% ekspozycji podczas stosowania samej kwetiapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji mogą powstawać niższe stężenia leku w osoczu krwi, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (induktora enzymów mikrosomalnych wątroby) prowadzi do wzrostu klirensu kwetiapiny o 450%. U pacjentów przyjmujących induktory enzymów wątrobowych, leczenie kwetiapiną można rozpoczynać tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyka związane z odstawieniem induktora enzymów mikrosomalnych wątroby. Ważne jest, że każda zmiana induktora powinna być stopniowa i, jeśli to konieczne, powinna być zastąpiona lekiem, który nie indukuje enzymów mikrosomalnych wątroby (np. walepronian sodu).

Po jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z antydepresantami, takimi jak imipramina (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6), nie zaobserwowano istotnej zmiany farmakokinetyki kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulega istotnej zmianie przy jednoczesnym stosowaniu z rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny prowadzi do wzrostu klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulega istotnej zmianie przy jednoczesnym stosowaniu z cyklotydyną, która jest inhibitorem cytochromu P450.

Farmakokinetyka litu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z kwetiapiną.

Wiadomo, że w sześciotygodniowym randomizowanym badaniu porównującym stosowanie kombinacji litu i kwetiapiny oraz kombinacji placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów cierpiących na ostrą manię, w grupie otrzymującej lit, w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Farmakokinetyka walepronianu sodu i kwetiapiny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu. Wiadomo, że w retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przyjmujących walepronian sodu, kwetiapinę lub kombinację tych leków, zwiększenie liczby przypadków leukopenii i neutropenii obserwowano w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami otrzymującymi te leki oddzielnie.

Badania interakcji z najbardziej rozpowszechnionymi lekami kardiologicznymi nie były prowadzone.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużającymi interwał QT.

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę odnotowano przypadki wyników fałszywie dodatnich testu immunoenzymatycznego na obecność metadonu i trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych.

Zaleca się potwierdzanie wątpliwych wyników testu immunoenzymatycznego metodą chromatograficzną.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ze względu na to, że kwetiapina jest zatwierdzona do stosowania w kilku wskazaniach, należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku, biorąc pod uwagę diagnozę danego pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Dzieci

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) ze względu na brak danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa ustalonego dla dorosłych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), częstotliwość niektórych niepożądanych zjawisk jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, katar, a także omdlenia), a niektóre mogą mieć inne konsekwencje dla dzieci i młodzieży (objawy ekstrapiramidowe i drażliwość). Ponadto obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego, którego wcześniej nie odnotowano w badaniach z udziałem dorosłych. Dodatkowo u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany w parametrach funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że długotrwały wpływ leczenia kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie płciowe nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznany.

Wiadomo, że w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci leczenie kwetiapiną wiązało się z wyższą częstością występowania objawów ekstrapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych ze względu na schizofrenię oraz dwubiegunowy stan maniakalny i depresję (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). Takie ryzyko utrzymuje się aż do ustąpienia wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie być widoczna przez pierwsze tygodnie leczenia lub dłużej, należy dokładnie monitorować stan pacjentów aż do pojawienia się tej poprawy. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie poprawy. Ponadto lekarze powinni brać pod uwagę potencjalne ryzyko zdarzeń samobójczych po nagłym odstawieniu kwetiapiny z powodu znanych czynników ryzyka choroby, w której stosuje się leczenie.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto te zaburzenia mogą współistnieć z dużymi epizodami depresyjnymi. Dlatego przy leczeniu innych zaburzeń psychicznych należy stosować takie same środki ostrożności jak przy leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Pacjenci z wywiadem zdarzeń związanych z samobójstwem lub ci, którzy wykazują znaczny stopień myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają dokładnego monitorowania w trakcie leczenia. Wiadomo, że metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo u pacjentów do 25. roku życia. Dokładne nadzorowanie pacjentów, a zwłaszcza tych z wysokim ryzykiem, powinno towarzyszyć terapii farmakologicznej, szczególnie na początku leczenia i przy dalszych zmianach dawki. Pacjentów (oraz opiekunów) należy poinstruować o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zwracaniu się o pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

W krótkotrwałych placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniu dwubiegunowym zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń i objawów samobójczych u młodych pacjentów (do 25. roku życia) leczonych kwetiapiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3% kontra 0% odpowiednio). Retrospektywna analiza populacyjna stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym wykazała zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 24 do 64 lat bez wywiadu samouszkodzeń w wywiadzie podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na zidentyfikowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, glukozy we krwi (patrz „Hiperglikemia”) i lipidów, które obserwowano w trakcie badań klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta na początku leczenia, a zmiany tych parametrów należy regularnie monitorować w trakcie leczenia. Pogorszenie tych parametrów należy korygować w zależności od klinicznej wskazanej potrzeby (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Objawy ekstrapiramidowe

Wiadomo, że w trakcie placebo-kontrolowanych badań stosowanie kwetiapiny wiązało się ze wzrostem częstości występowania objawów ekstrapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu dużych epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub stresującym niepokojem i potrzebą poruszania się, co często towarzyszyło niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki pacjentom, u których pojawiają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Zespół opóźnionej dyskinezy

W przypadku pojawienia się objawów zespołu opóźnionej dyskinezy należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia kwetiapiny. Objawy zespołu opóźnionej dyskinezy mogą się nasilać lub nawet pojawiać po odstawieniu leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W trakcie badań klinicznych leczenia pacjentów z depresją dwubiegunową takie objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i były głównie łagodne do umiarkowanych pod względem nasilenia. U pacjentów z depresją dwubiegunową, u których pojawia się senność, może być konieczne monitorowanie przez 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do ustąpienia objawów, lub może być konieczne rozważenie odstawienia leczenia.

Hipotonia ortostatyczna

Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem hipotensji ortostatycznej i związanych z nią zawrotów głowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), które, podobnie jak senność, zazwyczaj pojawiają się w okresie wstępnego dobowania dawki. Te zjawiska mogą sprzyjać wzrostowi częstości przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów starszych. Dlatego pacjentom należy zalecać ostrożność, aż do przyzwyczajenia się do możliwych efektów leku.

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami układu krążenia mózgu lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji. Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub dłuższy okres jej dobowania w przypadku wystąpienia hipotensji ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobą serca lub naczyń.

Zespół bezdechu sennego

Były doniesienia o wystąpieniu zespołu bezdechu sennego u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Dlatego należy stosować kwetiapinę z ostrożnością u pacjentów z wywiadem bezdechu sennego, u pacjentów z nadmierną masą ciała/otyłością, u mężczyzn, oraz u pacjentów otrzymujących terapię wspomoczą z lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy.

Drżenie

Wiadomo, że w kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości napadów drgawek między pacjentami przyjmującymi kwetiapinę a tymi, którzy otrzymywali placebo. Brak danych dotyczących przypadków drgawek u pacjentów z wywiadem epilepsji. Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności przy leczeniu pacjentów z wywiadem napadów drgawkowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zespół złośliwego neuroleptycznego

Zespół złośliwego neuroleptycznego był związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy kliniczne zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego oraz wzrost stężenia kinazy kreatynofosfokinazy. W takich przypadkach należy odstawić leczenie kwetiapiną i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne.

Zespół serotonergiczny

Jednoczesne stosowanie Kvietron 100 oraz innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotonergicznego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

Objawy zespołu serotonergicznego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy ze strony układu pokarmowego.

W przypadku podejrzenia zespołu serotonergicznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie terapii w zależności od nasilenia objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Wiadomo, że w trakcie badań z zastosowaniem kwetiapiny rzadko występowała ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5×10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii pojawiała się w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie zaobserwowano wyraźnej zależności dawkowej. W badaniach pozarejestrowych niektóre przypadki były śmiertelne. Możliwe czynniki ryzyka rozwoju neutropenii obejmują wcześniejsze obniżenie liczby leukocytów u pacjenta oraz wywiad neutropenii spowodowanej dowolnym lekiem. Jednak niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. U pacjentów z liczbą neutrofili < 1×10⁹/l należy odstawić leczenie kwetiapiną. Konieczne jest monitorowanie pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów i objawów infekcji oraz oznaczenia liczby neutrofili (dopóki liczba nie przekroczy 1,5×10⁹/l).

Należy rozważyć możliwość rozwoju neutropenii u pacjentów z infekcją i gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników sprzyjających, i zastosować odpowiednie działania kliniczne. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów odpowiadających agranulocytozie lub infekcji (np. podwyższonej temperatury, osłabienia, letargu lub bólu gardła) w dowolnym okresie leczenia kwetiapiną. Takim pacjentom należy niezwłocznie wykonać oznaczenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili (ANC), szczególnie przy braku czynników sprzyjających.

Zespół antycholinergiczny (muszyninowy)

Nor-kwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowaną lub wysoką powinowactwo do kilku podtypów receptorów muszyninowych. To sprzyja występowaniu efektów niepożądanych odzwierciedlających działanie antycholinergiczne, gdy kwetiapina stosowana jest w zalecanych dawkach, przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny i innych leków o działaniu antycholinergicznym lub w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muszyninowym). Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z patologią oddawania moczu (zatrzymanie moczu), znaczną przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub stanami z tym związanymi, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą kąta zamkniętego.

Interakcje

Zobacz również sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i silnego induktora enzymów mikrosomalnych wątroby, np. karbamazepiny lub fenytoiny, znacząco obniża stężenia kwetiapiny w osoczu, co może zmniejszyć skuteczność leczenia kwetiapiną.

Pacjentom, którzy otrzymują induktory enzymów mikrosomalnych wątroby, należy rozpoczynać leczenie kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia leczenia induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby. Ważne jest, aby zmiana terapii tym induktorem była stopniowa i w razie potrzeby zastąpić go nieinduktorem (np. walerianianem sodu).

Waga ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przypadki przyrostu masy ciała, dlatego należy monitorować wagę ciała i w razie potrzeby korygować ją zgodnie z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy, które czasem towarzyszyły ketoacydozie lub śpiączce, w tym kilka przypadków zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W niektórych przypadkach te zjawiska występowały u pacjentów z nadmierną masą ciała, co mogło być czynnikiem sprzyjającym. Zaleca się odpowiedni kontrolę kliniczną zgodnie z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych dowolnym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, należy monitorować pod kątem możliwych objawów hiperglikemii (takich jak wielopłodność, wielomocz i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem możliwego pogorszenia kontroli glukozy. Należy regularnie monitorować masę ciała.

Lipidy

Zwiększenie stężenia trójglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu ogólnego, a także zmniejszenie stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku zmian poziomu lipidów należy prowadzić leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Wydlęganie interwału QT

W trakcie badań klinicznych i przy stosowaniu zgodnie z instrukcją nie obserwowano trwałego wydłużenia bezwzględnej wartości interwału QT po podaniu kwetiapiny. W okresie pozarejestrowym wydłużenie interwału QT odnotowano przy stosowaniu dawek terapeutycznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) oraz przy przedawkowaniu (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z wywiadem wydłużonego interwału QT w rodzinie. W przypadku przepisywania kwetiapiny, tak jak innych neuroleptyków, jednocześnie z lekami wydłużającymi interwał QTc, należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QTc, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią, a także u pacjentów z wywiadem wydłużonego interwału QT w rodzinie.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

O kardiomiopatii i zapaleniu mięśnia sercowego zgłaszano w badaniach klinicznych i w badaniach pozarejestrowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć odstawienie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), ostre ogólnoustrojowe pustulotyczne wypryski, rumień wielopostaciowy i reakcje skórne na lek towarzyszące eozynofilię i objawy systemowe (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelne skutki.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane zwykle objawiają się jednym lub więcej poniższych objawów: rozległe wysypki skórne, które mogą towarzyszyć swędzeniu lub powstawaniu pęcherzy, odspajający się zapalny stan skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji pojawiała się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, a niektóre przypadki zespołu DRESS odnotowano w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Jeśli pojawiają się objawy świadczące o tych ciężkich reakcjach skórnych, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne metody leczenia.

Przerywanie leczenia

Przy nagłym odstawieniu kwetiapiny może wystąpić ostry zespół odstawienia, objawiający się bezsennością, nudnościami, bólem głowy, biegunką, wymiotami, zawrotami głowy i drażliwością. Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku przez co najmniej jeden lub dwa tygodnie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest zalecana do leczenia pacjentów z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją. W trakcie randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań u pacjentów z demencją przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych zaobserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia powikłań naczyniowych mózgu. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka pozostaje nieznany. Przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych lub u pacjentów z innych grup nie można wykluczyć wzrostu tego ryzyka. Pacjentom z czynnikami ryzyka udaru należy stosować kwetiapinę z ostrożnością.

Z danych metaanalizy dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wiadomo, że pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją stanowią grupę zwiększonego ryzyka śmiertelności po stosowaniu tych leków w porównaniu z placebo. Jednak dane z dwóch 10-tygodniowych, placebo-kontrolowanych badań zastosowania kwetiapiny w tych samych populacjach (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat) wykazały śmiertelność u pacjentów leczonych kwetiapiną na poziomie 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Śmiertelność pacjentów podczas badań wynikała z różnych przyczyn, które są oczekiwane dla tej populacji pacjentów.

Pacjenci starsi z chorobą Parkinsona (PD)/parkinsonizmem

Wiadomo, że w retrospektywnym badaniu kwetiapiny w leczeniu pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) zaobserwowano zwiększone ryzyko śmiertelności przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Te dane nie występowały, gdy pacjentów z chorobą Parkinsona nie uwzględniano w analizie wyników. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom starszym z chorobą Parkinsona.

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano dysfagię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy stosować kwetiapinę z ostrożnością u pacjentów zagrożonych ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelit (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Te doniesienia obejmują przypadki śmiertelne u pacjentów z większym ryzykiem rozwoju niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie kilka leków obniżających perystaltykę jelit i/lub leków, wobec których nie zgłoszono doniesień o powodowaniu objawów zaparć. Pacjenci z niedrożnością jelit/zaparciem powinni być pod dokładnym nadzorem i w razie potrzeby należy im udzielić natychmiastowej pomocy.

Zakrzepica żylna i zakrzepica płucna

W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki zakrzepicy żylnej i zakrzepicy płucnej (VTE). Ponieważ pacjenci przyjmujący leki przeciwpsychotyczne często mają nabyte czynniki ryzyka VTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka powstawania VTE należy określić przed i w trakcie leczenia kwetiapiną oraz należy podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Wiadomo, że w trakcie badań klinicznych i po rejestracji zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W doniesieniach marketingowych wskazano, że wielu pacjentów, choć nie wszystkich, miało czynniki znane z powiązania z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z divalproexem lub litem w ostrych epizodach maniakalnych średniego i ciężkiego nasilenia są ograniczone; jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”). Dane te wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania i nadużywania leku. Należy przepisywać kwetiapinę z ostrożnością pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu i substancji psychoaktywnych.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp, lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba opublikowanych danych dotyczących ciąży pod wpływem (tj. od 300 do 1000 wyników ciąży), w tym pojedyncze raporty i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można jednoznacznie wykluczyć ryzyka. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Dlatego kwetiapinę należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Stosowanie leków przeciwpsychotycznym (w tym kwetiapiny) w trzecim trymestrze ciąży może prowadzić do wystąpienia u noworodków efektów niepożądanych, w tym zaburzeń ekstrapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem trwania po porodzie. Były doniesienia o pobudzeniu, nadciśnieniu tętniczym, niedociśnieniu tętniczym, drżeniu, senności, zespołu stresu oddechowego lub zaburzeń odżywiania. Dlatego noworodki, których matki w trzecim trymestrze ciąży leczono kwetiapiną, powinny być pod dokładnym nadzorem.

Okres karmienia piersią

Na podstawie bardzo ograniczonych danych z opublikowanych raportów o wydzielaniu kwetiapiny w mleko matki wydzielanie kwetiapiny w dawkach terapeutycznych jest nieokreślone. Ze względu na brak wiarygodnych danych należy podjąć decyzję o odstawieniu karmienia piersią lub odstawieniu terapii kwetiapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność

Wpływ kwetiapiny na płodność człowieka nie był oceniany. Wiadomo, że w badaniach na szczurach obserwowano efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny, choć nie mają one bezpośredniego znaczenia dla ludzi.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Ze względu na to, że lek działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może niekorzystnie wpływać na czynności wymagające skupienia uwagi. Dlatego pacjentom należy zalecać unikanie prowadzenia samochodu lub innych maszyn, dopóki nie ustali się indywidualnej wrażliwości na ten wpływ.

Sposób stosowania i dawki

Istnieją różne dawki dla każdego wskazania. Dawkę leku i długość leczenia lekarz ustala indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od wskazań i stopnia nasilenia choroby.

Do stosowania doustnego.

Kwetiapina może być przyjmowana niezależnie od posiłku.

Osiemnastoletni i dorośli.

Leczenie schizofrenii.

Kwetiapinę należy przyjmować dwa razy dziennie.

W pierwszych 4 dniach terapii dawka dzienna wynosi: dzień 1. – 50 mg, dzień 2. – 100 mg, dzień 3. – 200 mg, dzień 4. – 300 mg. Od 4. dnia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia wymaganego efektu klinicznego (w zakresie od 300 do 450 mg/dobę). W zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji leku dawka dzienna preparatu Kvietron może wynosić od 150 mg do 750 mg.

Leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w zaburzeniach dwubiegunowych.

Kwetiapinę należy przyjmować dwa razy dziennie.

Dawka dzienna w pierwszych 4 dniach leczenia wynosi: dzień 1. – 100 mg, dzień 2. – 200 mg, dzień 3. – 300 mg, dzień 4. – 400 mg. Następnie dawkę należy zwiększać (ale nie więcej niż o 200 mg dziennie) do 800 mg/dobę do 6. dnia leczenia. W zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji leku dawka może wynosić od 200 do 800 mg/dobę. Zwykła skuteczna dawka mieści się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Kwetiapinę należy stosować 1 raz dziennie przed snem.

Dawka dzienna w pierwszych 4 dniach leczenia wynosi: dzień 1. – 50 mg, dzień 2. – 100 mg, dzień 3. – 200 mg, dzień 4. – 300 mg. Zalecana dawka dzienna to 300 mg. Wiadomo, że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie stosującej 600 mg w porównaniu z grupą 300 mg. Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Badania kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku można rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg. Leczenie dawkami przekraczającymi 300 mg powinien przepisać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

W celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, depresyjnych lub mieszanych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy odpowiadali na leczenie kwetiapiną w ostrym okresie, należy kontynuować leczenie w tej samej dawce. Dawkę można korygować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta w zakresie dawki dziennej od 300 mg do 800 mg/dobę, stosowanej 2 razy dziennie. Ważne jest, aby w leczeniu utrzymującym stosować najniższe skuteczne dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom w podeszłym wieku kwetiapinę, tak jak inne leki przeciwpadaczkowe, należy przepisywać ostrożnie, szczególnie na początku leczenia. Może być konieczne wolniejsze dopasowywanie dawki kwetiapiny, a dawka terapeutyczna dzienna powinna być niższa niż u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u każdego pacjenta. Średni klirens osoczowy kwetiapiny był obniżony o 30–50% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ocenione u pacjentów powyżej 65. roku życia z epizodami depresyjnymi w ramach zaburzeń dwubiegunowych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby preparat Kvietron należy stosować ostrożnie, szczególnie w początkowym okresie leczenia.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od dawki 25 mg/dobę. Dawkę zwiększa się codziennie o 25–50 mg/dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta.

Dzieci.

Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny, które wskazywałyby na korzyści z jej stosowania u dzieci, dlatego kwetiapiny nie należy stosować w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy.

Objawy i objawy przedawkowania były wynikiem nasilenia znanych efektów farmakologicznych leku, takich jak senność i sedacja, tachykardia, hipotensja tętnicza i efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki oraz skutku śmiertelnego.

Pacjenci z istniejącą ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia efektów przedawkowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie.

Nie istnieje specyficzny antydot. W przypadkach ciężkiego zatrucia należy prowadzić intensywne leczenie objawowe i wspierać, a także kontrolować przepustowość dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i tlenowanie, czynność układu sercowo-naczyniowego.

Zgodnie z literaturą ogólnodostępną, pacjentów z deliryum, pobudzeniem i wyraźnym zespołem antycholinergicznym można leczyć fizostygminą (1–2 mg) pod ciągłym monitorowaniem EKG. Jednakże ta terapia nie jest zalecana jako standardowa ze względu na negatywne efekty fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygminę można stosować tylko wtedy, gdy nie ma odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku wystąpienia arytmii, blokady serca w dowolnym stopniu lub poszerzenia zespołu QRS.

Chociaż zapobieganie wchłanianiu przy przedawkowaniu nie było badane, w przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe jest przepłukanie żołądka, ale nie później niż godzinę po przyjęciu leku, oraz zastosowanie węgla aktywnego.

W przypadku przedawkowania kwetiapiny i trwałej hipotensji tętniczej należy podjąć odpowiednie działania, takie jak wlewanie dożylnego płynów i/lub sympatykomimetyków.

Należy unikać przyjmowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta może pogorszyć stan przy hipotensji tętniczej w warunkach blokady alfa spowodowanej przez kwetiapinę.

Ścisły nadzór medyczny nad stanem pacjenta powinien trwać aż do pełnego wyzdrowienia.

Efekty uboczne.

Podczas stosowania kwezapiny najczęściej mogą występować: senność, zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, zespół odstawienia, wysoki poziom trójglicerydów w surowicy krwi, zwiększenie poziomu ogólnego cholesterolu w surowicy krwi (głównie LDL), obniżenie poziomu cholesterolu (HDL), przyrost masy ciała, obniżenie poziomu hemoglobiny oraz objawy ekstrapiramidowe.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); niespokojnie (≥1/10000 do <1/1000); pojedyncze (<1/10000); nieznana (częstości nie można określić na podstawie istniejących danych).

Z układu krwi i chłonnego: bardzo często – obniżenie hemoglobiny22; często – leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu eozynofilii27; rzadko – neutropenia1, trombocytopenia, anemia, zmniejszenie liczby płytek krwi13; niespokojnie – agranulocytoza26.

Z układu immunologicznego: rzadko – nadwrażliwość (w tym reakcje alergiczne skóry); pojedyncze – reakcja anafilaktyczna5.

Z układu endokrynnego: często – hiperprolaktynemia15, obniżenie całkowitego T424, obniżenie wolnego T424, obniżenie całkowitego T324, podwyższenie TSH24; rzadko – zmniejszenie wolnego T324, hipotyreozę21; pojedyncze – zaburzenia sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Z metabolizmu i zaburzeń odżywiania: bardzo często – podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi10,30, podwyższenie cholesterolu ogólnego (szczególnie cholesterolu LDL)11,30, obniżenie lipoprotein o wysokiej gęstości17,30, przyrost masy ciała8,30; często – zwiększenie apetytu, podwyższenie poziomu glukozy do wartości charakterystycznych dla hiperglikemii6,30; rzadko – hiponatremia19, cukrzyca1,5, nasilenie cukrzycy; niespokojnie – zespół metaboliczny29.

Z zakresu psychiki: często – nietypowe sny, koszmary nocne, myśli i zachowania samobójcze20; niespokojnie – somnambulizm i powiązane z nim reakcje, takie jak mówienie we śnie i związane ze snem zaburzenia odżywiania.

Z układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy4,16, senność2,16, ból głowy, objawy ekstrapiramidowe1,21; często – dysartria; rzadko – drgawki1, zespół niespokojnych nóg, późna dyskineza1,5, utrata przytomności4,16, dezorientacja.

Z układu serca: często – tachykardia4, przyspieszone bicie serca23; rzadko – wydłużenie odcinka QT1,12,18, bradykardia32; częstość nieznana – kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: często – hipotensja ortostatyczna4,16; niespokojnie – zakrzepica żylna1; nieznana – udar33.

Z narządu wzroku: często – nieostre widzenie.

Z układu oddechowego: często – duszność23; rzadko – katar.

Z układu pokarmowego: bardzo często – suchość w ustach; często – zaparcia, dyspepsja, wymioty25;
rzadko – dysfagia7; niespokojnie – zapalenie trzustki1, niedrożność jelit/obrócenie jelita.

Z układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu transaminaz (alaninotransferaza3, gamma-glutamylotransferaza3); rzadko – podwyższenie poziomu asparynianotransferazy3; niespokojnie – żółtaczka5, zapalenie wątroby.

Z skóry i tkanek podskórnych: pojedyncze – obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa-Johnsona5; częstość nieznana – toksyczny epidermalny nekrolioza, erytema wielopostaciowe, ostra ogólna egzantematyczna pustuloza, reakcje leku z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), zapalenie naczyń skóry.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: pojedyncze – rabdomioliza.

Z układu nerek i dróg moczowych: rzadko – zatrzymanie mikcji.

Ciąża, okres poporodowy i stany okołoporodowe: częstość nieznana – zespół odstawienia u noworodków31.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia seksualne; niespokojnie – zaburzenia erekcji, galaktoreja, obrzęk piersi, zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Ogólne zaburzenia: bardzo często – objawy odstawienia1,9; często – lekka osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, hipertermia; niespokojnie – zespół neuroleptyczny złośliwy1, hipotermia.

Wskazania laboratoryjne: niespokojnie – podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy14.

Uwagi:

1 – patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

2 – senność może występować w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i zazwyczaj ustępuje przy długotrwałym stosowaniu kwezapiny.

3 – bezobjawowe podwyższenie (przesunięcie od normy do >3 ULN w dowolnym czasie) poziomów transaminaz (ALT, AST) lub GGTP (glutamylotransferazy) obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwezapiny. Takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne przy kontynuowaniu leczenia kwezapiną.

4 – jak i inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1-adrenergiczne, kwezapina często może powodować hipotensję ortostatyczną, towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii i u niektórych pacjentów – omdleniom, szczególnie w okresie doboru dawki początkowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

5 – obliczanie częstości tych efektów ubocznych prowadzono wyłącznie na podstawie danych postmarketingowych dotyczących stosowania kwezapiny w postaci leku o szybkim uwalnianiu.

6 – poziom glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), przynajmniej w jednym przypadku.

7 – wzrost częstości występowania dysfagii podczas stosowania kwezapiny w porównaniu z placebo obserwowano wyłącznie w trakcie badań klinicznych depresji dwubiegunowej.

8 – oparte na >7 % przyroście masy ciała w porównaniu z wartością początkową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

9 – objawy odstawienia, które najczęściej obserwowano w krótkoterminowych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji znacząco spadała po tygodniu od zakończenia leczenia.

10 – poziom trójglicerydów ≥200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), przynajmniej w jednym przypadku.

11 – poziom cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), przynajmniej w jednym przypadku. Podwyższenie poziomu cholesterolu LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) występowało bardzo często. Średnia wartość u pacjentów z takim podwyższeniem wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12 – patrz tekst poniżej.

13 – płytki krwi ≤100×10⁹/l przynajmniej w jednym przypadku.

14 – zgodnie z doniesieniami z badań klinicznych o efektach ubocznych, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy we krwi nie było związane ze złożym zespołem neuroleptycznym.

15 – poziom prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie.

16 – może prowadzić do upadków.

17 – cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

18 – liczba pacjentów, u których zmieniała się długość odcinka QTC z <450 ms do ≥450 ms z podwyższeniem o ≥30 ms. W placebo-kontrolowanych badaniach kwezapiny średnia zmiana i liczba pacjentów, którzy mieli przesunięcie do klinicznie istotnego poziomu, były podobne w grupach kwezapiny i placebo.

19 – przesunięcie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej przy jednym badaniu.

20 – przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas terapii kwezapiną lub bezpośrednio po zakończeniu leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

21 – patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

22 – obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet, przynajmniej przy jednym badaniu, obserwowano u 11 % pacjentów leczonych kwezapiną we wszystkich badaniach, w tym otwartych. Dla tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,50 g/dl.

23 – te zdarzenia często występowały na tle tachykardii, zawrotów głowy, hipotensji ortostatycznej i/lub istniejących chorób serca/oddechowych.

24 – na podstawie odchylenia od początkowej normy do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło <0,8×NZN (pmol/l), a odchylenie TSH wynosiło >5 mU/l w dowolnym czasie.

25 – zgodnie ze wzrostem częstości występowania wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat).

26 – odchylenie neutrofili od ≥1,5×10⁹/l od wartości podstawowej do <0,5×10⁹/l w dowolnym czasie podczas leczenia.

27 – oparte na odchyleniu od początkowej normy do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie eozynofilii wynosiło >1×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

28 – oparte na odchyleniu od początkowej normy do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie leukocytów wynosiło ≤3×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

29 – zgodnie z doniesieniami o efektach ubocznych dotyczących zespołu metabolicznego ze wszystkich badań klinicznych kwezapiny.

30 – podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano nasilenie więcej niż jednego razu czynników metabolicznych negatywnie wpływających na masę ciała, poziom glukozy we krwi i lipidy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

31 – patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

32 – może wystąpić podczas lub blisko początku terapii i być skojarzone z hipotensją i/lub omdleniem. Częstość występowania oparta jest na doniesieniach o efektach ubocznych bradykardii i powiązanych z nią zjawiskach obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych kwezapiny.

33 – na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Podczas stosowania neuroleptyków bardzo rzadko zgłaszano przypadki wydłużenia odcinka QT w EKG, arytmii komorowej, polimorficznej tachykardii komorowej (torsade de pointes), nagłej nieznanej przyczyny śmierci, zatrzymania krążenia, a takie efekty są charakterystyczne dla klasy.

Zgłoszono ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN), reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), w związku z leczeniem kwezapiną.

Dzieci.

Wymienione powyżej efekty uboczne obserwowane u dorosłych występują również u dzieci. W poniższej tabeli zebrano efekty uboczne o wyższej częstości występowania w tej grupie wiekowej lub nieobserwowane u dorosłych.

Częstość efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); niespokojnie (≥1/10000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu endokrynnego: bardzo często – podwyższenie poziomu prolaktyny1.

Z metabolizmu i zaburzeń odżywiania: bardzo często – zwiększenie apetytu.

Z układu nerwowego: bardzo często – objawy ekstrapiramidowe3, 4; często – omdlenia.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – podwyższenie ciśnienia tętniczego2.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – katar.

Z układu pokarmowego: bardzo często – wymioty.

Ogólne zaburzenia: często – drażliwość3.

Uwagi:

1 – poziomy prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. Mniej niż 1 % pacjentów miało podwyższenie poziomu prolaktyny >100 μg/l.

2 – na podstawie odchylenia powyżej klinicznie istotnych granic (kryteria dostosowane przez Narodowy Instytut Ochrony Zdrowia) lub podwyższenia >20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie, uzyskane z krótkoterminowych (3-6 tygodni) placebo-kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży.

3 – uwaga: częstość odpowiada tej obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość może być związana z różnymi objawami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

4 – patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Kvietron 25: po 30 tabletek w blisterze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym;

Kvietron 100: po 10 tabletek w blisterze; po 1 lub 3, lub 6 blisterów w pudełku kartonowym;

Kvietron 200: po 10 tabletek w blisterze; po 1 lub 3, lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.