INSTRUKCJA stosowania leku do celów medycznych Kvetiksol XR (Quetixol XR)

Skład:

substancja czynna: kwetiapiny fu marnian;

1 tabletka powlekana o działaniu przedłużonym zawiera kwetiapiny fu marnian odpowiadające 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg lub 400 mg kwetiapiny;

substancje pomocnicze: hipromeloza, celuloza mikrokryształowa, cytrynian sodu bezwodny, stearynian magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 400, polisorbat 80;

dla tabletek 50 mg i 300 mg – tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172);

dla tabletek 200 mg – tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

50 mg: tabletka o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, powłoka filmowa, kolor brązowy, z oznaczeniem tłoczonym „Q50” po jednej stronie;

150 mg: tabletka o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, powłoka filmowa, kolor biały, z oznaczeniem tłoczonym „Q150” po jednej stronie;

200 mg: tabletka o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, powłoka filmowa, kolor żółty, z oznaczeniem tłoczonym „Q200” po jednej stronie;

300 mg: tabletka o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, powłoka filmowa, kolor jasnożółty, z oznaczeniem tłoczonym „Q300” po jednej stronie;

400 mg: tabletka o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, powłoka filmowa, kolor biały, z oznaczeniem tłoczonym „Q400” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Kwetiapina – lek przeciwpsychotyczny atypowy. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit nor-kwetiapina oddziałują na różne typy receptorów dla neuroprzekaźników. Kwetiapina i nor-kwetiapina charakteryzują się wysoką powinnością do receptorów serotoniny (5-HT2) oraz receptorów dopaminy D1 i D2 w mózgu. Właśnie ta kombinacja antagonizmu receptorowego z większą powinnością do receptorów 5-HT2 w stosunku do receptorów D2 uważa się za przyczynę klinicznych efektów przeciwpsychotycznych oraz niskiej skłonności do występowania objawów ekstrapiramidowych wywołanych przez kwetiapinę w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi typowymi. Kwetiapina i nor-kwetiapina wykazują również wysoką powinność do receptorów histaminowych oraz receptorów α1-adrenergicznych, ale mniejszą powinność do receptorów α2-adrenergicznych oraz receptorów serotoniny 5-HT1A. Kwetiapina nie wykazuje powinności do choliner-gicznych receptorów muskarynowych ani receptorów benzodiazepinowych, natomiast nor-kwetiapina wykazuje umiarkowaną lub wysoką powinność do kilku podtypów receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć efekty antycholinergiczne (muskarynowe).

Hamowanie NET przez nor-kwetiapinę (NET), a także częściowa aktywność agonistyczna na receptory 5HT1A może przyczyniać się do terapeutycznej skuteczności leku Kvetiksol XR jako antydepresanta.

Efekty farmakodynamiczne.

Wiadomo, że kwetiapina jest aktywna w testach oceny aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak warunkowe unikanie. Kwetiapina blokuje działanie agonistyczne dopaminy, co potwierdzają wyniki oceny reakcji behawioralnych lub badań elektrofizjologicznych, a także zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczne wyrażenie blokady receptorów D2.

Wiadomo, że w badaniach przedklinicznych oceniających skłonność do rozwoju objawów ekstrapiramidowych, kwetiapina wykazywała profil działania atypowy i różniła się od standardowych leków przeciwpsychotycznych. Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadziło do nadmiernej wrażliwości receptorów dopaminowych D2. Kwetiapina w dawkach skutecznych w blokowaniu receptorów dopaminowych D2 powodowała jedynie słabe objawy katalepsji.

Po długotrwałym podawaniu kwetiapinie wykazano selektywność dla układu limbicznego, co przejawiało się zdolnością do blokowania depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych A10, ale nie w neuronach nigrostryatalnych A9, w których znajduje się dopamina.

Bezpieczeństwo kliniczne

Wiadomo, że leczenie kwetiapiną może prowadzić do zależnego od dawki obniżenia poziomu hormonów tarczycy.

Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo u pacjentów starszych cierpiących na psychozę związaną z demencją wskazują, że częstość występowania niepożądanych zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego na 100 pacjentów-roku była nie wyższa w grupie otrzymującej kwetiapinę niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Katarakta

Dane z badania klinicznego oceniającego potencjał kataraktogenny kwetiapiny (200–800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2–8 mg/dobę) u pacjentów z schizofrenią lub zaburzeniem schizoaftywnym wykazały, że odsetek pacjentów z nasilonym mętnieniem soczewki był nie wyższy w grupie pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4 %) niż u tych, którzy otrzymywali rysperydon (10 %), przy stosowaniu leku przez co najmniej 21 miesięcy.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Kwetiapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Najwyższe stężenie (Tmax) kwetiapiny i nor-kwetiapiny we krwi osiągane jest około 6 godzin po przyjęciu Kvetiksol XR. Szczytowe stężenia molowe w stanie równowagi aktywnego metabolitu nor-kwetiapiny stanowią 35 % stężeń obserwowanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i nor-kwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawki do 800 mg włącznie przy podawaniu raz na dobę. W porównaniu równoważnych całkowitych dawek dobowych Kvetiksol XR podawanego raz na dobę z Kvetiksol z natychmiastowym uwalnianiem (kwetiapiny fumaran z natychmiastowym uwalnianiem) podawanym dwa razy na dobę, pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) jest takie samo, natomiast maksymalne stężenie we krwi (Cmax) było o 13 % niższe w stanie równowagi. W porównaniu Kvetiksol XR z Kvetiksol z natychmiastowym uwalnianiem AUC metabolitu nor-kwetiapiny była o 18 % niższa.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarmy o wysokiej zawartości tłuszczu powodują statystycznie istotny wzrost Cmax i AUC Kvetiksol XR o około 50 % i 20 % odpowiednio. Nie można wykluczyć, że efekt pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu na formę leku może być większy. Lekki posiłek nie ma istotnego wpływu na Cmax i AUC kwetiapiny. Kvetiksol XR zaleca się przyjmować raz na dobę na czczo.

<Rozkład

Z białkami osocza krwi wiąże się około 83 % kwetiapiny.

<Metabolizm

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Zastosowanie radioaktywnie znaczonej kwetiapiny wykazało, że mniej niż 5 % kwetiapiny nie ulega metabolizmowi i jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem lub kałem.

<Wydalenie

Okres półtrwania (t1/2) kwetiapiny i nor-kwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73 % radioaktywnej znaczki wydalane jest z moczem i 21 % – z kałem. Z moczem wydalane jest mniej niż 5 % całkowitej radioaktywności średniej frakcji molowej dawki wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu nor-kwetiapiny u człowieka.

Grupy specjalne

<Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

<Pacjenci starsi

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów starszych jest o 30–50 % niższy niż u pacjentów w wieku 18–65 lat.

<Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny we krwi obniża się o około 25 %, ale indywidualne wartości klirensu pozostają w granicach zakresu charakterystycznego dla osób zdrowych.

<Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby (skompensowany alkoholowy marskości wątroby) średni klirens kwetiapiny we krwi obniża się o około 25 %. Ponieważ w wątrobie zachodzi szeroki zakres metabolizmu kwetiapiny, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby może wzrastać stężenie kwetiapiny we krwi, dlatego u pacjentów z tej grupy może być konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Kvetiksol XR wskazany jest w leczeniu:

schizofrenii, w tym zapobieganiu nawrotom u pacjentów ze stabilnym przebiegiem schizofrenii, którzy otrzymywali terapię wspierającą Kvetiksol XR;
zaburzeń dwubiegunowych, w szczególności:
- leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
- leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
- zapobieganie nawrotom choroby u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi, u których leczenie kwietyapiną okazało się skuteczne;
jako terapia uzupełniająca w ciężkich epizodach depresyjnych u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (DZD), u których stwierdzono suboptymalną odpowiedź na monoterapię lekami przeciwdrgawkowymi; przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa Kvetiksol XR (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klaritromycyna oraz nefazodon (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ze względu na działanie kwietyapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), należy zachować ostrożność przy stosowaniu jej w połączeniu z innymi lekami o podobnym działaniu oraz z alkoholem.

Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością razem z lekami serotonergowymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotonergowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy otrzymują inne leki wykazujące działanie antycholinergiczne (muskarynowe) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

CYP 3A4 jest kluczowym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwietyapiny, który jest pośrednictwem cytochromu P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kwietyapiny (25 mg) z ketokonazolem (inhibitorem CYP 3A4) powodowało wzrost AUC kwietyapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwietyapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Ponadto nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego w okresie leczenia kwietyapiną.

W badaniu wielokrotnego stosowania dawek w celu oceny farmakokinetyki kwietyapiny, jednoczesne stosowanie karbamazepiny (znanej jako induktor enzymu wątrobowego) istotnie zwiększało klirens kwietyapiny. Zwiększenie to obniżało ekspozycję systemową na kwietyapinę (mierzoną jako AUC) do poziomu stanowiącego średnio 13% ekspozycji podczas stosowania samej kwietyapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji możliwe jest obniżenie stężenia we krwi, a zatem u każdego pacjenta należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki leku Kvetiksol XR w zależności od odpowiedzi klinicznej. Jednoczesne stosowanie kwietyapiny z fenytoiną (innym induktorem enzymu mikrosomalnego) prowadzi do zwiększenia klirensu kwietyapiny o 450%. U pacjentów przyjmujących induktor enzymu wątrobowego leczenie kwietyapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z jej stosowania przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymu wątrobowego. Ważne jest, że wszelkie zmiany w przyjmowaniu induktora powinny być stopniowe. Dawka kwietyapiny może być zmniejszona po odstawieniu fenytoiny, karbamazepiny lub innych induktorów enzymów wątrobowych lub po wymianie na lek, który nie wywiera indukcyjnego wpływu na enzymy mikrosomalne wątroby (np. walepinian sodu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka kwietyapiny zmieniała się nieznacznie po jednoczesnym stosowaniu z antydepresantami imipraminą (znanym inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetyka kwietyapiny istotnie się nie zmieniała przy jednoczesnym stosowaniu z rysperydonem lub haloperidolem. Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i tiorydazyny prowadzi do zwiększenia klirensu kwietyapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwietyapiny nie zmieniała się po jednoczesnym stosowaniu z cyklotymidyną.

Farmakokinetyka litu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z kwietyapiną. Istnieją dane z randomizowanego badania trwającego 6 tygodni, w którym porównywano kombinację litu z kwietyapiną i placebo z kwietyapiną u dorosłych pacjentów cierpiących na ostrą manię, gdzie zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała w grupie z dodatkowym litem w porównaniu z grupą z dodatkowym placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce kwietyapiny i walepinianu sodu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. W retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i nastolatków przyjmujących walepinian sodu, kwietyapinę lub kombinację tych leków, zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków leukopenii i neutropenii w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami otrzymującymi te leki oddzielnie.

Badania interakcji z lekami kardiologicznymi nie były prowadzone.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwietyapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużającymi odstęp QT.

U pacjentów stosujących kwietyapinę odnotowano przypadki fałszywie dodatnich wyników testu immunoenzymatycznego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych. W przypadku wątpliwych wyników testu przesiewowego zaleca się potwierdzenie odpowiednią metodą chromatograficzną.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Ponieważ lek Kvetiksol XR wskazany jest do leczenia kilku wskazań, należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do diagnozy ustalonej konkretnemu pacjentowi oraz dawki, którą przyjmuje.

Nie oceniano długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa terapii towarzyszącej u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi (ZDB), jednak badano długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii lekiem u dorosłych pacjentów.

Dzieci

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży do 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących stosowania u tej grupy wiekowej. Badania kliniczne kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa ustalonego dla dorosłych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), częstotliwość niektórych niepożądanych zjawisk jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, katar, omdlenia) lub mogą występować inne powikłania u dzieci i młodzieży (objawy ekstrapiramidowe i drażliwość), a także stwierdzono podwyższenie ciśnienia tętniczego, czego wcześniej nie obserwowano w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów. Ponadto u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany w funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że oddziaływanie opóźnione leczenia kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie płciowe nie było badane przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długotrwałe oddziaływanie na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznane.

Wiadomo, że w przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych kwetiapiny z udziałem dzieci i młodzieży leczenie kwetiapiną wiązało się z wyższą częstotliwością objawów ekstrapiramidowych (OEP) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, manii dwubiegunowej i depresji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo/samobójcze myśli lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). Takie ryzyko utrzymuje się do momentu uzyskania wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie występować przez pierwsze tygodnie leczenia lub dłużej, należy dokładnie monitorować stan pacjentów do czasu pojawienia się tej poprawy. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnych etapach rekonwalescencji.

Ponadto należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym odstawieniu leczenia kwetiapiną ze względu na znane czynniki ryzyka związane z chorobą, w której stosowane jest leczenie.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk związanych z samobójstwem. Ponadto te zaburzenia mogą występować równolegle z epizodami depresyjnymi. Dlatego przy leczeniu innych zaburzeń psychicznych należy stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się przy leczeniu epizodów depresyjnych.

Pacjenci z historią zdarzeń związanych z samobójstwem lub ci, którzy wykazują znaczny stopień samobójczych myśli przed rozpoczęciem leczenia, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych i wymagają dokładnego monitorowania w trakcie leczenia. Wiadomo, że metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, w których stosowano leki przeciwdepresyjne, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu do placebo u pacjentów w wieku do 25 lat.

Dokładne nadzorowanie pacjentów, w szczególności tych o wysokim ryzyku, powinno towarzyszyć terapii lekowej, szczególnie na początku leczenia i przy dalszych zmianach dawki. Pacjentów (oraz tych, którzy o nich opiekują się) należy uprzedzić o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zwracaniu się o pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

W krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem obserwowano u młodych pacjentów (do 25. roku życia), którzy leczono kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo (3,0% w porównaniu do 0% odpowiednio).

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ZDB częstotliwość zjawisk związanych z samobójstwem u młodych pacjentów (do 25. roku życia) wynosiła 2,1% (3/144) w grupie leczonej kwetiapiną i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywna analiza populacyjna stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ZDB wykazała zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 24 do 64 lat bez historii samookaleczeń podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na zmiany obserwowane w badaniach klinicznych dotyczące masy ciała, glukozy we krwi (patrz hiperlipidemia) i lipidów istnieje prawdopodobieństwo pogorszenia profilu metabolicznego u niektórych pacjentów, w których należy wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hipotensja ortostatyczna

Leczenie kwetiapiną wiązało się z hipotensją ortostatyczną i towarzyszącym zawrotem głowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), które podobnie jak senność, zazwyczaj pojawiają się w okresie dobowania dawki. Te zjawiska mogą prowadzić do wzrostu częstości urazów przypadkowych (upadków), szczególnie u pacjentów starszych. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność, dopóki nie przywykną do możliwych efektów leku.

Kvetiksol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji.

Kwetiapina może powodować hipotensję ortostatyczną, szczególnie w początkowym okresie stopniowego zwiększania dawki. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę lub tempo zwiększania dawki. U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego można rozważyć tryb powolnego dobowania.

Drżenie

Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drżeń u pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu z grupą placebo. Brak danych dotyczących częstości występowania drżeń u pacjentów z historią drżeń. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z historią drżeń (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

OEP

Wiadomo, że w przebiegu placebo-kontrolowanych badań kwetiapina była związana ze zwiększoną częstością występowania OEP w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub powodującym stres niepokojem i potrzebą ruchu, co często towarzyszyło niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska z większym prawdopodobieństwem pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki pacjentom, u których rozwijają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Pląsawica późna

W przypadku pojawienia się objawów i objawów pląsawicy późnej należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Objawy pląsawicy późnej mogą się nasilać i pojawiać się nawet po odstawieniu terapii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się ze snemnością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W trakcie badań klinicznych zgłaszano, że podczas leczenia pacjentów z depresją dwubiegunową takie objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i były głównie łagodne do umiarkowanych pod względem nasilenia. U pacjentów z depresją dwubiegunową, u których występuje senność, może być konieczne monitorowanie przez 2 tygodnie po pojawieniu się senności lub do czasu zniknięcia objawów, lub może być konieczne rozważenie odstawienia leczenia.

Zespół bezdechu sennego

Zarejestrowano wystąpienie zespołu bezdechu sennego u pacjentów przyjmujących kwetiapinę, dlatego należy stosować kwetiapinę z ostrożnością u pacjentów z historią zespołu bezdechu sennego lub znajdujących się w grupie ryzyka jego rozwoju (np. pacjenci z nadmierną masą ciała/otyłością, mężczyźni, pacjenci otrzymujący terapię towarzyszącą lekami hamującymi OUN).

Zespół neuroleptyczny złośliwy

Zespół neuroleptyczny złośliwy może być związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność wegetatywną i podwyższenie stężenia kinazy fosfokreatynowej. W takim przypadku należy odstawić lek i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół serotoniny

Jednoczesne stosowanie leku Kvetiksol XR i innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub leki przeciwdepresyjne trójcykliczne, może prowadzić do zespołu serotoniny – stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki. Objawy zespołu serotoniny mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu wegetatywnego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego.

W przypadku podejrzenia zespołu serotoniny należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie terapii w zależności od nasilenia objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Wiadomo, że w trakcie badań z zastosowaniem kwetiapiny występowała ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5 × 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Wyraźnej zależności dawkowej nie stwierdzono. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii zakończonej śmiercią. Możliwe czynniki ryzyka wystąpienia neutropenii obejmują obniżoną liczbę leukocytów obserwowaną wcześniej i historię neutropenii spowodowanej lekami. Zdarzyły się przypadki agranulocytozy u pacjentów bez wcześniejszych istniejących czynników ryzyka. Stosowanie kwetiapiny należy odstawić u pacjentów z liczbą neutrofili < 1,0 × 10⁹/l. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów infekcji i śledzić liczbę neutrofili (dopóki nie przekroczy ona 1,5 × 10⁹/l).

Należy rozważyć możliwość rozwoju neutropenii u pacjentów z infekcją, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników wpływających, a także u pacjentów z gorączką nieznanego pochodzenia, i podejmować odpowiednie działania kliniczne.

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów charakterystycznych dla agranulocytozy lub infekcji (np. podwyższenie temperatury, osłabienie, letargia lub ból gardła) w dowolnym okresie leczenia kwetiapiną, a także należy odpowiednio monitorować liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie przy braku czynników wywołujących.

Efekty antycholinergiczne (muszynowe)

Norwkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowaną lub wysoką powinowactwo do kilku podtypów receptorów muszynowych. Powoduje to występowanie reakcji niepożądanych odzwierciedlających efekty antycholinergiczne przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny i innych leków wykazujących efekty antycholinergiczne oraz w warunkach przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki wykazujące efekty antycholinergiczne (muszynowe). Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zatrzymaniem moczu, znaczną przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelita, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub glaukomą z zamkniętym kątem, które występują u pacjenta w momencie leczenia lub w historii choroby (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Przedawkowanie” i „Efekty niepożądane”).

Przerywanie przyjmowania leku

Opisywano ostre objawy odstawienia po nagłym odstawieniu kwetiapiny, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Dlatego zaleca się stopniowe przerywanie przyjmowania leku w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Interakcje

Patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, istotnie obniża stężenie kwetiapiny w osoczu, co może zmniejszyć jej skuteczność. Leczenie kwetiapiną pacjentów przyjmujących induktor enzymów wątrobowych można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany stosowania induktora odbywały się stopniowo. W razie potrzeby należy go zastąpić nieinduktorem (np. walepinianem sodu).

Wpływ na masę ciała

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano zwiększenie masy ciała, które należy monitorować i korygować odpowiednio zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy, które czasem towarzyszyło ketoacydozie lub śpiączce, w tym kilka przypadków zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W niektórych przypadkach te zjawiska występowały u pacjentów z zwiększoną masą ciała, co mogło być czynnikiem wpływającym. Zaleca się odpowiedni kontrolę kliniczną zgodnie z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznym. Pacjentów leczonych dowolnym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, należy monitorować pod kątem możliwych objawów i objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem możliwego pogorszenia kontroli glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

Opisano przypadki zwiększenia stężenia trójglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu ogólnego oraz zmniejszenia stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku zmian stężenia lipidów należy prowadzić leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Wydluzenie odcinka QT

W trakcie badań klinicznych i stosowania kwetiapiny zgodnie z instrukcją nie stwierdzono trwałego wydłużenia bezwzględnej wartości odcinka QT. W okresie postrejestracyjnym wydłużenie odcinka QT odnotowano przy stosowaniu dawek terapeutycznych leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) i przy przedawkowaniu (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznym, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub pacjentom z wydłużeniem odcinka QT w historii rodziny. W przypadku przepisywania kwetiapiny jednoczesnie z lekami wydłużającymi odcinek QT lub innymi neuroleptykami należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia odcinka QT, niewydolnością serca (NZT), przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Zgłoszono przypadki wystąpienia kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego podczas stosowania kwetiapiny w badaniach klinicznych i w okresie postrejestracyjnym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć odstawienie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

W związku z leczeniem kwetiapiną zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), ostry ogólnoustrojowy pustulowy wyprysk egzematoidny, zespół wielopostaciowej rumieniowatości i reakcje skórne na lek towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnoustrojowym (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek.

SCAR zazwyczaj objawiają się jako połączenie takich objawów: rozległe wysypki skórne, które mogą towarzyszyć swędzeniu lub powstawaniu pęcherzy, odspajanie się naskórka, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji występowała w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, a niektóre przypadki zespołu DRESS odnotowano w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na takie ciężkie reakcje skórne należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć leczenie alternatywne.

Pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychotycznych zaburzeń związanych z demencją.

U pacjentów z demencją przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznym obserwowano prawie trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk mózgowo-naczyniowych. Mechanizm takiego zwiększenia ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznym lub dla innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Z danych metaanalizy atypowych leków przeciwpsychotycznym wiadomo, że pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją stanowią grupę zwiększonych ryzyka śmierci w porównaniu z placebo. Jednak dane dwóch 10-tygodniowych badań placebo-kontrolowanych zastosowania kwetiapiny w tych samych populacjach (średni wiek 83 lata, zakres 56–99 lat) wykazały śmiertelność u pacjentów leczonych kwetiapiną na poziomie 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Śmiertelność u pacjentów podczas badań była z różnych przyczyn, co jest oczekiwane dla tej populacji pacjentów.

Pacjenci starsi z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne dotyczące stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ZDB wykazało zwiększone ryzyko śmiertelności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas stosowania kwetiapiny. Ten związek nie został zauważony po wykluczeniu z badania pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom starszym z chorobą Parkinsona.

Dysfagia

Przy stosowaniu kwetiapiny odnotowano dysfagię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy stosować kwetiapinę z ostrożnością u pacjentów zagrożonych ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelita

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelita. Przy stosowaniu kwetiapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelita (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Te zgłoszenia obejmują doniesienia o przypadkach śmiertelnych u pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju niedrożności jelita, w tym tych, którzy otrzymują jednocześnie kilka leków zmniejszających perystaltykę jelita i/lub mogą nie zgłaszać objawów zaparć. Pacjentów z niedrożnością jelita/illeusem należy kontrolować poprzez dokładne monitorowanie i natychmiastową pomoc medyczną.

Efekty ze strony wątroby

W przypadku wystąpienia żółtaczki należy odstawić kwetiapinę.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna (ZTE)

W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznym odnotowano przypadki ZTE. Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ZTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka ZTE należy określić przed i w trakcie leczenia kwetiapiną oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i w okresie postrejestracyjnym zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W doniesieniach postmarketingowych wskazano, że wielu pacjentów miało czynniki, które są znane związanymi z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z walepraksem sodowym lub litem w epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dane te wykazały efekt addytywny w 3. tygodniu leczenia.

Nieracjonalne stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki nieracjonalnego stosowania i nadużywania leku. Należy z ostrożnością przepisywać kwetiapinę pacjentom z historią nadużywania alkoholu i narkotyków.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

I trymestr

Istnieje tylko niewielki zbiór opublikowanych danych dotyczących wpływu kwetiapiny na ciążę (czyli około 300–1000 wyników ciąży), w tym pojedyncze raporty i niektóre badania obserwacyjne, które nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak na podstawie wszystkich dostępnych danych niemożliwe jest jednoznaczne stwierdzenie. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego kwetiapinę należy przepisywać tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

III trymestr

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w III trymestrze ciąży może prowadzić do wystąpienia u noworodków reakcji niepożądanych, w tym zaburzeń ekstrapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, które mogą się różnić pod względem nasilenia i trwania po porodzie. Zgłoszono przypadki niepokoju, nadciśnienia tętniczego, niedociśnienia tętniczego, drżenia, senności, zespołu zaburzeń oddechowych lub zaburzeń odżywiania. Dlatego noworodki powinny być pod dokładnym nadzorem.

Okres karmienia piersią

Na podstawie bardzo ograniczonych danych z opublikowanych raportów dotyczących wydzielania kwetiapiny w mleko matki wiadomo, że kwetiapina przenika do mleka matki, choć stopień tego przenikania jest nieznany. Ze względu na brak wiarygodnych danych należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu terapii lekiem Kvetiksol XR, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki i korzyści z karmienia piersią dla dziecka.

Plodność

Wpływ kwetiapiny na płodność człowieka nie był oceniany. Efekty związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny obserwowano u szczurów, choć nie mają one bezpośredniego znaczenia dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Ze względu na to, że lek działa głównie na OUN, kwetiapina może negatywnie wpływać na czynności wymagające zwiększonej koncentracji uwagi. Dlatego pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu lub innych mechanizmów, dopóki nie zostanie ustalona indywidualna wrażliwość na taki wpływ.

Sposób stosowania i dawki.

Istnieją różne schematy dawkowania dla każdego wskazania. Należy upewnić się, że dawkowanie przepisane pacjentowi odpowiada jego stanowi. Kvetiksol XR należy stosować 1 raz dziennie na czczo. Tabletki należy połykać całe, nie łamiąc, nie żując ani nie rozdrabniając.

Pacjenci dorośli

Leczenie schizofrenii oraz epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniach dwubiegunowych

Lek Kvetiksol XR należy stosować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem. Dawkowanie początkowe to 300 mg w 1. dobie i 600 mg w 2. dobie. Zalecana dawka dzienna to 600 mg, jednakże w przypadku uzasadnienia klinicznego dawkę można zwiększyć do 800 mg dziennie. Dawkę należy dostosować w zakresie skutecznych dawek – od 400 mg do 800 mg dziennie – w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. W przypadku terapii utrzymującej w schizofrenii nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Leczenie dużych epizodów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych

Lek Kvetiksol XR należy stosować przed snem. Ogólna dawka dzienna w pierwszych czterech dniach leczenia to 50 mg (1. dzień), 100 mg (2. dzień), 200 mg (3. dzień) i 300 mg (4. dzień). Zalecana dawka dzienna to 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowej korzyści w grupie stosującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą stosującą 300 mg. Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Badania kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Profilaktyka nawrotu choroby w zaburzeniach dwubiegunowych

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanym lub depresyjnym u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy odpowiadali na leczenie Kvetiksol XR w ostrym okresie, należy kontynuować leczenie tym samym lekiem w tej samej dawce, stosowanym przed snem. Dawkę Kvetiksol XR można dostosować w zakresie od 300 do 800 mg/dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta. Ważne jest, aby w terapii utrzymującej stosować najniższe skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca dużych epizodów depresyjnych w WDR

Kvetiksol XR należy przyjmować przed snem. Dawkowanie początkowe to 50 mg w 1. i 2. dobie, 150 mg w 3. i 4. dobie. W krótkotrwałych badaniach terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksynerem, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, setraliną i wenlafaksyną) efekt antydepresyjny obserwowano przy dawkach 150 mg/dobę i 300 mg/dobę, a także przy dawce 50 mg/dobę w krótkotrwałym badaniu monoterapii. Przy stosowaniu wyższych dawek leku zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego lekarz powinien upewnić się, że stosowana jest najniższa skuteczna dawka, rozpoczynając od dawki 50 mg/dobę. Konieczność zwiększenia dawki z 150 do 300 mg/dobę powinna opierać się na ocenie stanu poszczególnego pacjenta.

Przejście z leku Kvetiksol, tabletek z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej

Dla wygody dawkowania pacjentów leczonych oddzielnymi dawkami leku Kvetiksol (tabletki z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej) można przejść na Kvetiksol XR w równoważnej całkowitej dawce dobowej, stosowanej 1 raz dziennie. Może być konieczny okres dopasowywania dawki w celu zapewnienia utrzymania odpowiedzi klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i antydepresyjne, Kvetiksol XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie na początku leczenia i w okresie doboru dawki. Może być konieczne wolniejsze dopasowywanie dawki Kvetiksol XR, a dawka terapeutyczna może być niższa niż u młodszych pacjentów. Średni klirens płazmatyczny kwezapiny był obniżony o 30–50% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszy pacjentami. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać od dawki 50 mg/dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać o 50 mg/dobę aż do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u każdego pacjenta.

U pacjentów w podeszłym wieku z epizodami depresyjnymi w WDR przyjmowanie leku należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę w dniach 1–3, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę w 4. dobie i 150 mg/dobę w 8. dobie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, rozpoczynając od 50 mg/dobę. Jeśli z oceny stanu konkretnego pacjenta wynika konieczność zwiększenia dawki do 300 mg/dobę, nie należy tego robić wcześniej niż po 22 dniach leczenia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych nie były badane.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Kwezapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego lek Kvetiksol XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę. Dawkę można zwiększać krokami po 50 mg/dobę aż do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta.

Dzieci

Kvetiksol XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających jego skuteczność w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie

Objawy

Ogólnie objawy i przejawy przedawkowania, o których donoszono, były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych leku, takich jak senność i sedacja, tachykardia, hipotensja tętnicza oraz efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki oraz skutku śmiertelnego. Pacjenci z istniejącą ciężką chorobą sercowo-naczyniową mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia efektów przedawkowania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum na kwezapinę. W przypadku ciężkiego zatrucia należy rozważyć konieczność zastosowania różnorodnych środków i zaleca się procedury intensywnej terapii, w tym przywrócenie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej oksygenacji i wentylacji płuc, monitorowanie i wspieranie czynności układu sercowo-naczyniowego.

Na podstawie danych z opublikowanej literatury pacjentów z deliryum, agitacją i zespołem antycholinergicznym można leczyć wstrzyknięciem fizostygminy (1–2 mg) pod ciągłym monitorowaniem EKG. Jednakże leczenie to nie jest zalecane jako standardowe ze względu na potencjalne negatywne efekty fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygminę można stosować wyłącznie wtedy, gdy nie występują odchylenia na EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, blokady serca w dowolnym stopniu lub poszerzenia zespołu QRS.

W przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe jest przepłukanie żołądka (po intubacji, jeśli pacjent stracił przytomność), ale nie później niż 1 godzinę po przyjęciu leku; można również zastosować węgiel aktywny.

W przypadku ciężkiej hipotensji tętniczej spowodowanej przedawkowaniem kwezapiny, należy leczyć ją stosując odpowiednie środki, takie jak wlewy dożylne płynów i/lub sympatymimetyki.

Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta może pogorszyć stan przy hipotensji tętniczej w warunkach blokady alfa spowodowanej przez kwezapinę.

Wymagany jest staranny nadzór medyczny i monitorowanie aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

W przypadku przedawkowania kwezapiny z uwalnianiem przedłużonym obserwuje się efekt sedyacyjny i przewodzenie impulsu na najwyższym poziomie z długotrwałym przywracaniem stanu normalnego, w przeciwieństwie do skutków przedawkowania leków zawierających kwezapinę z natychmiastowym uwalnianiem.

W przypadku przedawkowania kwezapiny z uwalnianiem przedłużonym donoszono o możliwym powstawaniu farmakobezoaru żołądkowego; u takich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednią diagnostyczną wizualizację zawartości żołądka. Zwykłe przepłukanie żołądka może okazać się nieskuteczne w usuwaniu ciał obcych z żołądka ze względu na lepką, przypominającą gumę konsystencję masy.

W niektórych przypadkach przeprowadzono skuteczne endoskopowe usunięcie farmakobezoaru.

Efekty uboczne.

Najczęściej występujące niepożądane reakcje (≥10%) podczas stosowania kwietyapiny to: senność, zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, objawy odstawienia (przy odstawianiu leku), podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi, podwyższenie całkowitego cholesterolu w surowicy krwi (głównie cholesterolu LPNŻ), obniżenie poziomu cholesterolu LPWŻ, przyrost masy ciała, obniżenie poziomu hemoglobiny oraz objawy ekstrapiramidowe.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwietyapiny wiązało się z przyrostem masy ciała, synkopą, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią oraz obrzękami obwodowymi.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); nieczęsto (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie istniejących danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – obniżenie poziomu hemoglobiny22; często – leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu eozynofili27; rzadko – neutropenia1, trombocytopenia, anemia, zmniejszenie liczby płytek krwi13; nieczęsto – agranulocytoza26.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość (w tym reakcje alergiczne skóry); bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna5.

Ze strony układu endokrynnego: często – hiperprolaktynemia15, obniżenie całkowitego T424, obniżenie wolnego T424, obniżenie całkowitego T324, podwyższenie TSH24; rzadko – obniżenie wolnego T324, hipotyreoida21; bardzo rzadko – zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: bardzo często – podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi10,30, podwyższenie całkowitego cholesterolu (szczególnie cholesterolu LPNŻ)11,30, obniżenie poziomu LPWŻ17,30, przyrost masy ciała8,30; często – zwiększenie apetytu, podwyższenie poziomu glukozy do wartości charakterystycznych dla hiperglikemii6,30; rzadko – hiponatremia19, cukrzyca1,5, nasilenie cukrzycy; nieczęsto – zespół metaboliczny29.

Ze strony psychiki: często – niepokojące sny i koszmary nocne, myśli i zachowania samobójcze20; nieczęsto – somnambulizm i powiązane z nim reakcje, takie jak mówienie we śnie i zaburzenia związane z jedzeniem podczas snu.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy4,16, senność2,16, ból głowy, objawy ekstrapiramidowe1,21; często – dysartria; rzadko – drgawki1, zespół niespokojnych nóg, późna dyskineza1,5, utrata przytomności4,16.

Ze strony serca: często – tachykardia4, kołatanie serca23; rzadko – wydłużenie odcinka QT1,12,18, bradykardia32; częstość nieznana – kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego.

Ze strony układu naczyniowego: często – ortostatyczna hipotensja4,16; nieczęsto – zakrzepica żylna i zatorowość płucna1; częstość nieznana – udar mózgu33.

Ze strony narządu wzroku: często – nieostre widzenie.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – duszność23; rzadko – katar.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – suchość w ustach; często – zaparcia, dyspepsja, wymioty25; rzadko – dysfagia7; nieczęsto – zapalenie trzustki1, niedrożność jelit/illeus.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: często – podwyższenie poziomu transaminaz (alaninotransferaza3 (ALT), gamma-glutamylotransferaza3 (GGT) w surowicy krwi; rzadko – podwyższenie poziomu asparginianotransferazy3 (AST) w surowicy krwi; nieczęsto – żółtaczka5, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa-Johnsona5; częstość nieznana – toksyczny epidermalny zespół martwiczy (TEN), rumień wielopostaciowy, ostre ogólnikowe pęcherzykowe zapalenie skóry, reakcje skórne towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS); zapalenie naczyń skórnych.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej: bardzo rzadko – rabdomioliza.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – zatrzymanie oddawania moczu.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy: częstość nieznana – objawy odstawienia u noworodków31.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia seksualne; nieczęsto – zaburzenia miesiączkowania, galaktofora, obrzęki piersi; nieczęsto – zespół niespokojnych nóg.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – objawy odstawienia (przy odstawianiu leku)1,9; często – lekkie osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka; rzadko – złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia.

Badania laboratoryjne: nieczęsto – podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w krwi14.

Uwagi:

1 patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”;

2 senność może występować w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i zazwyczaj ustępuje przy długotrwałym stosowaniu kwietyapiny;

3 bezobjawowe podwyższenie (przesunięcie od normy do >3 × ULN w dowolnym czasie) poziomu transaminaz (ALT, AST) lub GGT obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwietyapiny (takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne przy kontynuacji leczenia kwietyapiną);

4 podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1-adrenergiczne, kwietyapina może często powodować ortostatyczną hipotensję, towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii i u niektórych pacjentów – omdleniom, szczególnie w okresie dobierania dawki początkowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);

5 częstość tych efektów ubocznych określono wyłącznie na podstawie danych z okresu postmarketingowego;

6 poziom glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym przypadku;

7 zwiększenie częstości występowania dysfagii przy stosowaniu kwietyapiny w porównaniu z placebo obserwowano wyłącznie w trakcie badań klinicznych depresji dwubiegunowej;

8 oparte na przyroście masy ciała >7% w porównaniu z wartością początkową, występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych;

9 objawy odstawienia, najczęściej obserwowane w krótkoterminowych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość; częstość tych reakcji znacząco spadała po tygodniu odstawienia leczenia;

10 poziom trójglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), przynajmniej w jednym przypadku;

11 poziom cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), przynajmniej w jednym przypadku;

podwyższenie poziomu cholesterolu LPNŻ ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) występowało bardzo często; średnia wartość u pacjentów z takim podwyższeniem wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l);

12 patrz dalszy tekst;

13 liczba płytek ≤100×109/l przynajmniej w jednym przypadku;

14 zgodnie z doniesieniami o efektach ubocznych w badaniach klinicznych, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi nie było związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym;

15 poziom prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie;

16 może prowadzić do upadków;

17 cholesterol LPWŻ: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie;

18 liczba pacjentów, u których zmieniała się długość odcinka QTc z <450 ms do ≥450 ms ze wzrostem o ≥30 ms, w placebo-kontrolowanych badaniach kwietyapiny – średnia zmiana i liczba pacjentów, którzy mieli przesunięcie do klinicznie istotnego poziomu, była podobna w grupach kwietyapiny i placebo;

19 przesunięcie od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej przy jednym badaniu;

20 donoszono o przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii kwietyapiną lub bezpośrednio po jej zakończeniu (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);

21 patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”;

22 obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet, przynajmniej przy jednym badaniu, obserwowano u 11% pacjentów leczonych kwietyapiną we wszystkich badaniach, w tym otwartych; u tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,50 g/dl;

23 te zdarzenia często występowały na tle tachykardii, zawrotów głowy, ortostatycznej hipotensji i/lub istniejących chorób serca/oddechowych;

24 na podstawie odchylenia od początkowej wartości normalnej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach; odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło <0,8 × ULN (pmol/l), a odchylenie TSH >5 mIU/l w dowolnym czasie;

25 zgodnie ze zwiększeniem częstości występowania wymiotów u pacjentów starszych (≥65 lat);

26 na podstawie odchylenia poziomu neutrofili od >1,5×109/l od wartości wyjściowej do <0,5×109/l w dowolnym czasie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5×109/l) i infekcją we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);

27 oparte na odchyleniu od początkowej wartości normalnej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach; odchylenie eozynofili wynosiło >1×109 komórek/l w dowolnym czasie;

28 oparte na odchyleniu od początkowej wartości normalnej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach; odchylenie leukocytów wynosiło ≤3×109 komórek/l w dowolnym czasie;

29 zgodnie z doniesieniami o efektach ubocznych dotyczących zespołu metabolicznego ze wszystkich badań klinicznych kwietyapiny;

30 podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, poziomu glukozy we krwi i poziomu lipidów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);

31 patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”;

32 może wystąpić podczas lub tuż przed rozpoczęciem terapii i może być związane z hipotensją i/lub omdleniem; częstość występowania oparta jest na doniesieniach o efektach ubocznych dotyczących bradykardii i powiązanych zjawisk obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny;

33 na podstawie danych jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Podczas stosowania neuroleptyków donoszono o przypadkach wydłużenia odcinka QT w EKG, arytmii komorowej, arytmii typu torsade de pointes, nagłej nieznanej przyczyny śmierci, zatrzymania krążenia; takie efekty są charakterystyczne dla tej klasy leków.

Donoszono o ciężkich skórnych niepożądanych reakcjach (SCAR), w tym o zespole Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznym epidermalnym zespole martwiczym (TEN), reakcjach skórnych towarzyszących eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), w związku z leczeniem kwietyapiną.

Dzieci. Wymienione powyżej efekty uboczne obserwowane u dorosłych występują również u dzieci. Poniżej przedstawiono efekty uboczne o wyższej częstości występowania w tej grupie wiekowej lub nieobserwowane u dorosłych.

Częstość efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); nieczęsto (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Ze strony układu endokrynnego: bardzo często – podwyższenie poziomu prolaktyny1.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: bardzo często – zwiększenie apetytu.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – objawy ekstrapiramidowe3,4; często – utrata przytomności.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często – podwyższenie ciśnienia tętniczego2.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – katar.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – wymioty.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – drażliwość3.

Uwagi:

1 poziom prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie; mniej niż 1% pacjentów miało podwyższenie poziomu prolaktyny >100 μg/l;

2 na podstawie odchylenia powyżej klinicznie istotnych granic (kryteria dostosowane przez Narodowy Instytut Ochrony Zdrowia) lub wzrost >20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie, zgodnie z danymi krótkoterminowych (3-6 tygodni) badań placebo-kontrolowanych z udziałem dzieci i nastolatków;

3 częstość odpowiada obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość może być związana z różnymi objawami klinicznymi u dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi;

4 patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzane efekty uboczne za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Merckle GmbH /Merckle GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Graf-Arco-Strasse 3, Donautal, Ulm, Baden-Wuerttemberg, 89079, Niemcy/Graf-Arco-Strasse 3, Donautal, Ulm, Baden-Wuerttemberg, 89079, Germany.