Kostarox

ULOTKA DO STOSOWANIA LĘKARSTWA Kostarox (kostarox)

Skład:

substancja czynna: etorokoksyb;

1 tabletka powlekana zawiera 30 mg lub 60 mg lub 90 mg lub 120 mg etorokoksybu;

substancje pomocnicze: wapnia hydrofosforan bezwodny, celuloza mikrokryształy, povidon, stearynian magnezu, sodowa crospovidon (E 468), mieszanina do powlekania* (hipromeloza 15 sPz (E 464), laktoza monohydrat, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna (E 1518), indygokarmin (E 132) (11-14) (3-5 %)**, tlenek żelaza żółty (E 172)**).

* Mieszanina do powlekania:

** Nie zawarte w dawce 90 mg.

Postać lekowa. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 30 mg: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, niebiesko-zielone;

tabletki 60 mg: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, ciemno-zielone;

tabletki 90 mg: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, białe;

tabletki 120 mg: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, bladej zieleni.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Etorikoksyb to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawkowania.

Dane wskazują, że etorikoksyb w sposób dawkozależny hamuje COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 (cyklooksygenaza-1) oraz COX-2. COX-2 to indukowana izoforma enzymu, wywoływana przez bodźce zapalne, i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji i zamknięciu przetoki tętniczej, regulacji czynności nerek oraz układu nerwowego centralnego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance otaczającej owrzodzenie żołądka u człowieka, ale jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartreozą etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawia stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Korzystne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez 52 tygodnie. Badania dotyczące stosowania etorikoksybu w dawce 30 mg na dobę wykazały wyższą skuteczność w porównaniu z placebo przez 12 tygodni leczenia. Etorikoksyb w dawce 60 mg wykazał istotnie lepsze wyniki niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech pierwotnych punktach końcowych przez 6 tygodni leczenia. Badania dotyczące stosowania etorikoksybu w dawce 30 mg u pacjentów z osteoartreozą rąk nie były przeprowadzane.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. W trakcie badań oceniających dawki 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu porównawczym etorikoksybu w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę oba dawkowania były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg raz na dobę była skuteczniejsza według metody ogólnej oceny bólu przez pacjentów (0**–**100 mm skala wizualna analogowa), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego artretyzmu podagrycznego etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Ubytek bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z szpondozytem ankylozującym etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotną poprawę bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Korzyści kliniczne etorikoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceniającego dawkę 60 mg w porównaniu z 90 mg etorikoksyb w dawce 60 mg dziennie i 90 mg dziennie wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali adekwatnej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu pleców (0**–**100 mm skala wizualna analogowa) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu bólu pooperacyjnego zębowego etorikoksyb stosowany w dawce 90 mg raz na dobę przez trzy dni wykazywał silniejsze działanie przeciwbólowe niż placebo. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksyb w dawce 90 mg wykazał efekt przeciwbólowy podobny do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) i lepszy niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) oraz placebo (6,84; P < 0,001), co oceniano według wskaźnika całkowitego ulgi bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków ratunkowych w ciągu 24 godzin, wyniosła 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalna ulga bólu) po 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań trombotycznych

W badaniach około 3100 pacjentów otrzymywało etorikoksyb w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości potwierdzonych poważnych trombotycznych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorikoksyb w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), z wyjątkiem naproksenu. Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorikoksyb w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a więc potencjalnie także śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu pokarmowego (UKP)

Częstość występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorikoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość występowania owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż placebo.

Badania funkcji nerek u pacjentów w wieku podeszłym

Istnieją dane z badań z grupami równoległymi oceniające wpływ 15-dniowego leczenia etorikoksybem (90 mg), celekoksibem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety z zawartością soli 200 mEq/ dobę. Etorikoksyb, celekoksib i naproksen wywierały podobny wpływ na wydalanie sodu przy 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównania powodowały wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, jednak etorikoksyb był skojarzony ze statystycznie istotnym wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorikoksyb – 7,7 mmHg, celekoksib – 2,4 mmHg, naproksen – 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Etorikoksyb jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %.

Po przyjęciu 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax = 3,6 μg/ml) obserwowane jest po około 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0**–**24 wynosi 37,8 μg·h/ml. W zakresie klinicznego dawkowania farmakokinetyka etorikoksybu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wywołało klinicznie istotnego wpływu na stopień absorpcji. Szybkość absorpcji ulegała zmianie, charakteryzując się obniżeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie są uważane za klinicznie istotne. W badaniach klinicznych etorikoksyb stosowano niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Etorikoksyb wiąże się w przybliżeniu w 92 % z białkami osocza krwi człowieka w stężeniu od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorikoksyb przenika przez barierę łożyskową i barierę krew-mózg u zwierząt.

Metabolizm

Etorikoksyb jest intensywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w postaci leku pierwotnego. Główna droga metabolizmu – tworzenie pochodnej 6’-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorikoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6’-karboksylowego etorikoksybu, powstającego w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6’-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorikoksybu znakowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w postaci niezmienionej.

Wydalanie etorikoksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem przez nerki. Stężenia równowagi etorikoksybu osiągane są po 7 dniach przy dawkowaniu 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

Płeć

Farmakokinetyka etorikoksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby (5**–6 punktów wg skali Childa–Pugh) przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (7–9 punktów wg skali Childa–Pugh) przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wartości u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg raz na dobę codziennie; stosowanie etorikoksybu w dawce 30 mg nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (≥ 10 punktów wg skali Childa–**Pugh).

Uszkodzenie nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorikoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych osób. Podczas hemodializy lek praktycznie nie jest usuwany (klirens dializy wynosi około 50 ml/min).

Dzieci

Farmakokinetyka etorikoksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W badaniu farmakokinetycznym (n = 16) z udziałem młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40**–**60 kg, którym przepisano etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorikoksybu u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe w przebiegu osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także w przypadku bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu powabulacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o zastosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych czynników ryzyka u pacjenta.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik pomocniczy leku.
• Aktywne wrzody żołądka lub dwunastnicy lub aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Osowizna, ostra katar dróg oddechowych, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje alergiczne po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2.
• Okres ciąży i karmienia piersią.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów według skali Childa**–**Pugh).
• Obliczona klirens kreatyniny < 30 ml/min.
• Wiek pacjenta poniżej 16 lat.
• Choroby zapalne jelit.
• Przewlekła niewydolność serca (NYHA II**–**IV).
• Nadciśnienie tętnicze, w którym wartości ciśnienia tętniczego stale przekraczają 140/90 mm Hg i nie są odpowiednio kontrolowane.
• Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroby tętnic obwodowych i/lub choroby naczyniowo-mózgowe.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwwątrobowe doustne

U pacjentów, u których stan został ustabilizowany dzięki stałemu stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę wiązało się ze wzrostem międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwwątrobowe należy często kontrolować wartość INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksybu lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (EPA) oraz antagoniści receptora angiotensyny II

NLPZ mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwhypertensyjnych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitorów EPA lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednoczesnie z inhibitorami EPA lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie osobom starszym. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć kontrolę funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu stacjonarnego przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksybu może prowadzić do zwiększenia częstości występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż ustalone w celu zapobiegania, a także z innymi NLPZ.

Cyklosporyny i tarkolimus

Chociaż interakcji etorykoksybu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie NLPZ z cyklosporynami lub tarkolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków

Lit

NLPZ osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania NLPZ.

Metotreksat

W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksybu stosowanego w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 mg do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg prowadziło do wzrostu stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i obniżenia klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcja doustna

Etorykoksyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etyniloeśtradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost AUC0**–24 etyniloeśtradiolu o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg przy jednoczesnym lub 12-godzinnym opóźnieniu stosowania z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi powodował wzrost wartości AUC0–**24 etyniloeśtradiolu w stanie stacjonarnym o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia etyniloeśtradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnym stężeniu etyniloeśtradiolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etorykoksybem. Zwiększenie ekspozycji na etyniloeśtradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Przyjmowanie 120 mg etorykoksybu z lekami zastępczej terapii hormonalnej zawierającymi sprzężone estrogeny (0,625 mg sprzężonych estrogenów) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0**–24 w stanie stacjonarnym niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksybu zalecanych do długotrwałego stosowania (30 mg, 60 mg i 90 mg) nie był badany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0–**24) estrogenowych składników sprzężonych estrogenów był o połowę mniejszy niż obserwowany przy monoterapii sprzężonymi estrogenami i przy zwiększeniu dawkowania z 0,625 mg do 1,25 mg. Nie badano jednoczesnego stosowania wysokich dawek sprzężonych estrogenów z etorykoksybem. Należy wziąć pod uwagę zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy jednocesnie z etorykoksybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogen zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizolon/prednizolon

W badaniach interakcji leków etorykoksyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolu/prednizolonu.

Digoksyna

Przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wartość AUC0**–**24 w stanie stacjonarnym ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (o około 33%). Takie podwyższenie zazwyczaj nie jest istotne u większości pacjentów. Należy jednak obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i digoksyny.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, w szczególności SULT1E1, oraz może zwiększać stężenie etyniloeśtradiolu w surowicy. Ponieważ dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są dotąd ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksyb jednocesnie z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydyl).

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, co stwierdzono za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główna droga metabolizmu etorykoksybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 przyczynia się do metabolizmu etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksybu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketokonazol

Ketokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przyjmowanie ketokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol

Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etorykoksybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, który jednak nie był uznawany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksybu w osoczu o 65% i może towarzyszyć nawrót choroby. Pomimo że takie dane mogą wskazywać na potrzebę zwiększenia dawki etorykoksybu, nie zaleca się stosowania etorykoksybu w dawkach przekraczających wskazane dla każdego wskazania, ponieważ jednoczesne stosowanie ryfampicyny i etorykoksybu w takich dawkach nie było badane.

Antacida

Antacida nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.

Szczególne środki ostrożności.

Wpływ na przewód pokarmowy

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorykoksib.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wysokim ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego: osobom starszym, pacjentom przyjmującym inne leki NSAID lub kwas acetylosalicylowy jednocześnie, pacjentom z chorobami przewodu pokarmowego (wrzody i krwawienia przewodu pokarmowego w wywiadzie).

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (wrzód żołądka lub inne powikłania przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w bezpieczeństwie dla przewodu pokarmowego przy stosowaniu kombinacji selektywnego inhibitora COX-2 i kwasu acetylosalicylowego oraz NSAID i kwasu acetylosalicylowego.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 może być związane z wystąpieniem powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru). Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i czasu trwania leczenia etorykoksibem, lek należy przepisywać przez możliwie najkrótszy okres czasu i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę łagodzenia objawów bólu i nasilenie odpowiedzi na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) etorykoksib należy przepisywać wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zakrzepowo-zatorowym chorobom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania antyagregacyjnego. W związku z tym nie należy odstawiać leków antyagregacyjnych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu przez nerki. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu przepływu przez nerki, stosowanie etorykoksibu może prowadzić do osłabienia tworzenia prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji występuje u pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksib. Wszystkie leki NSAID, w tym etorykoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące reakcji zależnej od dawki znajdują się w sekcji „Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu tych pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksibu.

Etorykoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi lekami NSAID i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksibem, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie – okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparginotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i przyjmujących etorykoksib w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na dobę.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby i trwałych zmian wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższe niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksib.

Ogólne wskazówki

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksibu u pacjentów starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie nawodnienia przed rozpoczęciem stosowania etorykoksibu.

O rozwoju poważnych reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym o dermatytę odłuszczeniową, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolio, bardzo rzadko zgłaszano podczas obserwacji pozarejestrowej po stosowaniu leków NSAID i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji obserwuje się u pacjentów na początku terapii, w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksib. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypki skórnej, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawów nadwrażliwości.

Podczas stosowania etorykoksibu mogą być maskowane objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy przepisywać jednocześnie etorykoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe.

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących COX i syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Preparat Kostarox, tabletki powlekane, zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego preparatu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksibu w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko stosowania leku u kobiet w okresie ciąży jest nieznane. Stosowanie etorykoksibu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących leki NSAID od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia lekami NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorykoksibu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksib należy odstawić.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksib przenika do mleka matki. U zwierząt etorykoksib wydzielany jest z mlekiem. Kobiety przyjmujące etorykoksib nie powinny karmić piersią.

Plodność

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksibu występuje zawroty głowy, uczucie wiru lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i pracować z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Etorikoksib stosuje się doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu. Działanie leku rozpoczyna się szybciej po podaniu na czczo. Należy to uwzględnić, gdy konieczne jest szybkie złagodzenie objawów.

Ponieważ ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksibu wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia, używając najniższych skutecznych dawek dobowych. Konieczność łagodzenia objawów i skuteczność leczenia objawowego u pacjentów należy okresowo oceniać, szczególnie u pacjentów z osteoartreozą.

Osteoartreozą

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów z niewystarczającym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie może poprawić skuteczność. W przypadku braku korzyści terapeutycznej należy rozważyć inne opcje leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów z niewystarczającym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić skutecz游戏副本

Efekty uboczne

Efekty uboczne klasyfikuje się według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Infekcje i inwazje

Często: ostyt jamy ustnej
Rzadko: gastroenteryt, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych

Układ krwi i chłonny

Rzadko: anemia (głównie spowodowana krwawieniem przewodu pokarmowego), leukopenia, trombocytopenia

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość‡ ß
Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy/reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idne, w tym wstrząs ‡

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: obrzęki/zatrzymanie płynów
Rzadko: zmniejszony lub zwiększony apetyt, przyrost masy ciała

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: niepokój, depresja, pogorszenie funkcji poznawczych, halucynacje‡
Bardzo rzadko: dezorientacja‡, stan niepokoju‡

Układ nerwowy

Często: zawroty głowy, ból głowy
Rzadko: dysgezja, bezsenność, parestezja/hipoestezja, senność

Układ wzroku

Rzadko: nieostre widzenie, zapalenie spojówek

Układ słuchu i przewodów słuchowych

Rzadko: szumy w uszach, zawroty głowy

Układ sercowo-naczyniowy

Często: uczucie przyspieszonego serca, arytmia‡, nadciśnienie tętnicze
Rzadko: migotanie przedsionków, tachykardia‡, niewydolność serca, niestandardowe zmiany w EKG, dławica piersiowa‡, zawał mięśnia sercowego§, napływy krwi, udar mózgu§, przemijające ataki niedokrwienne, kryz nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡

Układ oddechowy, płuca i opłucna

Często: skurcz oskrzeli‡
Rzadko: kaszel, duszność, krwawienie z nosa

Układ pokarmowy

Bardzo często: ból brzucha
Często: zaparcia, wzdęcia, zapalenie żołądka, oparzenia żołądka/refluks kwasowy, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenia jamy ustnej
Rzadko: brzuszne wzdęcia, zmiany charakteru perystaltyki jelit, suchość w ustach, wrzody żołądka i dwunastnicy, wrzody trawienna, w tym perforacja i krwawienie z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡

Układ wątrobowo-żółciowy

Często: podwyższenie poziomu ALAT, podwyższenie poziomu AST
Bardzo rzadko: zapalenie wątroby‡, niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡

Układ skórny i tkanka podskórna

Często: siniaki
Rzadko: obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡
Bardzo rzadko †: zespół Stevensa**–**Johnsona‡, toksyczny epidermalny nekroliozy‡, trwały rumień lekowy‡

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Rzadko: skurcze/sztywność mięśni, ból/sztywność mięśniowo-szkieletowa

Układ nerek i dróg moczowych

Rzadko: białkomocz, podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek/dysfunkcja‡

Zaburzenia ogólnego stanu

Często: osłabienie/wykańczenie, objawy podobne do grypy
Rzadko: ból w klatce piersiowej

Badania laboratoryjne

Rzadko: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, podwyższenie poziomu kwasu moczowego
Bardzo rzadko: obniżenie poziomu sodu we krwi

‡ Ten efekt uboczny został zidentyfikowany podczas stosowania etorikoksybu po rejestracji produktu. Częstość została określona na podstawie najwyższej częstości występowania w badaniach klinicznych (dane zebrane dla wskazań i zatwierdzonych dawek).

† Kategoria częstości występowania efektów ubocznych „rzadko” została określona zgodnie z wymaganiami dotyczącymi skróconej charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przegląd, wrzesień 2009 r.) na podstawie obliczonego górnego limitu 95% przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących etorikoksyb w analizie danych z badań III fazy połączonych według dawki i wskazania (n = 15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, kontrolowanych badań porównawczych z użyciem placebo i aktywnego leku, selektywne inhibitory COX-2 wiązane są ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Mało prawdopodobne, że bezwzględne ryzyko wystąpienia takich zjawisk przekracza 1% rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NSAID) zgłaszano poważne efekty uboczne: nefrotoksyczność, w tym zapalenie nerek typu śródmiąższowego i zespół nerczycowy. Dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorikoksybu.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagają żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 30 mg: 7 tabletek w blisterze. Pudełko kartonowe zawierające 4 blistry.

Tabletki 60 mg: 4 lub 7 lub 10 tabletek w blisterze. Pudełko kartonowe zawierające 1 blister z 4 tabletami lub 4 blistry po 7 tabletek lub 10 blisterów po 10 tabletek.

Tabletki 90 mg: 7 lub 10 tabletek w blisterze. Pudełko kartonowe zawierające 1 lub 4 blistry po 7 tabletek lub 10 blisterów po 10 tabletek.

Tabletki 120 mg: 7 tabletek w blisterze. Pudełko kartonowe zawierające 1 lub 4 blistry.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Salyutas Pharma GmbH (serie produkcyjne).

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Saksonia-Anhalt, Niemcy.