INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Korsar® Trio

Skład:

Substancje czynne: walzartan, amlodypina besylan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera:

160 mg walzartanu; 6,935 mg amlodypiny besylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny; 12,5 mg hydrochlorotiazydu;

lub 160 mg walzartanu; 13,87 mg amlodypiny besylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny; 12,5 mg hydrochlorotiazydu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemionka kroswikrowana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

Powłoka filmowa:

hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki o kształcie okrągłym, od białego do prawie białego koloru, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Środki działające na układ renina-angiotensyna. Leki kombinowane zawierające inhibitory angiotensyny II. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Walzartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd.

Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Do składu leku Korsar® Trio wchodzą trzy leki przeciwhypertensyjne o uzupełniających się mechanizmach działania, które kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów wapnia, walsartan – do klasy antagonistów angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd – do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciwhypertensyjnym.

Amlodypina

Amlodypina, składnik leku Korsar® Trio, hamuje przekroczoną migrację jonów wapnia do mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Działanie przeciwhypertensyjne amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i obniżenia ciśnienia tętniczego.

W dawkach terapeutycznych amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie wiąże się z wyraźnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu krwi przy długotrwałym stosowaniu.

Stężenie w osoczu krwi koreluje z efektem zarówno u młodszych pacjentów, jak i u osób starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń nerkowych i zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji ani proteinurii.

Walsartan

Walsartan jest silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II, skutecznym po doustnym podaniu. Walsartan działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, za które odpowiadają znane efekty angiotensyny II.

Stosowanie walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsu.

U większości pacjentów po jednorazowym doustnym podaniu początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciwhypertensyjne utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (we wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie kanaliki dystalne nerek. Potwierdzono, że w korze nerek występują receptory o wysokiej powinowactwie, które są głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach dystalnych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl-, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w stopniu zbliżonym do równoważnego oraz pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, sekrecji aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-odpowiedź między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rozwojem nieczerniakowego raka skóry (NMSC). Jedno badanie obejmowało 71533 przypadki raka podstawokomórkowego (BCC) (w tym 1430833 pacjentów z grupy kontrolnej) i 8629 przypadków raka płaskokomórkowego (SCC) (w tym 172462 pacjentów z grupy kontrolnej). Stosowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (≥ 50000 mg skumulowanej dawki) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 1,29 (95 % przedział ufności (CI): 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla SCC. Zależność dawkowo-odpowiedź obserwowano zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Inne badanie wskazało na możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka wargi (SCC) porównano z 63067 pacjentami z populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próby. Wykazano zależność dawkowo-odpowiedź ze skorygowanym OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), wzrastającym do OR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej dawce (~ 25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej dawce (~ 100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane kontrolowane badania ONTARGET (badanie do osiągnięcia punktu końcowego dotyczące działania telmisartanu samodzielnie i w połączeniu z ramiprilem) oraz VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Wy退ownych), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcje nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz poziom śmiertelności; jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Ponadto przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie działania aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu 2, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii (inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami obu typów. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z przyczyn chorób sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowała znacznie częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskirenu niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu kombinacji amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu maksymalne stężenia w osoczu krwi osiągane są odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu przy stosowaniu ich w połączeniu są podobne do wartości obserwowanych przy ich stosowaniu jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja

Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 6–12 godzin. Bezpośrednia biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Około 97,5 % leku znajdującego się w krążącym krwięgu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja

Amlodypina jest intensywnie (około 90 %) metabolizowana w wątrobie do metabolitów nieaktywnych.

Wydalanie

Amlodypina jest usuwana z osocza krwi w dwóch etapach, okres półtrwania końcowego wynosi około 30–50 godzin. Stężenia stanu równowagi w osoczu krwi osiągane są po stałym stosowaniu przez 7–8 dni. 10 % początkowej amlodypiny i 60 % metabolitów amlodypiny wydalane są z moczem.

Walsartan

Absorpcja

Po doustnym podaniu walsartanu maksymalne stężenia osiągane są w ciągu 2–4 godzin. Średnia bezpośrednia biodostępność wynosi 23 %. Spożycie pokarmu zmniejsza pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) walsartanu o około 40 %, a Cmax – o około 50 %, choć około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże to zmniejszenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego, dlatego walsartan można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Objętość rozkładu walsartanu w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że nie jest on szeroko rozprowadzany w tkankach. Walsartan silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97 %), głównie z albuminami.

Biotransformacja

Walsartan nie jest znacznie przekształcany, ponieważ tylko około 20 % dawki wydawane jest w postaci metabolitów. W osoczu krwi wykryto niskie stężenia metabolitu hydroksylowego (poniżej 10 % AUC walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.

Wydalanie

Walsartan jest wydalany głównie z kałem (około 83 % dawki) i z moczem (około 13 % dawki), głównie w niezmienionej postaci. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy – 0,62 l/godz. (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja

Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu odbywa się szybko (Tmax – około 2 godziny). Wzrost średniego AUC jest liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie dawkowania terapeutycznego. Nie obserwuje się zmian kinetyki hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy dawkowaniu raz dziennie. Jednoczesne przyjmowanie z posiłkiem prowadziło zarówno do wzrostu, jak i spadku systemowej dostępności hydrochlorotiazydu w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Wyraźność tych efektów jest niewielka i ma małą znaczenie kliniczne. Bezpośrednia biodostępność hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu wynosi 60–80 %.

Rozkład

Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd w krążącym krwięgu wiąże się z białkami osocza krwi (40–70 %), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w ilości 1,8 razy większej niż w osoczu krwi.

Biotransformacja

Hydrochlorotiazyd wydawany jest w niezmienionej postaci.

Wydalanie.

Ponad 95 % zaabsorbowanej dawki wydawane jest w niezmienionej postaci z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i aktywną sekrecję w kanalikach nerkowych. Okres półtrwania wynosi 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18. roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku starszym (od 65. roku życia)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodszych pacjentów i pacjentów w wieku starszym. U pacjentów w wieku starszym klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i okresu półtrwania. Średni systemowy wskaźnik AUC walsartanu jest o 70 % wyższy u pacjentów w wieku starszym niż u młodszych pacjentów, dlatego dawkę u tych pacjentów należy zwiększać ostrożnie.

Systemowa ekspozycja na walsartan jest nieco wyższa u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodymi pacjentami, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ograniczone dane wskazują, że systemowy klirens hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników w wieku starszym, jak i u pacjentów w wieku starszym z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki leku są równie dobrze tolerowane przez młodszych pacjentów i pacjentów w wieku starszym, pacjentom w wieku starszym zaleca się zwykły schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a systemową ekspozycją na walsartan. Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego mogą stosować lek w zwykłej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60 %. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego AUC walsartanu jest średnio dwa razy wyższe niż u dorosłych ochotników (pogrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja walsartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd nie była badana pod kątem genotoksyczności i kancerogenności, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku od dłuższego czasu. Jednak walsartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd były badane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i kancerogenności; otrzymano wyniki negatywne.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów z ciśnieniem tętniczym skutecznie kontrolowanym za pomocą leku zawierającego kombinację amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu, którzy przyjmują trzy oddzielne leki lub dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfony, pochodne dihydropirydyny lub jakiekolwiek substancje pomocnicze leku;
ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby żółciowa lub cholestaza;
ciężkie zaburzenia funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), anuria oraz dializa;
jednoczesne stosowanie leku Korsar® Trio z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²);
trudno leczalna hipokaliemia, hiponatriemia, hiperkalcemia, objawowa hiperurykemia;
ciężka hipotensja;
wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);
obturacja drogów odpływu lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia zwężająca, ciężki zwężenie aorty);
niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji kombinacji walzartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd z innymi lekami nie były prowadzone. Poniżej przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach znane dla każdej substancji czynnej z osobna.

Należy jednak pamiętać, że lek Korsar® Trio może nasilać hipotensyjny efekt innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Stosowanie jednoczesne niezalecane

Walzartan i hydrochlorotiazyd

Lit

Opisano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i toksyczność podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorem ACE, antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym walzartanem, lub z tiazydami, takimi jak hydrochlorotiazyd.

Ponieważ tiazydy obniżają klirens litu z nerek, ryzyko toksyczności litu może wzrosnąć podczas stosowania leku Korsar® Trio. W związku z tym zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania.

Walzartan

Leki oszczędzające potas, suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas oraz inne środki mogące podnosić stężenie potasu

Jeśli konieczne jest stosowanie leku wpływającego na stężenie potasu w połączeniu z walzartanem, zaleca się częste sprawdzanie stężenia potasu w osoczu.

Amlodypina

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do nasilenia efektu obniżania ciśnienia tętniczego.

Stosowanie jednoczesne wymaga ostrożności

Amlodypina

Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir)

Badania u pacjentów starszych wykazały, że dyltiazen hamuje metabolizm amlodypiny, prawdopodobnie poprzez udział CYP3A4 (stężenie w osoczu wzrasta o około 50% i efekt amlodypiny nasila się). Nie można wykluczyć, że silniejsze inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) mogą bardziej wyraźnie podnosić stężenie amlodypiny w osoczu niż dyltiazen.

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazen) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (lek przeciwpadaczkowy, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, fosfenehytoina, primidon), ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny

Brak danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, dziurawca) może prowadzić do obniżenia stężenia amlodypiny w osoczu. Zaleca się monitorowanie kliniczne z możliwością dostosowania dawki amlodypiny podczas leczenia induktorem oraz po jego odstawieniu.

Amlodypinę należy stosować z ostrożnością razem z induktorami CYP3A4.

Symwatyna

Wielokrotne dawki 10 mg amlodypiny w połączeniu z 80 mg symwatyny prowadzą do wzrostu ekspozycji na symwatynę o 77% w porównaniu z samą symwatyną. Zaleca się obniżenie dobowej dawki symwatyny do 20 mg u pacjentów stosujących amlodypinę.

Dantrolen (infuzje)

U zwierząt obserwowano przypadki śmiertelne związane z komorowymi migotaniami i kolapsem kardiowaskularnym z powodu hiperkaliemii po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Z uwagi na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów wrażliwych na złośliwą hipertermię oraz w leczeniu złośliwych hipertermii.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podniesienia stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, stosowanie amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi oraz, w razie potrzeby, dostosowania dawki takrolimusu.

Walzartan i hydrochlorotiazyd

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

NLPZ mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe zarówno antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu przy jednoczesnym stosowaniu. Ponadto jednoczesne stosowanie leku Korsar® Trio z NLPZ może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Inhibitory przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika efliuksowego (rytonawir)

Wyniki badań in vitro z tkanką wątroby człowieka wykazały, że walzartan jest substratem przenośnika akumulującego wątroby OATP1B1 oraz przenośnika efliuksowego wątroby MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika efliuksowego (rytonawir) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na walzartan.

Hydrochlorotiazyd

Alkohol, barbiturany lub leki narkotyczne

Jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych z substancjami, które również obniżają ciśnienie tętnicze (np. obniżające aktywność współczulnego układu nerwowego lub bezpośrednio rozszerzające naczynia), może nasilać hipotensję ortostatyczną.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki przeciwbłoniopochodne i inne leki wpływające na motorykę żołądka

Dostępność biologiczna diuretyków tiazydowych może być zwiększana przez leki przeciwbłoniopochodne (np. atropinę, biperidynę), najprawdopodobniej z powodu obniżenia perystaltyki przewodu pokarmowego i spowolnienia opróżniania żołądka. Z kolei przewiduje się, że leki prokinetyczne, takie jak cyzapryd, mogą obniżać dostępność biologiczną diuretyków tiazydowych.

Leki przeciwdiabetyczne (np. insulina i doustne leki przeciwdiabetyczne)

Diuretyki tiazydowe mogą zmieniać tolerancję glukozy, co może wymagać ponownego dostosowania dawki insuliny i doustnych środków hipoglikemicznych.

Metformina

Metforminę należy stosować z ostrożnością, ponieważ istnieje ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej wywołanej możliwą czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

β-blokery i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z β-blokerami może nasilać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczny efekt diazoksydu.

Karbamazepina

U pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd jednocześnie z karbamazepiną może rozwinąć się hiponatriemia. Pacjentów należy uprzedzić o możliwych reakcjach hiponatremicznych i obserwować ich stan.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może nasilać ryzyko hiperurykemii i powikłań typu podagrycznego.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą osłabiać wydalanie z nerek leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołane przez tiazydy mogą być niepożądane i sprzyjać rozwojowi arytmii wywołanej przez digitalis.

Środki kontrastowe zawierające jod

W przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyk istnieje zwiększony ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy wysokich dawkach jodu. Przed podaniem należy przeprowadzić nawodnienie.

Żywice jonowymienne

Wchłanianie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, jest zmniejszane przez cholestyraminę lub kolestypol. Może to prowadzić do efektów subterapeutycznych diuretyków tiazydowych. Jednakże, jeśli dawkowanie żywic i hydrochlorotiazydu jest odpowiednio rozdzielone, hydrochlorotiazyd należy podawać co najmniej 4 godziny przed lub 4–6 godzin po podaniu żywic, co potencjalnie minimalizuje interakcję.

Leki wpływające na stężenie potasu (diuretyki kaliczne, kortykosteroidy, środki przeczyszczające, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G, pochodne kwasu salicylowego) oraz leki przeciwarytmiczne

Efekt hipokaliemii wywołany przez hydrochlorotiazyd może być nasilany przez diuretyki kaliczne, kortykosteroidy, środki przeczyszczające, ACTH, amfoterycynę, karbenoksolon, penicylinę G, pochodne kwasu salicylowego oraz leki przeciwarytmiczne. Jeśli takie leki są przepisywane w połączeniu z kombinacją amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Leki wpływające na stężenie sodu

Efekt hiponatremiczny diuretyków może być nasilany przy jednoczesnym stosowaniu leków takich jak antydepresanty, neuroleptyki, leki przeciwpadaczkowe. Lek Korsar® Trio należy przepisywać z ostrożnością przy długotrwałym leczeniu powyższymi lekami.

Leki mogące wywołać tachyarytmie dwukierunkowe (torsades de pointes)

Z uwagi na ryzyko rozwoju hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogące wywołać tachyarytmię dwukierunkową (torsades de pointes), w szczególności z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i klasy III oraz niektórymi neuroleptykami.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol)

Może być konieczne dostosowanie dawki leków moczopędnych obniżających stężenie kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w osoczu. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu.

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, może nasilać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Metildopa

Były pojedyncze doniesienia o rozwoju anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metildopy.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Diuretyki tiazydowe nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metildopy, β-blokerów, rozszerzaczy naczyń, blokerów kanałów wapniowych, inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II oraz bezpośrednich inhibitorów reniny).

Aminy presorowe (np. noradrenalina, adrenalina)

Hydrochlorotiazyd może zmniejszać reakcję na aminy presorowe, takie jak noradrenalina.

Kliniczne znaczenie tego efektu jest nieokreślone i niewystarczające, aby wykluczyć ich stosowanie.

Witamina D i sole wapnia

Stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilać wzrost stężenia wapnia w osoczu.

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do hiperkalcemii (np. hiperparathyreosis, nowotwory złośliwe lub stany związane z witaminą D) u podatnych pacjentów poprzez zwiększenie kanalikowej resorpcji wapnia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) z IRAA, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią substancją wpływającą na RAAS.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w przypadku kryzysu nadciśnieniowego nie były badane.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub odwodnieniem

Zbyt niskie ciśnienie tętnicze, w tym hipotensja ortostatyczna, obserwowano u 1,7 % pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kombinacji amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd (10 mg/320 mg/25 mg), w porównaniu do 1,8 % pacjentów otrzymujących walsartan/hydrochlorotiazyd (320 mg/25 mg), 0,4 % pacjentów otrzymujących amlodypinę/walsartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2 % pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem sodu i/lub odwodnieniem, którzy otrzymują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza. Zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania leku Korsar® Trio lub dokładne monitorowanie pacjenta na początku leczenia.

Jeśli podczas stosowania leku Korsar® Trio wystąpi wyraźna hipotensja tętnicza, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, a jego kończyny dolne powinny zostać uniesione. W razie potrzeby należy wstrzyknąć dożylne wlewki fizjologiczne. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

W badaniu kontrolowanym kombinacji amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd efekt przeciwdziałający walsartanu 320 mg i hydrochlorotiazydu 25 mg na stężenie potasu w surowicy krwi u wielu pacjentów w przybliżeniu równoważył się. U innych pacjentów jeden z tych efektów może dominować.

Należy okresowo, w odpowiednich odstępach czasu, sprawdzać stężenie elektrolitów w surowicy krwi, aby wykryć możliwy dysbalans elektrolitowy.

Okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy wykonywać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu dysbalansowi elektrolitowemu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz dysbalans elektrolitowy w wywiadzie.

Walsartan

Jednoczesne stosowanie z preparatami zawierającymi potas, oszczędzającymi potas diuretykami, zamiennikami soli zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy kontrolować stężenie potasu.

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów stosujących blokery receptora angiotensyny II, w tym walsartan (patrz dział „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptora angiotensyny II. Jeśli zostanie zdiagnozowany obrzęk naczynioruchowy jelita, stosowanie walsartanu należy przerwać i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Hydrochlorotiazyd

Zgłaszano rozwój hipokaliemii podczas leczenia tiazydowymi diuretykami, w tym hydrochlorotiazydem.

Leczenie lekiem Korsar® Trio należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkich współistniejących przypadków hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię, dlatego należy stosować je ostrożnie u pacjentów z chorobami prowadzącymi do utraty potasu, np. zespole nerkowym z utratą sodu i przednerkową (kardiogenną) niewydolnością nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorotiazydem, stosowanie leku Korsar® Trio należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozu hipochlorymii lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorotiazydem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybkiej hiponatremii podczas leczenia Korsar® Trio stosowanie leku należy przerwać do normalizacji stężenia sodu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia z moczem, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom otrzymującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować stężenie elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch farmakoepidemiologicznych badaniach stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu. Działanie fotouczulające hydrochlorotiazydu może być mechanizmem rozwoju tej patologii.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami należy poinformować o ryzyku rozwoju nieczerniakowego raka skóry, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu, o konieczności regularnego badania skóry oraz o natychmiastowym powiadamianiu lekarza o nowych zmianach skórnych lub wszelkich podejrzanych nowotworach skóry, zmianach zmian skórnych lub pieprzyków.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka skóry pacjentów należy poinformować o możliwych działaniach profilaktycznych, takich jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku ich oddziaływania – o konieczności odpowiedniej ochrony skóry.

Podejrzane zmiany skóry należy jak najszybciej zbadać, w tym przeprowadzić badanie histologiczne materiału z biopsji.

Pacjentom, którzy wcześniej chorowali na nieczerniakowy rak skóry, może również być konieczna ponowna ocena stosowania hydrochlorotiazydu.

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, stosowanie hydrochlorotiazydu należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie można przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą nasilić azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Korsar® Trio u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią oraz u pacjentów poddawanych dializie.

Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek podczas stosowania leku Korsar® Trio.

Stenoza tętnicy nerkowej

Lek Korsar® Trio należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jedynego nerki, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki

Obecnie nie ma informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku Korsar® Trio u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a AUC jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia, które nie towarzyszy cholestaza, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek Korsar® Trio nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka, odnotowano u pacjentów stosujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po przyjmowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Stosowanie leku Korsar® Trio należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałcie mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie RAAS u pacjentów szczególnie wrażliwych mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności RAAS, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny prowadzi do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O takich wynikach zgłaszano w przypadku walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałcie mięśnia sercowego zawsze powinna obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemicznego pochodzenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpienia obrzęku płuc była wyższa, pomimo niewielkiej różnicy w wystąpieniu lub nasileniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca przewalekową blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i prowadzić do skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce leku Korsar® Trio – 320 mg/10 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom ze stenozą zastawek aortalnej i mitralnej niskiego stopnia.

Ciąża

Leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (ARA II) nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentom planującym zajście w ciążę należy przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II – walsartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Korsar® Trio nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Łupież systematyczny

Zgłaszano, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają lub aktywują przebieg łupieżu systematycznego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić poziom cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ lek Korsar® Trio zawiera hydrochlorotiazyd, jest przeciwwskazany w przypadku hiperurkemii systematycznej. Hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurkemii, a także nagłą podagrę u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia.

Lek Korsar® Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z hiperkalcemią. Można go stosować tym pacjentom dopiero po skorygowaniu istniejącej hiperkalcemii. W przypadku rozwoju hiperkalcemii podczas leczenia należy przerwać stosowanie leku Korsar® Trio.

Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazydów przed wykonaniem testów funkcji gruczołów przytarczyc.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku Korsar® Trio wystąpią reakcje fotouczulenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli wznowienie stosowania diuretyku jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem UV.

Wypływ choroidei, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra kątowa zamknięta

Hydrochlorotiazyd, jako sulfonamid, był powiązany z reakcją idiosynkrazyjną prowadzącą do wypływu z choroidei z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą jaskrą kątową zamkniętą. Objawy obejmowały ostry początek zmniejszenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiały się w pierwszych godzinach lub pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra kątowa zamknięta może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

Przede wszystkim należy jak najszybciej przerwać stosowanie leku. W przypadku, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju jaskry kątowej zamkniętej mogą być reakcje alergiczne na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej wystąpiła nadwrażliwość na inne antagonisty receptora angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci starsi (w wieku 65 lat i więcej)

Zaleca się ostrożne przepisywanie Korsar® Trio pacjentom starszym, szczególnie w maksymalnych dawkach (320 mg/10 mg/25 mg), z częstym kontrolowaniem ciśnienia tętniczego, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada RAAS

Podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, ARA lub aliskireny wiąże się z wyższą częstością występowania niepożądanych działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek).

Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskireny.

Jeśli terapia za pomocą podwójnej blokady jest uznana za absolutnie konieczną, powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza z ciągłym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i stężenia elektrolitów. Inhibitory ACE i ARA nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z cukrzycową niewydolnością nerek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek amlodypiny. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leku alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Walsartan

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia walsartanem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, w razie potrzeby, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu pozwala twierdzić, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać przepływ feto-placentalny i powodować wystąpienie reakcji u płodu i noworodka, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Nie ma doświadczenia zastosowania leku Korsar® Trio u kobiet w ciąży. Dostępne dane dotyczące składników leku pozwalają twierdzić, że stosowanie leku Korsar® Trio w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią.

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowana była w zakresie międzykwartylowym 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodypiny na niemowlę jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w czasie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd występuje w mleku matki w niewielkich ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą zakłócać produkcję mleka matki.

Stosowanie leku Korsar® Trio jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania kombinacji amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd w odniesieniu do płodności.

Walsartan

Walsartan nie wywierał szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Dawkę tę przekracza ona 6-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, obliczoną w miligramach na metr kwadratowy (obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne zmiany biochemiczne główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na męską płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

U pacjentów stosujących lek Korsar® Trio może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Lek Korsar® Trio można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Korsar® Trio to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie leku Korsar® Trio stan pacjenta powinien być kontrolowany przy niezmienionych dawkach leków pojedynczych, które należy przyjmować jednocześnie. Dawka leku Korsar® Trio powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka leku Korsar® Trio to 320 mg/10 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu lek Korsar® Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walzartanu lek Korsar® Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych, nie towarzyszących cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, dlatego lek Korsar® Trio nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

W przypadku stosowania leku Korsar® Trio pacjentom z niewydolnością wątroby należy stosować najniższą dawkę jednego ze składników leku – amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie w stosowaniu leku Korsar® Trio, szczególnie w dawkach maksymalnych, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożność przy stosowaniu leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w dawkach maksymalnych leku Korsar® Trio – 320 mg/10 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożność, w tym częste monitorowanie ciśnienia tętniczego, przy przepisywaniu leku pacjentom w wieku podeszłym, szczególnie w dawkach maksymalnych (320 mg/10 mg/25 mg), ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

W przypadku stosowania leku Korsar® Trio pacjentom w wieku podeszłym należy stosować najniższą dawkę jednego ze składników leku – amlodypiny.

Dzieci.

Leku Korsar® Trio nie należy stosować dzieciom do 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania.

Przedawkowanie.

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Korsar® Trio. Głównym objawem przedawkowania może być wyrażona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do wyrażonej wazodylatacji naczyń obwodowych i ewentualnie odruchowej tachykardii. Opisywano wyrażoną i potencjalnie przedłużoną hipotensję ogólnoustrojową, w tym wstrząs z letalnym skutkiem. Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może rozwijać się opóźnionie (24–48 godzin po przyjęciu) i wymagać wentylacji mechanicznej. Czynnikami wywołującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Wyrażona hipotensja tętnicza po przedawkowaniu leku Korsar® Trio wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne do przywrócenia tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzykiwanie dożylnie glukonianu wapnia może być skuteczne w odwróceniu efektów blokady kanałów wapniowych.

Amlodypina

Jeśli od przyjęcia leku upłynęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Stosowanie węgla aktywowanego natychmiast lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny wyraźnie zmniejszało jego wchłanianie.

Amlodypina mało prawdopodobnie jest usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Walzartan mało prawdopodobnie jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, związanych z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom usuwania hydrochlorotiazydu podczas hemodializy nie został ustalony.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa stosowania kombinacji walsartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd, przedstawiony poniżej, opiera się na badaniach klinicznych leku oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania kombinacji walsartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd oceniano przy maksymalnej dawce 320 mg/10 mg/25 mg w krótkoterminowym (8 tygodni) kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 2271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walsartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające, rzadko wymagając przerwania terapii. W tym kontrolowanym badaniu klinicznym najczęstszymi przyczynami przerwania terapii z powodu stosowania kombinacji walsartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu kombinacji walsartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania środków stosowanych w monoterapii. Obecność walsartanu w potrójnej kombinacji osłabia działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu.

Podczas stosowania leku Korsar® Trio (walsartan/amlodypina/hydrochlorotiazyd) oraz amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu w monoterapii mogą wystąpić poniższe działania niepożądane, które pod względem częstości występowania są klasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy): rak skóry nieczerniakowy (rak podstawnokomórkowy i rak płaskokomórkowy skóry) (częstość nieznana – hydrochlorotiazyd).

Z boku układu krwi i chłonnego: agranulocytoza, niedostateczność szpiku kostnego (bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (częstość nieznana – walsartan), anemia hemolityczna (bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), leukopenia (bardzo rzadko – amlodypina, hydrochlorotiazyd), neutropenia (częstość nieznana – walsartan), trombocytopenia, czasem z purpurą (bardzo rzadko – amlodypina, częstość nieznana – walsartan, rzadko – hydrochlorotiazyd), anemia aplastyczna (częstość nieznana – hydrochlorotiazyd).

Z boku układu odpornościowego: nadwrażliwość (bardzo rzadko – amlodypina, hydrochlorotiazyd, częstość nieznana – walsartan).

Zaburzenia przemiany materii i wchłaniania: anoreksja (nieczęsto – Korsar® Trio), hiperkalcemia (nieczęsto – Korsar® Trio, rzadko – hydrochlorotiazyd), hiperglikemia (bardzo rzadko – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), hiperlipidemia (nieczęsto – Korsar® Trio), hiperurikemia (nieczęsto – Korsar® Trio, często – hydrochlorotiazyd), alkaloza hiperchlorowicza (bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), hipokaliemia (często – Korsar® Trio, bardzo często – hydrochlorotiazyd), hipomagnezemia (często – hydrochlorotiazyd), hiponatremia (nieczęsto – Korsar® Trio, często – hydrochlorotiazyd), pogorszenie metabolicznych objawów cukrzycy (rzadko – hydrochlorotiazyd).

Z boku układu psychicznego: depresja (nieczęsto – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), bezsenność/poruszenia snu (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), zaburzenia nastroju (nieczęsto – amlodypina), osłabienie (rzadko – amlodypina).

Z boku układu nerwowego: zaburzenia koordynacji (nieczęsto – Korsar® Trio), zawroty głowy (często – Korsar® Trio, amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), zawroty głowy ortostatyczne, zawroty głowy przy wysiłku (nieczęsto – Korsar® Trio), dysgezja (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), zespół pozapiramidowy (częstość nieznana – amlodypina), ból głowy (często – Korsar® Trio, amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), nadciśnienie (bardzo rzadko – amlodypina), letargia (nieczęsto – Korsar® Trio), parestezje (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), neuropatia obwodowa, neuropatia (nieczęsto – Korsar® Trio, bardzo rzadko – amlodypina), senność (nieczęsto – Korsar® Trio, często – amlodypina), omdlenia (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), drżenie (nieczęsto – amlodypina), hipestezja (nieczęsto – amlodypina).

Z boku narządów wzroku: ostra jaskra kątowa (częstość nieznana – hydrochlorotiazyd), zaburzenia widzenia (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), zaburzenia optyczne (nieczęsto – amlodypina), wypływ choroidei (częstość nieznana – hydrochlorotiazyd).

Z boku narządów słuchu i przedsionka: szum w uszach (nieczęsto – amlodypina), zawroty głowy (nieczęsto – Korsar® Trio, walsartan).

Z boku serca: kołatanie serca (często – amlodypina), tachykardia (nieczęsto – Korsar® Trio), arytmie (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) (bardzo rzadko – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), zawał mięśnia sercowego (bardzo rzadko – amlodypina).

Z boku układu naczyniowego: zaczerwienienie skóry (często – amlodypina), hipotensja (często – Korsar® Trio, nieczęsto – amlodypina), hipotensja ortostatyczna (nieczęsto – Korsar® Trio, często – hydrochlorotiazyd), zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem (nieczęsto – Korsar® Trio), zapalenie naczyń (bardzo rzadko – amlodypina, częstość nieznana – walsartan).

Z boku układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: kaszel (nieczęsto – Korsar® Trio, walsartan, bardzo rzadko – amlodypina), duszność (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, zapalenie płuc (bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), katar (nieczęsto – amlodypina), podrażnienie gardła (nieczęsto – Korsar® Trio).

Z boku przewodu pokarmowego: dyskomfort brzuszny, ból w górnej części brzucha (nieczęsto – Korsar® Trio, walsartan, często – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), nieprzyjemny zapach z ust (nieczęsto – Korsar® Trio), zmiana częstotliwości wypróżnień (nieczęsto – amlodypina), zaparcia (rzadko – hydrochlorotiazyd), zmniejszenie apetytu (często – hydrochlorotiazyd), biegunka (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), suchość w ustach (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), niestrawność (często – Korsar® Trio, nieczęsto – amlodypina), zapalenie błony śluzowej żołądka (bardzo rzadko – amlodypina), hiperplazja dziąseł (bardzo rzadko – amlodypina), nudności (nieczęsto – Korsar® Trio, często – amlodypina, hydrochlorotiazyd), zapalenie trzustki (bardzo rzadko – amlodypina, hydrochlorotiazyd), wymioty (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, często – hydrochlorotiazyd), angioedem jelit (bardzo rzadko – walsartan).

Z boku układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w tym podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (bardzo rzadko* – amlodypina, częstość nieznana – walsartan), zapalenie wątroby (bardzo rzadko – amlodypina), cholestaza wewnątrzwątrobowa, żółtaczka (bardzo rzadko – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd).

Z boku skóry i tkanki podskórnej: łysienie (nieczęsto – amlodypina), angioedem (bardzo rzadko – amlodypina, częstość nieznana – walsartan), zapalenie skóry pęcherzowe (częstość nieznana – walsartan), reakcje skórne podobne do toczenia rumieniowatego, reaktywacja skórnej formy toczenia rumieniowatego (bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), zespół wielopostaciowej rumieniówki (bardzo rzadko – amlodypina, częstość nieznana – hydrochlorotiazyd), wyprysk (nieczęsto – amlodypina), nadpotliwość (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), reakcje fotouczulenia (bardzo rzadko – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), świąd (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, częstość nieznana – walsartan), purpura (nieczęsto – amlodypina, rzadko – hydrochlorotiazyd), wysypka (nieczęsto – amlodypina, częstość nieznana – walsartan, często – hydrochlorotiazyd), zmiana koloru skóry (nieczęsto – amlodypina), pokrzywka i inne formy wysypki (bardzo rzadko – amlodypina, często – hydrochlorotiazyd), nekrotyzujące zapalenie naczyń i toksyczny epidermalny nekrolioza (częstość nieznana – amlodypina, bardzo rzadko – hydrochlorotiazyd), zapalenie skóry odwarstwiające (bardzo rzadko – amlodypina), zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko – amlodypina), obrzęk Quincka (bardzo rzadko – amlodypina).

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból stawów (nieczęsto – amlodypina), ból pleców (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), obrzęk stawów (nieczęsto – Korsar® Trio), skurcze mięśni (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, częstość nieznana – hydrochlorotiazyd), osłabienie mięśni (nieczęsto – Korsar® Trio), ból mięśni (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, częstość nieznana – walsartan), ból kończyn (nieczęsto – Korsar® Trio), obrzęk kostek (często – amlodypina).

Z boku nerek i układu moczowego: podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (nieczęsto – Korsar® Trio, częstość nieznana – walsartan), zaburzenia oddawania moczu (nieczęsto – amlodypina), nocne oddawanie moczu (nieczęsto – amlodypina), polakiuria (często – Korsar® Trio, nieczęsto – amlodypina), dysfunkcja nerek (częstość nieznana – hydrochlorotiazyd), ostra niewydolność nerek (nieczęsto – Korsar® Trio, częstość nieznana – hydrochlorotiazyd), niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek (częstość nieznana – walsartan, rzadko – hydrochlorotiazyd).

Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: impotencja (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, często – hydrochlorotiazyd), ginekomastia (nieczęsto – amlodypina).

Ogólne zaburzenia: abazja, zaburzenia chodu (nieczęsto – Korsar® Trio), osłabienie (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina, częstość nieznana – hydrochlorotiazyd), dyskomfort, niedowagodnienie (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), słabość (często – Korsar® Trio, amlodypina, nieczęsto – walsartan), ból w klatce piersiowej niekardiogenny (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), obrzęki (często – Korsar® Trio, amlodypina), ból (nieczęsto – amlodypina), gorączka (częstość nieznana – hydrochlorotiazyd).

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie poziomu lipidów (bardzo często – hydrochlorotiazyd), podwyższenie poziomu mocznika (nieczęsto – Korsar® Trio), podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi (nieczęsto – Korsar® Trio), glukozuria (rzadko – hydrochlorotiazyd), obniżenie poziomu potasu we krwi (nieczęsto – Korsar® Trio), podwyższenie poziomu potasu we krwi (częstość nieznana – walsartan), zwiększenie masy ciała (nieczęsto – Korsar® Trio, amlodypina), zmniejszenie masy ciała (nieczęsto – amlodypina).

* bardziej związane z cholestazą

Rak skóry nieczerniakowy: na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych stwierdzono skumulowaną zależność „dawka-odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorotiazydu a rozwojem NMSC.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska, 74.

Wnioskodawca. AT „Farmak”.

Adres wnioskodawcy. Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska, 63.