Kordipra

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Cordipras

SkÅ ad:

substancja czynna: prasugrel;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 10 mg prasugrelu w postaci prasugrelu hydrobromku;

substancje pomocnicze: jÄ dro: celuloza mikrokrysztaÅ czysta, manitol (E 421), hydroksypropyloceluloza, gliceryna dibehenian, stearynian sacharozy;

powÅ oka filmowa tablet 5 mg: alkohol polowinylowy czÄ sciowo zhydrolizowany, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 3350, talk, tlenek Å elaza Å oÅ‚ty (E 172), tlenek Å elaza czerwony (E 172), tlenek Å elaza czarny (E 172);

powÅ oka filmowa tablet 10 mg: alkohol polowinylowy czÄ sciowo zhydrolizowany, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 3350, talk, tlenek Å elaza Å oÅ‚ty (E 172), tlenek Å elaza czerwony (E 172).

PostaÄ leku. Tabletki powlekane.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

tabletki powlekane 5 mg: Å oÅ‚te owalne tabletki powlekane z oznaczeniem „P5” po jednej stronie, gÅ adkie po drugiej stronie;

tabletki powlekane 10 mg: beÅ»owe owalne tabletki powlekane z oznaczeniem „P10” po jednej stronie i z rowkiem po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji pÅ ytek, z wyjÄ tkiem heparyny. Kod ATC B01AC22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Kordipra jest inhibitorem aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez nieodwracalne wiązanie jego aktywnego metabolitu z receptorami P2Y12 adenozynodifosfatu (ADP) na płytkach krwi. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w powstawaniu i/lub rozwoju powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy, hamowanie ich funkcji może prowadzić do zmniejszenia częstości powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego lub udar. Po podaniu dawki załadunkowej Kordipry 60 mg inhibicja ADP-indukowanej agregacji płytek krwi występuje po 15 minutach (5 μM ADP) i po 30 minutach (20 μM ADP). Maksymalna inhibicja ADP-indukowanej agregacji płytek krwi przez Kordiprę wynosi 83% (5 μM ADD) i 79% (20 μM ADP), przy czym w obu przypadkach u 89% zdrowych osób i pacjentów ze stabilną miażdżycą osiągane jest co najmniej 50% inhibicji agregacji płytek krwi po 1 godzinie. Wywołana przez Kordiprę inhibicja agregacji płytek krwi charakteryzuje się niską zmiennością między osobami (9%) i u tej samej osoby (12%) (zarówno przy 5 μM ADP, jak i przy 20 μM ADP). Średnia inhibicja agregacji płytek krwi w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 74% i 69% dla 5 μM ADP i 20 μM ADP i osiągana była po 3–5 dniach przyjmowania dawki utrzymującej 10 mg Kordipry po dawce załadunkowej 60 mg. Ponad 98% osób wykazywało ≥20% inhibicji agregacji płytek krwi przy dawce utrzymującej. Agregacja płytek krwi powoli powracała do wartości wyjściowych po 7–9 dniach od podania jednorazowej dawki załadunkowej Kordipry 60 mg i po 5 dniach od przerwania przyjmowania dawki utrzymującej w stanie stacjonarnym.

Dane dotyczące zmiany z innego leku. Po podaniu 75 mg klopidogrelu raz na dobę przez 10 dni, 40 zdrowych osób przesunięto na 10 mg Kordipry raz na dobę z dawką załadunkową 60 mg lub bez niej. Przy stosowaniu Kordipry obserwowano podobne lub wyższe inhibicje agregacji płytek krwi. Bezpośrednie przejście na dawkę załadunkową Kordipry 60 mg prowadziło do najszybszego początku wyższej inhibicji płytek krwi. Po podaniu dawki załadunkowej klopidogrelu 900 mg (z kwasem acetylosalicylowym (ASA)) 56 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczono przez 14 dni albo Kordiprą 10 mg raz na dobę, albo klopidogrelem 150 mg raz na dobę, a następnie przeniesiono na klopidogrel 150 mg raz na dobę lub Kordiprę 10 mg raz na dobę na kolejne 14 dni. Wyższa inhibicja agregacji płytek krwi była obserwowana u pacjentów przeniesionych na Kordiprę 10 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 150 mg klopidogrelu. W badaniu z udziałem 276 pacjentów z OZW poddanych inwazyjnej koronarografii (PCI), przejście z początkowej dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu lub placebo podanych po hospitalizacji i przed koronarografią na 60 mg dawki załadunkowej Kordipry podanej podczas PCI powodowało podobne zwiększone inhibicje agregacji płytek krwi przez 72 godziny badania.

Farmakokinetyka.

Kordipra jest lekiem prolekowym i szybko metabolizowanym in vivo do aktywnego metabolitu i metabolitów nieaktywnych. Ekspozycja aktywnego metabolitu (AUC) charakteryzuje się umiarkowaną lub niską zmiennością między osobami (27%) i u tej samej osoby (19%). Farmakokinetyka Kordipry jest podobna u zdrowych osób, pacjentów ze stabilną miażdżycą i pacjentów poddanych PCI.

Wchłanianie. Kordipra jest szybko wchłaniana i metabolizowana, stężenie aktywnego metabolitu w osoczu (Cmax) osiąga szczyt po około 30 minutach. Ekspozycja aktywnego metabolitu (AUC) wzrasta proporcjonalnie w zakresie dawek terapeutycznych. W badaniu z udziałem zdrowych osób spożycie tłustej i kalorycznej diety nie wpływało na AUC aktywnego metabolitu, ale zaobserwowano zmniejszenie Cmax o 49% i wydłużenie czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) z 0,5 do 1,5 godziny. W badaniu TRITON Kordiprę stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dlatego Kordiprę można przyjmować niezależnie od posiłku, jednak podanie dawki załadunkowej na czczo może zapewnić najszybszy początek działania.

Rozkład. Wiązanie aktywnego metabolitu z albuminą surowicy ludzkiej wynosi 98%.

Biotransformacja. Po doustnym podaniu Kordipra nie jest wykrywalna w osoczu. Szybko ulega ona hydrolizie w przewodzie pokarmowym do tiolaktonu, który następnie przekształca się w aktywny metabolit pod wpływem izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2B6, w mniejszym stopniu – CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit jest metabolizowany do dwóch związków nieaktywnych poprzez S-metylowanie lub koniugację z cysteinem. U zdrowych osób, pacjentów ze stabilną miażdżycą i pacjentów z OZW otrzymujących Kordiprę nie stwierdzono istotnego wpływu genetycznych wariantów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 na farmakokinetykę Kordipry lub jej inhibicję agregacji płytek krwi.

Wydalanie. Około 68% dawki Kordipry wydalane jest z moczem i 27% z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (od 2 do 15 godzin).

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku. W badaniu z udziałem zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę Kordipry ani na inhibicję agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym III fazy średnia obliczona ekspozycja (AUC) aktywnego metabolitu była o 19% wyższa u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu z osobami w wieku <75 lat. Kordiprę należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ≥75 lat ze względu na potencjalne ryzyko krwawień. W badaniu z udziałem osób ze stabilną miażdżycą średnia AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących Kordiprę w dawce 5 mg była o około połowę niższa niż u pacjentów w wieku <65 lat przyjmujących 10 mg Kordipry, przy czym efekt przeciwagregacyjny 5 mg był obniżony, ale nie ustępował efektowi 10 mg.

Uszkodzenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa A i B według Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka Kordipry oraz jej działanie hamujące agregację płytek krwi były podobne u osób z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Farmakokinetyki i farmakodynamiki Kordipry u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie badano. Kordipry nie należy stosować pacjentom z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby.

Uszkodzenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, w tym u pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD), nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka Kordipry i jej działanie hamujące agregację płytek krwi były podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 30–<50 ml/min/1,73 m²) i zdrowych osób. Wywołana przez Kordiprę inhibicja agregacji płytek krwi była również podobna u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy i zdrowych osób, choć u pacjentów z ESRD zaobserwowano obniżenie Cmax i AUC aktywnego metabolitu o 51% i 42% odpowiednio.

Masa ciała. Średnia ekspozycja (AUC) aktywnego metabolitu Kordipry jest o około 30–40% wyższa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥60 kg. Kordiprę należy stosować z ostrożnością u pacjentów o masie ciała <60 kg ze względu na potencjalne ryzyko krwawień. W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą średnia AUC aktywnego metabolitu u pacjentów <60 kg przyjmujących 5 mg Kordipry była o 38% niższa niż u pacjentów ≥60 kg przyjmujących 10 mg Kordipry, przy czym efekt przeciwagregacyjny 5 mg był podobny do efektu 10 mg.

Pochodzenie etniczne. W badaniach klinicznych AUC aktywnego metabolitu po skorygowaniu o masę ciała był o około 19% wyższy u osób chińskich, japońskich i koreańskich w porównaniu z osobami rasy europejskiej, co głównie związane jest z wyższą ekspozycją u osób rasy mongoloidalnej o masie ciała <60 kg. Nie stwierdzono różnic w ekspozycji między osobami chińskimi, japońskimi i koreańskimi. U osób rasy czarnej i osób pochodzenia latynoamerykańskiego ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u osób rasy europejskiej. Nie zaleca się korekty dawki wyłącznie na podstawie pochodzenia etnicznego.

Płeć. U zdrowych osób i pacjentów farmakokinetyka Kordipry jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Dzieci. Farmakokinetyki i farmakodynamiki Kordipry u dzieci nie badano.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Kordipra w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym jest wskazany w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, tj.:

• niestabilna dławica piersiowa (NDP),
• zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (ZMWBUST) lub
• zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (ZMWZUST),

u których przeprowadza się pierwotne lub odroczone inwazyjne leczenie wieńcowe.

Zobacz także rozdział „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Aktywna patologiczna krwawica.

Udar mózgu lub przejściowe ataki niedokrwienne (TIA) w wywiadzie.

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Warfaryna. Stosowanie równoległe prasugrelu z pochodnymi kumaryny, z wyjątkiem warfaryny, nie było badane. Ze względu na możliwy wzrost ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność przy równoległym stosowaniu warfaryny (lub innych pochodnych kumaryny) i prasugrelu (zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwnowotworne niesteroidowe (NSAID). Równoległe stosowanie z NSAID (długotrwałe przyjmowanie) nie było badane. Ze względu na możliwy wzrost ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność przy równoległym długotrwałym stosowaniu NSAID (w tym inhibitorów COX-2) i prasugrelu (zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Prasugrel można stosować równolegle z lekami, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (w tym ze statynami), lub z lekami, które są induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450. Można również stosować prasugrel równolegle z ASA, heparyną, dicygonem i lekami zwiększającymi pH w żołądku, w tym z inhibitorami pompy protonowej i blokerami H2.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji, w badaniu klinicznym prasugrel stosowano równolegle z heparyną o niskiej cząsteczkowej masie, bivalirudyną, inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa (brak informacji o typie stosowanego inhibitora glikoproteiny IIb/IIIa), bez stwierdzenia klinicznie istotnych niepożądanych interakcji.

Wpływ innych leków na prasugrel

Kwas acetylosalicylowy. Prasugrel należy stosować razem z ASA. Chociaż przy interakcji farmakodynamicznej z ASA możliwe jest zwiększone ryzyko krwawienia, skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu zostały wykazane u pacjentów przyjmujących prasugrel równolegle z ASA.

Heparyna. Jednorazowe dożylne podanie bolusowe heparyny nieryzowej (100 j.m./kg) nie istotnie wpływa na wywołane prasugrelem hamowanie agregacji płytek. Również prasugrel nie istotnie wpływa na działanie heparyny na parametry krzepnięcia. Dlatego oba leki można stosować równolegle. Przy równoległym stosowaniu prasugrelu z heparyną możliwe jest zwiększone ryzyko krwawienia.

Statyny. Atorwastatyna (80 mg na dobę) nie zmieniała farmakokinetyki prasugrelu ani hamowania przez niego agregacji płytek. Dlatego nie oczekuje się, że statyny będące substratami CYP3A będą wpływać na farmakokinetykę prasugrelu lub hamowanie przez niego agregacji płytek.

Leki zwiększające pH w żołądku. Codzienne równoległe stosowanie ranitydyny (bloker H2) lub lansoprazolu (inhibitor pompy protonowej) nie zmieniało AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, jednak zmniejszało Cmax odpowiednio o 14% i 29%. W badaniu klinicznym prasugrel podawano bez uwzględnienia równoległego stosowania inhibitora pompy protonowej lub blokera H2. Podanie dawki załadunkowej 60 mg prasugrelu bez równoległego stosowania inhibitorów pompy protonowej może zapewnić najszybszy początek działania.

Inhibitory CYP3A4. Ketoconazol (400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na wywołane prasugrelem hamowanie agregacji płytek ani na AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, jednak zmniejszał Cmax odpowiednio o 34–46%. Dlatego nie oczekuje się, że inhibitory CYP3A4, takie jak leki przeciwdrgawkowe klasy azoli, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy, będą istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Induktory cytochromu P450. Ryfampicyna (600 mg na dobę), silny induktor CYP3A i CYP2B6 oraz induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nie istotnie zmieniała farmakokinetyki prasugrelu. Dlatego nie oczekuje się, że znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina i inne induktory cytochromu P450, istotnie wpłyną na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Morfina i inne opioidy. U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, obserwowano spowolnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym prasugrelu i jego aktywnego metabolitu. Ta interakcja może być związana ze zmniejszeniem motoryki przewodu pokarmowego i dotyczyć innych opioidów. Kliniczne znaczenie jest nieznane, ale dostępne dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności prasugrelu u pacjentów równolegle otrzymujących prasugrel i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odstawić terapii morfiną i u których szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, można rozważyć stosowanie doustnego inhibitora P2Y12.

Wpływ prasugrelu na inne leki

Dicygon. Prasugrel nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dicygonu.

Leki metabolizowane przez CYP2C9. Prasugrel nie hamuje CYP2C9, ponieważ nie wpływał na farmakokinetykę S-warfaryny. Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka krwawienia, należy z ostrożnością stosować warfarynę i prasugrel równolegle (zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki metabolizowane przez CYP2B6. Prasugrel jest słabym inhibitorem CYP2B6. U zdrowych osób prasugrel o 23% zmniejszał ekspozycję hydroksybutopionu – metabolitu butopionu powstającego przy udziale CYP2B6. Ten efekt może mieć znaczenie kliniczne tylko wtedy, gdy prasugrel stosuje się równolegle z lekami, których metabolizm zachodzi wyłącznie przy udziale CYP2B6 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. cyklofosfamid, efawirenz).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia. W badaniach klinicznych (TRITON) kluczowymi kryteriami wykluczenia pacjentów były zwiększony ryzyko krwawienia, anemia, trombocytopenia, choroba wewnątrzczaszkowa w wywiadzie. U pacjentów z ACS leczonych PCI i otrzymujących prasugrel w połączeniu z ASA obserwowano zwiększone ryzyko dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction). Dlatego stosowanie prasugrelu u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy korzyść wynikająca z zapobiegania zdarzeniom ischemicznym przewyższa ryzyko poważnych krwawień.

Dotyczy to szczególnie pacjentów:

• w wieku ≥75 lat (patrz dalej);
• z predyspozycją do krwawienia (np. niedawna uraz, niedawna operacja, niedawne lub nawrotowe krwawienie z przewodu pokarmowego lub aktywne wrzody żołądka i dwunastnicy);
• z masą ciała <60 kg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”) (pacjentom tym nie zaleca się dawki utrzymania 10 mg, należy stosować dawkę utrzymania 5 mg);
• przyjmujących jednocześnie leki mogące zwiększyć ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwwadzące, klopidogrel, Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ) i fibrynolityki.

U pacjentów z aktywnym krwawieniem, u których konieczne jest zneutralizowanie działania farmakologicznego prasugrelu, może być wskazane przetaczanie płytek krwi.

Podczas przyjmowania Kordipra może dojść do nasilenia miesiączki. W takim przypadku zaleca się skonsultowanie się z lekarzem. Samodzielne odstawianie leku nie jest wskazane.

Stosowanie prasugrelu pacjentom w wieku ≥75 lat zazwyczaj nie jest zalecane. Należy go stosować wyłącznie z ostrożnością po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka przez lekarza, jeśli korzyść z zapobiegania zdarzeniom ischemicznym przeważa nad ryzykiem poważnych krwawień. W badaniach klinicznych u tych pacjentów zaobserwowano wyższe ryzyko krwawień, w tym śmiertelnych, w porównaniu z pacjentami w wieku <75 lat. Jeśli zostanie zastosowany, należy stosować niższą dawkę utrzymania (5 mg) – dawka utrzymania 10 mg nie jest zalecana.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek (w tym z ciężką niewydolnością nerek) oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów możliwe jest zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego prasugrel należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Pacjentów należy poinformować, że w okresie leczenia prasugrelem (w połączeniu z ASA) może być potrzebny dłuższy czas niż zwykle, aby zatrzymać krwawienie, oraz że powinni powiadamiać swojego lekarza o wszelkich nietypowych krwawieniach (miejsce lub czas trwania).

Ryzyko krwawienia związane z czasem dawki załadunkowej przy NSTEMI. W badaniu klinicznym (ACCOAST) z udziałem pacjentów z NSTEMI, u których planowano przeprowadzenie koronarografii w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, dawka załadunkowa prasugrelu podana średnio 4 godziny przed koronarografią zwiększała ryzyko dużych i małych krwawień okołoproceduralnych w porównaniu z dawką załadunkową prasugrelu podaną podczas PCI. Dlatego pacjenci z NSTEMI, u których przeprowadza się koronarografię w ciągu 48 godzin od hospitalizacji, powinni otrzymać dawkę załadunkową podczas PCI (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Chirurgia. Pacjentów należy uprzedzić, że powinni informować lekarzy i dentystów o przyjmowaniu prasugrelu przed planowaniem jakiejkolwiek operacji chirurgicznej oraz przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku. Jeśli pacjentowi konieczne jest przeprowadzenie zaplanowanej operacji chirurgicznej i niepożądany jest efekt przeciwzakrzepowy, należy przerwać przyjmowanie prasugrelu co najmniej 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, u których przeprowadza się aortalno-wieńcowe pomostowanie (CABG) w ciągu 7 dni od przerwania stosowania prasugrelu, możliwe jest zwiększenie częstości (3-krotnie) i nasilenia krwawień (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania prasugrelu u pacjentów, u których nie określono anatomię wieńcową i możliwe jest przeprowadzenie nagłego CABG.

Wrażliwość nadmierna, w tym obrzęk naczynioruchowy. Opisywano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, u pacjentów przyjmujących prasugrel, w tym u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na klopidogrel w wywiadzie. Zaleca się monitorowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów z alergią na tiopirydyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół hemolityczno-mocznicowy (TTP). Opisywano przypadki TTP podczas stosowania prasugrelu. TTP to poważny stan wymagający natychmiastowego leczenia.

Morfina i inne opioidy. U pacjentów otrzymujących jednocześnie prasugrel i morfinę obserwowano obniżoną skuteczność prasugrelu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stearan sacharozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy, niedostateczność sacharazy-izomaltazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania kliniczne z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią nie były prowadzone.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/fetalny, poród lub rozwój poporodowy. Ponieważ wyniki badań toksyczności rozrodczej na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć skutki u ludzi, prasugrel można stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy prasugrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że prasugrel wydostaje się do mleka matki. Nie zaleca się stosowania prasugrelu w czasie karmienia piersią.

Plodność. Prasugrel nie wpływał na płodność samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawkach zapewniających ekspozycję niemal 240 razy wyższą niż zalecane dawki utrzymania u ludzi (przeliczonych na mg/m²).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Oczekuje się, że prasugrel nie wpływa lub wpływa nieistotnie na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli. Leczenie prasugrelem należy rozpocząć od jednorazowego przyjęcia dawki ładującej 60 mg, następnie stosuje się dawkę 10 mg raz dziennie. Pacjentom z NSTEMI/STEMI, u których w ciągu 48 godzin od hospitalizacji przeprowadza się koronarografię, dawkę ładującą należy podać dopiero podczas wykonywania ZFK. Pacjenci przyjmujący prasugrel powinni również codziennie przyjmować ASA (75–325 mg).

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, u których wykonano ZFK, przedwczesne przerwanie leczenia jakimkolwiek lekiem przeciwpłytkowym, w tym prasugrelem, może zwiększać ryzyko wystąpienia trombozy, zawału mięśnia serca lub śmierci z powodu podstawowej choroby. Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że wystąpią wskazania do odstawienia prasugrelu.

Pacjenci w wieku ≥75 lat. Stosowanie prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat zazwyczaj nie jest zalecane. Jeżeli po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka lekarz uzna, że leczenie jest konieczne dla pacjenta w wieku ≥75 lat, po dawce ładującej 60 mg należy podać zmniejszoną dawkę utrzymującą 5 mg. Pacjenci w wieku ≥75 lat są bardziej wrażliwi na krwawienia i mają wyższą ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu.

Pacjenci o masie ciała <60 kg. Prasugrel należy podać jednorazowo w dawce ładującej 60 mg, następnie stosować dawkę 5 mg raz dziennie. Dawkę utrzymującą 10 mg nie zaleca się. Wiąże się to z zwiększoną ekspozycją na aktywny metabolit prasugrelu we krwi i wyższym ryzykiem krwawienia u pacjentów o masie ciała <60 kg przy stosowaniu dawki 10 mg raz dziennie w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥60 kg.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, w tym u pacjentów z nerek w stadium końcowym, nie jest wymagana korekta dawki. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest ograniczone.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa–Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone. Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego. Kordipra może być przyjmowany niezależnie od spożycia pokarmu. Podanie dawki ładującej prasugrelu 60 mg na czczo może zapewnić najszybszy początek działania.

Nie można dzielić lub miażdżyć tabletki 5 mg. Tabletkę 10 mg można podzielić na równe dawki, poprzez jednokrotne złamanie, nie można jednak miażdżyć tabletki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania prasugrelu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z anemią sierpowatą.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie prasugrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i powikłań krwotocznych. Brak danych dotyczących neutralizacji działania farmakologicznego prasugrelu; jednakże, jeśli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, można rozważyć transfuzję płytek krwi i/lub innych produktów krwi.

Niepożądane reakcje.

Ocena bezpieczeństwa u pacjentów z ACS poddawanych PCZK była przeprowadzona w jednym badaniu kontrolowanym z udziałem klopidogrelu (TRITON), w którym 6741 pacjentów otrzymywało leczenie prasugrelem (dawka załadunkowa 60 mg i dawka utrzymania 10 mg raz dziennie) średnio przez 14,5 miesiąca (czas trwania leczenia u 5802 pacjentów przekraczał 6 miesięcy, u 4136 pacjentów – więcej niż 1 rok). Częstość przerwania terapii zgodnie z protokołem badania z powodu niepożądanych zjawisk wyniosła 7,2% dla prasugrelu i 6,3% dla klopidogrelu. Krwawienia były najczęstszą niepożądaną reakcją prowadzącą do przerwania leczenia dla obu leków (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu).

Krwawienia niezwiązane z CZT

W Tabeli 1 przedstawiono częstość krwawień niezwiązanych z CZT u pacjentów biorących udział w badaniu TRITON. Częstość dużych krwawień (według skali TIMI), niezwiązanych z CZT, w tym zagrażających życiu i śmiertelnych, jak również małych krwawień (według skali TIMI), była istotnie statystycznie wyższa u osób otrzymujących leczenie prasugrelem w porównaniu z klopidogrelem, zarówno w populacji z NSTE-ACS, jak i w populacji obejmującej wszystkich pacjentów z ACS. W grupie z STE-IM różnice te nie były istotne. Samorzutne krwawienia występowały najczęściej w przewodzie pokarmowym (1,7% dla prasugrelu i 1,3% dla klopidogrelu), krwawienia spowodowane najczęściej występowały w miejscu nakłucia tętnicy (1,3% dla prasugrelu i 1,2% dla klopidogrelu).

Tabela 1

Częstość krwawień niezwiązanych z CZT (% pacjentów)

a Zdefiniowane zgodnie z kryteriami TIMI.

b W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię.

c Dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe lub dowolne krwawienie z objawami klinicznymi i obniżeniem stężenia hemoglobiny ≥5 g/dl.

d Krwawienie zagrażające życiu – podgrupa dużych krwawień według kryteriów TIMI, obejmująca typy wymienione poniżej. Pacjent może być uwzględniony w więcej niż jednej kategorii.

e KCZ = krwawienie wewnątrzczaszkowe.

f Krwawienie z objawami klinicznymi i obniżeniem stężenia hemoglobiny ≥3 g/dl, ale <5 g/dl.

Pacjenci w wieku ≥75 lat

Tabela 2

Częstość dużych lub małych krwawień (według kryteriów TIMI), niepowiązanych z CABG

* Badanie TRITON u pacjentów z ZSK, którym przeprowadzono PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, u których nie przeprowadzono PCI.

a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu przy masie ciała <60 kg.

Pacjenci <60 kg

Tabela 3

Częstość dużych lub małych krwawień (według kryteriów TIMI), niezwiązanych z CABG

* Badanie TRITON u pacjentów z ZSK, którym przeprowadzano PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którym nie przeprowadzano PCI.

a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli wiek ≥75 lat.

Pacjenci ≥60 kg i w wieku <75 lat

U pacjentów o masie ciała ≥60 kg i w wieku <75 lat częstość krwawień dużych lub małych (według kryteriów TIMI), niezwiązanych z CABG, wynosiła 3,6% dla prasugrelu i 2,8% dla klopidogrelu. Częstość śmiertelnych krwawień wynosiła 0,2% dla prasugrelu i 0,1% dla klopidogrelu.

Krwawienia związane z CABG

W trakcie badań klinicznych III fazy 437 pacjentom przeprowadzono CABG. U tych pacjentów częstość krwawień dużych lub małych (według kryteriów TIMI), związanych z CABG, wynosiła 14,1% w grupie prasugrelu i 4,5% w grupie klopidogrelu. Podwyższone ryzyko krwawień u pacjentów otrzymujących leczenie prasugrelem utrzymywało się do 7 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymywali tieneopirydynę w ciągu 3 dni przed CABG, duże lub małe krwawienia (według kryteriów TIMI) występowały z częstością 26,7% (12 na 45 pacjentów) w grupie prasugrelu, w porównaniu do 5,0% (3 na 60 pacjentów) w grupie klopidogrelu. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tieneopirydyny 4–7 dni przed CABG, częstość krwawień zmniejszyła się do 11,3% (9 na 80 pacjentów) w grupie prasugrelu i 3,4% (3 na 89 pacjentów) w grupie klopidogrelu. Po 7 dniach od momentu odstawienia leku częstość krwawień związanych z CABG była podobna między grupami leczenia.

Ryzyko krwawienia związane z czasem dawki załadunkowej w NSTEMI

W badaniu klinicznym (ACCOAST) z udziałem pacjentów z NSTEMI, u których zaplanowano koronarografię w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, u pacjentów, którzy otrzymali dawkę załadunkową 30 mg średnio 4 godziny przed koronarografią, a następnie kolejną dawkę załadunkową 30 mg podczas PCI, zwiększyło się ryzyko krwawień okołoproceduralnych, niezwiązanych z CABG, przy braku dodatkowej korzyści z takiego schematu leczenia w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę załadunkową 60 mg podczas PCI.

Tabela 4

Częstość krwawień (według kryteriów TIMI), niezwiązanych z CABG, obserwowanych u pacjentów w ciągu 7 dni

a W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię. Zgodnie z protokołem badania klinicznego wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy oraz codzienną dawkę utrzymującą prasugrelu.

b Dowolne krwawienie śródczaszkowe lub dowolne krwawienie z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny ≥5 g/dl.

c Krwawienie zagrażające życiu – podgrupa dużych krwawień według kryteriów TIMI, obejmująca typy wymienione poniżej. Pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii.

d KŚC = krwawienie śródczaszkowe.

e Krwawienie z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny ≥3 g/dl, ale <5 g/dl.

Ogólne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono ogólne zestawienie działań niepożądanych krwawieniowych i niekrwawieniowych obserwowanych w badaniu TRITON lub zgłoszonych spontanicznie. Działania niepożądane są pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Według częstości działania niepożądane zostały podzielone następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: często – anemia; rzadko – trombocytopenia; nieznana częstość – złośliwe zespół małopłytkowego krwawienia (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – krwawienie do oka.

Zaburzenia naczyniowe: często – hematoma.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – krwawienie z nosa; rzadko – oplucanie krwią.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – krwawienia przewodu pokarmowego; rzadko – krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwawienie z odbytu, hematocheza, krwawienie z dziąseł.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka, siniaki.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – hematuria.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania: często – hematoma w miejscu nakłucia naczynia, krwawienie w miejscu nakłucia.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: często – siniaki; rzadko – krwawienie po zabiegu; bardzo rzadko – podskórna hematoma.

Tabela 5

Częstość występowania udaru mózgu podczas badania klinicznego u pacjentów z wywiadem lub bez wywiadu z przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) lub udarem mózgu (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”)

*IWK = wewnątrzczaszkowe krwawienie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. O wszelkich przypadkach podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać za pośrednictwem linku: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Baruna Filipovića 25, 10000 Zagrzeb, Chorwacja.