Kokoksib

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego KOKOKSIB (COCOXIB)

Skład:

substancja czynna: etorykoksib;

1 tabletka powlekana zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna (E 460), wodorofosforan wapnia, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu (E 470b);

otoczka tabletki: poliwinyloczny alkohol (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), gliceryna monosterynowy (E 471), barwnik indygo karminu glinowy lake (E 132)*, tlenek żelaza żółty (E 172)*, talk (E 553b), sodowy laurylosiarczan.

*Nie zawiera się w dawce 90 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 30 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie jabłka, powlekane, niebiesko-zielone, z oznaczeniem tłoczonym „30” po jednej stronie i gładkie po drugiej. Tabletki 60 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie jabłka, powlekane, ciemno-zielone, z oznaczeniem tłoczonym „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej. Tabletki 90 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie jabłka, powlekane, białe, z oznaczeniem tłoczonym „90” po jednej stronie i gładkie po drugiej. Tabletki 120 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie jabłka, powlekane, bladozielone, z oznaczeniem tłoczonym „120” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Etorikoksyb to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawkowym.

W trakcie badań klinicznych farmakologicznych etorikoksyb w sposób zależny od dawki hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi. Cyklooksygenaza odpowiada za tworzenie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 oraz COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana bodźcem zapalnym i uznawana za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wystąpienie gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza), a także może uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia się owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność.

U pacjentów z osteoartrozą etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawia stan w zakresie bólu oraz samoocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W trakcie badań z zastosowaniem etorikoksybu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (używano takich samych ocen, jak w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawy niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawki 30 mg nie badano w leczeniu osteoartrozy stawów ręki. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawce 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu porównującym dawkę 60 mg z dawką 90 mg oba dawkowania etorikoksybu – 60 mg raz na dobę oraz 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu przez Pacjentów (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą -2,71 (95 % CI: -4,98; -0,45).

U pacjentów z napadami ostrym podagrycznym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból w stawach o umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z ankylozującym zapaleniem stawów kręgosłupa etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia znaczną poprawę w zakresie bólu w kręgosłupie, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę oraz 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w plecach (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 (95 % CI: -4,88; -0,52).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego zęba etorikoksyb w dawce 90 mg stosowano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z początkowym bólem umiarkowanym etorikoksyb w dawce 90 mg wykazał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) i lepsze niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) oraz placebo (6,84; P < 0,001), co określono za pomocą wskaźnika całkowitego ulgi w bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków ratunkowych przeciwbólowych w ciągu 24 godzin, wyniosła 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin, 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin, w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalna ulga w bólu) po 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo.

Międzynarodowy program badawczy dotyczący długotrwałego stosowania etorikoksybu i diklofenaku w leczeniu artrozy (MEDAL).

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa z punktu widzenia układu sercowo-naczyniowego, uzyskanych z połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych lekiem aktywnym badań porównawczych (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, skierowanym na określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą (OA) i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy stosowali etorikoksyb w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz zaprzestanie stosowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W trakcie badań EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy stosowali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5 razy wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci zarejestrowani w tym programie mieli różne czynniki ryzyka początkowego z punktu widzenia układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjentów z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym mostkowaniem lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed zapisaniem do badania wykluczono z badania. W badaniach dozwolono stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach. Ogólne bezpieczeństwo.

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powiknień układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników patrz poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo z punktu widzenia układu sercowo-naczyniowego.

Częstość potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych z układu sercowo-naczyniowego (w tym reakcje serca, reakcje mózgowo-naczyniowe i reakcje z naczyń obwodowych) była porównywalna przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powiknień przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względny ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych z układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg był taki sam.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powiknień z układu sercowo-naczyniowego (połączony program MEDAL)

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, podobnie jak ogólny wskaźnik śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksibem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne.

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie wstępnym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etorykoksibu niż w grupie diklofenaku. Częstość takiego działania niepożądanego, jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje), była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksibu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość występowania tych reakcji była wyższa przy etorykoksibu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zdarzenia, które były poważne i wymagały hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibu 90 mg, ale nie przy etorykoksibu 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W pojedynczych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej z grup leczonych etorykoksibem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowana była przy etorykoksibu 90 mg niż przy 60 mg.

Wyniki dotyczące tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL.

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsja, ból brzucha, owrzodzenie) obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania wynosiły: 3,23 dla etorykoksibu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksibu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksibu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego.

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem pod względem wskaźnika częstości powikłanych reakcji. W odniesieniu do podgrupy takich reakcji, jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łącznie powikłane i niepowikłane), nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem pod względem wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów jednoczesnie stosujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) przy etorykoksibu i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wyniosło 0,69 (95 % CI 0,57; 0,83). Oceniano wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksibu w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksibu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa wątroby.

Etorykoksib był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby niż diklofenak. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksib i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy etorykoksibu i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych. W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksib w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni lub dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych powikłań sercowo-naczyniowych zakrzepowych u pacjentów przyjmujących etorykoksib w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NSAID (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksib w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NSAID hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a więc być może śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego.

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych kumulacyjna częstość występowania owrzodzeń żołądkowo-cieniowych była istotnie niższa u pacjentów stosujących etorykoksib w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów stosujących naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość występowania owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorykoksibu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych.

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z grupami równoległymi oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksibem (90 mg), celekoksibem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety o zawartości soli 200 mEq na dobę. Etorykoksib, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia tętniczego skurczowego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksib był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksib 7,7 mm Hg, celekoksib 2,4 mm Hg, naproksen 3,6 mm Hg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Etorykoksib jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po podaniu 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowano po około 1 godzinie (Tmax) po podaniu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24h wynosi 37,8 μg×godz/ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etorykoksibu jest liniowa.

Podczas przyjmowania etorykoksibu w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie zaobserwowano wpływu na stopień wchłaniania etorykoksibu. Zmieniła się szybkość wchłaniania, charakteryzowana przez zmniejszenie Cmax o 36 % i wydłużenie Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uznawane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksib stosowano niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Etorykoksib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężenia od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksib przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorykoksib jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksibu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po jednorazowym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksibu znakowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydawało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksibu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydalaniem przez nerki. Stężenia równowagi etorykoksibu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnym podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksibu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) był o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce etorykoksibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących etorykoksib w dawce 60 mg raz na dobę; stosowanie etorykoksibu w dawce 30 mg raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa-Pugh).

<Poruszenia funkcji nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksibu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy etorykoksib jest niemal nie wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min).

*Dzieci. Farmakokinetyka etorykoksibu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana. W trakcie badań farmakokinetycznych (N=16) przeprowadzonych u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg otrzymujących etorykoksib w dawce 60 mg raz na dobę oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg otrzymujących lek w dawce 90 mg raz na dobę była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksib w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksibu u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2, wystąpił skurcz oskrzeli, ostry katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży i karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów według skali Childa-Pugha);
• gdy wyliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mmHg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobami mózgowo-naczyniowymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Antykoagulancyjne doustne. U pacjentów, których stan jest ustabilizowany na stałym leczeniu warfaryną, przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombiny o około 13% w międzynarodowym znormalizowanym stosunku (INR). Dlatego u pacjentów stosujących doustne antykoagulancyjne należy często monitorować wartości INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksybu lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. NLPZ mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednoczesnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie u starszych pacjentów. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym jego przebiegu.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi, stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksybu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi NLPZ.

Cyklosporyna i tacrolius. Choć interakcji etorykoksybu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek NLPZ z cyklosporyną lub tacroliusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne.

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków.

Lity. NLPZ osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania NLPZ.

Metotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksybu stosowanego w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 mg do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksyb w dawce 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i obniżenie klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcje doustne. Etorykoksyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu przez 21 dni z doustnymi antykoncepcjami zawierającymi 35 μg etynylowej estradiolu i 0,5–1 mg noretindronu powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylowej estradiolu o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg przy jednoczesnym lub 12-godzinnym stosowaniu z powyższymi doustnymi antykoncepcjami zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etynylowej estradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o tym wzroście stężenia etynylowej estradiolu przy wyborze doustnej antykoncepcji o różnej zawartości etynylowej estradiolu, która będzie stosowana jednoczesnie z etorykoksybem. Wzrost ekspozycji na etynylową estradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych antykoncepcji (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ). Przyjmowanie 120 mg etorykoksybu z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi estrogeny skoniugowane (0,625 mg „Premarynu™”) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla niekonjuguowanego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksybu zalecanych do długotrwałego stosowania (30 mg, 60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawki z 0,625 mg do 1,25 mg przy monoterapii lekiem „Premaryn™”, wpływ etorykoksybu w dawkach 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) estrogenowych składników „Premarynu™” był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne przyjmowanie wysokich dawek leku „Premaryn™” z etorykoksybem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę taki wzrost stężenia estrogenów przy wyborze hormonalnego leku do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizolon/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolu/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax dygoxyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie jest istotny u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i dygoxyny.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy. Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylowej estradiolu w surowicy. Ponieważ dotąd dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksyb jednoczesnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydyl).

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP. Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, co stwierdzono za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu.

Główna droga metabolizmu etorykoksybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksybu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketonazol. Ketonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przyjmowanie ketonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę jednorazowej dawki etorykoksybu 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego zastosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etorykoksybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny na podstawie opublikowanych danych.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksybem. Ponieważ takie dane mogą wskazywać na potrzebę zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksybu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksybu w takich dawkach.

Antyacidy. Leki antyacynowe nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorokoksyb. Leków przeciwzapalnych niesterydowych (NLPZ) należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów przyjmujących inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy jednocześnie, oraz u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z owrzodzeniem i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie przewodu pokarmowego lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorokoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa ze strony przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy oraz NLPZ + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (szczególnie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu stosowania etorokoksybu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy okres i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę pacjentów w zakresie łagodzenia objawów bólu i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) etorokoksyb należy przepisywać wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań. Selektivne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowościom zakrzepowym chorób sercowo-naczyniowych, ponieważ nie wykazują działania przeciwzakrzepowego. W związku z tym nie należy odstawiać leków przeciwzakrzepowych.

Wpływ na nerki.

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu przez nerki. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu przepływu przez nerki, stosowanie etorokoksybu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze.

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów przyjmujących etorokoksyb. Wszystkie NLPZ, w tym etorokoksyb, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące zależności reakcji od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu tych pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorokoksybu.

Etorokoksyb, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorokoksybem, szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego w trakcie leczenia etorokoksybem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze znacząco wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę.

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy (GGN)) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i przyjmujących etorokoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku. Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wskaźników funkcji wątroby (3 razy wyższych niż GGN) należy odstawić etorokoksyb.

Ogólne wskazówki.

Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorokoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorokoksybu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorokoksybem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorokoksybu. Podczas postmarketingowego nadzoru bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie, w tym egzfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji istnieje u pacjentów na początku terapii, a początek ich występowania w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Obserwowano poważne reakcje nadwrażliwościowe (anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów przyjmujących etorokoksyb. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorokoksyb należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorokoksybu może maskować objawy gorączki i inne oznaki procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy stosować jednocześnie etorokoksyb i warfarynę lub inne doustne leki przeciwpłytkowe.

Stosowanie etorokoksybu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorokoksybu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorokoksybu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek płodu prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnion) u kobiet w ciąży przyjmujących NLPZ od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia NLPZ; oligohydramnion jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorokoksybu jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy odstawić etorokoksyb.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy etorokoksyb przenika do mleka matki. U szczurów etorokoksyb wydzielany jest z mlekiem. Kobiety przyjmujące etorokoksyb nie powinny karmić piersią.

Fertylność. Stosowanie etorokoksybu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorokoksybu występuje zawroty głowy, uczucie wiru lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Kokoksib stosuje się doustnie. Lek można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Szybsze wystąpienie efektu uzyskuje się po przyjęciu leku przed posiłkiem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów. Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartretyzmem.

Osteoartretyzm.

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego łagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku poprawy skuteczności należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów.

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego łagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę. W przypadku braku poprawy skuteczności należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego łagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę. W przypadku braku poprawy skuteczności należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry.

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorikoksyb stosuje się wyłącznie w okresie ostrej objawowości.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych.

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz na dobę. W badaniach klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorikoksyb stosowano przez 8 dni.

• Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych *
  Zalecana dawka to 90 mg 1 raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowego leczenia przeciwbólowego po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały zbadane.

Dlatego:

• dawka przy osteoartretyzmie nie powinna przekraczać 60 mg na dobę;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg na dobę;
• dawka przy ostrym podagrze nie powinna przekraczać 120 mg na dobę przez maksymalnie 8 dni leczenia;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg na dobę przez maksymalnie 3 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku stosowania innych leków, etorikoksyb należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pucha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pucha) dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz na dobę, niezależnie od wskazania.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy stosować z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa-Pucha), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Korekty dawki nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min. Stosowanie etorikoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci.

Etorikoksyb jest przeciwwskazany u dzieci w wieku do 16 lat.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie dawki etorikoksybu do 500 mg lub wielokrotne podawanie do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Zaobserwowano przypadki ostrego przedawkowania etorikoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano reakcji niepożądanych.

Objawy. Najczęściej obserwowane reakcje niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorikoksybu (reakcje ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

Leczenie. W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe środki wspomagające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające. Etorikoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy opuszkowej.

Efekty uboczne

Ocena bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu była przeprowadzana w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub szpotawym zapaleniem stawów (około 600 pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez 1 rok lub dłużej).

W trakcie badań klinicznych profil efektów ubocznych był podobny u pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksyb przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym artretyzmem podagrycznym etorykoksyb był stosowany w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil efektów ubocznych w tym badaniu był ogólnie podobny do badań z udziałem pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych trzech kontrolowanych badań z aktywną substancją porównawczą, 17 412 pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów stosowało etorykoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”. W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem popoercyjnym po zabiegach chirurgicznych stomatologicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorykoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil efektów ubocznych był ogólnie podobny do badań z udziałem pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców. O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu etorykoksybu niż placebo w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub szpotawym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksyb w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia pozarynkowe).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego pojedynczego objawu niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono według maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi „Guideline on summary of product characteristics (SmPC)” (2. przeglądarka, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95% przedziału ufności dla 0 zdarzeń, biorąc pod uwagę liczbę uczestników przyjmujących lek zawierający substancję czynną ektorikoksyb, w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (N = 15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość lekowa, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwości i nieokreślona alergia.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z porównaniem placebo i ektorikoksybu, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, że zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zjawisk przekroczy 1% rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NSAID) zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane: nefrotoksyczność, w tym nefryt międzykomórkowy i zespół nerczowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania ektorikoksybu.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze; po 1 lub po 4 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICALS PRODUCTS S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

P.O. BOX 3012 Larissa Industrial Area, Larissa, 41004, Grecja.