Ketilept® Retard

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Ketilept® Retard (KETILEPT® RETARD)

Skład:

substancja czynna: kwietyapina;

1 tabletka powlekana o przedłużonym działaniu zawiera 57,56 mg, 172,680 mg, 230,24 mg, 345,36 mg lub 460,48 mg fumaranu kwietyapiny (co odpowiada 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg lub 400 mg kwietyapiny);

substancje pomocnicze: kopolimer metakrylowy (typ A), laktoza bezwodna (wysuszona rozpyleniowo SD 250), maltoza krystaliczna (Advantose 100), talk, stearyna magnezu, substancja roślinna;

skład powłoki: kopolimer metakrylowy (typ A), cytrynian trietylu (Citrofol).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

50 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowaną cyfrą „50” po jednej stronie;

150 mg: białe lub prawie białe, wydłużone, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowaną cyfrą „150” po jednej stronie;

200 mg: białe lub prawie białe, wydłużone, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowaną cyfrą „200” po jednej stronie;

300 mg: białe lub prawie białe, wydłużone, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowaną cyfrą „300” po jednej stronie;

400 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowaną cyfrą „400” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwdziauraczowym. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit osoczowy nor-kwetiapina oddziałują na wiele receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i nor-kwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotonergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Właśnie ta kombinacja antagonizmu receptorowego z większą selektywnością do receptorów 5HT2 niż do receptorów D2 uważa się za przyczynę klinicznych efektów przeciwdziauraczowych oraz niskiego ryzyku występowania objawów ekstrapiramidowych podczas stosowania leku Ketilept® Retard w porównaniu do typowych leków przeciwdziauraczowych.

Kwetiapina nie wykazuje powinowactwa do transportera noradrenaliny i ma niskie powinowactwo do receptorów serotonergicznych 5HT1A, podczas gdy nor-kwetiapina ma wysokie powinowactwo do obu tych substancji. Hamowanie przez nor-kwetiapinę, a także częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczynić się do skuteczności terapeutycznej leku Ketilept® Retard jako antydepresanta. Kwetiapina i nor-kwetiapina mają wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych oraz alfa1-adrenoreceptorów i umiarkowane powinowactwo do alfa2-adrenoreceptorów. Kwetiapina ma ponadto niskie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych, podczas gdy nor-kwetiapina wykazuje umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych.

Efekty farmakodynamiczne. Kwetiapina jest aktywna w testach oceny aktywności przeciwdziauraczowej, takich jak warunkowe unikanie. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, mierzone behawioralnie lub elektrofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy – chemiczny neuroprzekaźnik hamowania receptorów D2.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Kwetiapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Tmax) kwetiapiny i nor-kwetiapiny w osoczu osiągane jest około 6 godzin po podaniu leku Ketilept® Retard. Szacunkowe stężenia molowe w stanie równowagi dla aktywnego metabolitu nor-kwetiapiny wynoszą 35% stężeń kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i nor-kwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawki do 800 mg włącznie przy podawaniu raz na dobę. W porównaniu równoważnych całkowitych dawek dobowych leku Ketilept® Retard podawanego raz na dobę i kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu (kwetiapiny fumaran o natychmiastowym uwalnianiu) podawanego dwa razy na dobę, pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) było takie samo, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było o 13% niższe w stanie równowagi. W porównaniu leku Ketilept® Retard z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu, AUC metabolitu nor-kwetiapiny była o 18% niższa.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje statystycznie istotny wzrost Cmax i AUC leku Ketilept® Retard o około 50% i 20% odpowiednio. Nie można wykluczyć, że wpływ pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu na biodostępność leku może być większy. Lekkostrawny posiłek nie ma istotnego wpływu na Cmax i AUC kwetiapiny. Ketilept® Retard należy przyjmować raz na dobę co najmniej godzinę przed posiłkiem.

Rozkład

Około 83% kwetiapiny wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie; badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanej kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5% kwetiapiny nie ulega metabolizmowi i jest wydalane w niezmienionej formie z moczem lub kałem.

Wydalanie

Okresy półtrwania kwetiapiny i nor-kwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% radioaktywnej znaczki wydala się z moczem i 21% – z kałem.

U ludzi z moczem wydala się mniej niż 5% całkowitej radioaktywności średniej frakcji molowej dawki wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu nor-kwetiapiny.

Osobliwe populacje.

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

Osoby starsze

Średni klirens kwetiapiny u osób starszych jest o około 30–50% niższy niż u dorosłych w wieku 18–65 lat.

Upośledzenie funkcji nerek

Średni plazmatyczny klirens kwetiapiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73m2) był obniżony o około 25%, jednak indywidualne wartości klirensu mieszczą się w granicach typowych dla osób zdrowych.

Upośledzenie funkcji wątroby

Średni plazmatyczny klirens kwetiapiny jest obniżony o około 25% u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (stabilny alkoholowy marskość wątroby). Ponieważ kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby można spodziewać się podwyższenia jej stężenia w osoczu. U takich pacjentów może być konieczna korekta dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Ketilept® Retard wskazany jest do leczenia:

• schizofrenii, w tym zapobiegania nawrotom u pacjentów ze stabilnym przebiegiem schizofrenii, którzy otrzymywali поддерживающее leczenie kweptyapiną;
• zaburzeń dwubiegunowych, w szczególności:
  • leczenia umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
  • leczenia ciężkich epizodów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
  • zapobiegania nawrotom choroby u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi, u których kweptyapina okazała się skuteczna;
• jako terapia wspomagająca w ciężkich epizodach depresyjnych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (CZD), u których stwierdzono suboptymalną odpowiedź na monoterapię lekami przeciwdepresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien dokładnie zapoznać się z profilem bezpieczeństwa leku Ketilept® Retard.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarotromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ze względu na to, że kweptyapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, Ketilept® Retard należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami o podobnym działaniu oraz z alkoholem.

Kweptyapinę należy stosować ostrożnie w połączeniu z lekami serotonergicznymi, takimi jak inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem odpowiedzialnym przede wszystkim za metabolizm kweptyapiny. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne podanie kweptyapiny (25 mg) z keto-konazolem (inhibitorem CYP 3A4) powodowało wzrost AUC kweptyapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kweptyapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego w okresie leczenia kweptyapiną.

W badaniu wielokrotnego podania dawek w celu oceny farmakokinetyki kweptyapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (induktorem enzymu wątrobowego), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kweptyapiny. To zwiększenie klirensu obniżało ekspozycję systemową na kweptyapinę (mierzoną jako pole AUC) do poziomu stanowiącego średnio 13% ekspozycji podczas stosowania samej kweptyapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji mogą powstawać niższe stężenia we krwi, co może wpływać na skuteczność leczenia lekiem Ketilept® Retard.

Jednoczesne stosowanie kweptyapiny i fenytoiny (innego induktora enzymu mikrosomalnego) powodowało wzrost klirensu kweptyapiny o około 450%. Rozpoczęcie terapii lekiem Ketilept® Retard u pacjentów otrzymujących induktor enzymu wątrobowego jest możliwe tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania leku Ketilept® Retard przeważają nad ryzykami związanymi z odstawieniem induktora enzymu wątrobowego. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w przyjmowaniu induktora były stopniowe. W razie potrzeby należy go zastąpić nieinduktorem (np. walepinianem sodu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Farmakokinetyka kweptyapiny nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu takich leków przeciwdepresyjnych, jak imipramina (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Jednoczesne stosowanie takich leków przeciwpsychotycznych, jak rysperydon lub haloperidol, nie powodowało istotnych zmian w farmakokinetyce kweptyapiny. Jednoczesne stosowanie kweptyapiny i tiorydazyny powodowało wzrost klirensu kweptyapiny o około 70%.

Jednoczesne stosowanie z cyklotydyną nie zmieniało farmakokinetyki kweptyapiny.

Farmakokinetyka litu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z kweptyapiną.

W badaniach porównujących kombinację litu z lekiem Ketilept® Retard i placebo z lekiem Ketilept® Retard u dorosłych pacjentów z ostrą manią, zwiększenie częstości występowania zjawisk ekstrapiramidowych (szczególnie drżenia), senności i przyrostu masy ciała obserwowano w grupie z litem w porównaniu z grupą z placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce walepinianu sodu i kweptyapiny przy ich jednoczesnym stosowaniu. W retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przyjmujących walepinian sodu, kweptyapinę lub kombinację tych leków, zwiększenie liczby przypadków leukopenii i neutropenii obserwowano w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami przyjmującymi te leki oddzielnie.

Badania interakcji z lekami kardiowaskularnymi nie były prowadzone.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kweptyapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużające przedział QT.

U pacjentów stosujących kweptyapinę odnotowano przypadki fałszywie pozytywnych wyników testu immunochemiluminescencyjnego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Zaleca się potwierdzenie niepewnych wyników testu przesiewowego odpowiednią metodą chromatograficzną.

Szczególności stosowania.

Ponieważ Ketilept® Retard jest wskazany w leczeniu schizofrenii, zaburzenia dwubiegunowego oraz leczeniu wspomagającym epizodów depresyjnych u pacjentów z TDR, należy dokładnie rozważyć profil bezpieczeństwa leku, biorąc pod uwagę diagnozę danego pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo leczenia wspomagającego u pacjentów z TDR nie były oceniane, jednak badano długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii u dorosłych pacjentów.

Dzieci

Ketilept® Retard nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających jego skuteczność w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych kwezapiny wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym dla dorosłych, częstotliwość niektórych niepożądanych zjawisk jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy krwi oraz objawy pozapiramidowe), a także zaobserwowano jedno zjawisko, które wcześniej nie było obserwowane w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów (podwyższenie ciśnienia tętniczego). Ponadto u dzieci i młodzieży zaobserwowano zmiany w parametrach funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że długotrwały wpływ leczenia kwezapiną na wzrost i dojrzewanie płciowe nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznany.

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych stosowanie kwezapiny u dzieci i młodzieży wiązało się z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych (OPZ) u pacjentów leczonych ze względu na schizofrenię i manię dwubiegunową (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo / myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zjawisk związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się aż do uzyskania wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie występować przez pierwsze tygodnie leczenia lub dłużej, pacjentów należy dokładnie obserwować do czasu jej wystąpienia. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym, ryzyko samobójstwa wzrasta w wczesnych stadiach poprawy.

Ponadto należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia zjawisk związanych z samobójstwem po nagłym zaprzestaniu leczenia kwezapiną.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się Ketilept® Retard, również wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zjawisk związanych z samobójstwem. Ponadto te zaburzenia mogą współwystępować z epizodami depresyjnymi.

W leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności, jak w leczeniu pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci, u których w wywiadzie występowały zjawiska związane z samobójstwem lub którzy wykazują znaczny poziom myśli samobójczych przed rozpoczęciem terapii, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub próby samobójstwa i powinni być pod ścisłą obserwacją w trakcie leczenia. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u pacjentów w wieku do 25 lat. Ścisła obserwacja pacjentów, w szczególności tych o wysokim ryzyku, powinna towarzyszyć terapii lekowej, szczególnie na początku leczenia i przy dalszych zmianach dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zwracaniu się o pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

Donoszono, że u pacjentów w wieku do 25 lat z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych leczonych kwezapiną obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zjawisk związanych z samobójstwem. Ryzyko wystąpienia zjawisk związanych z samobójstwem istnieje również u pacjentów z TDR w wieku do 25 lat przyjmujących kwezapinę.

Senność

Leczenie kwezapiną wiąże się z sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja. W przebiegu badań klinicznych u pacjentów z depresją dwubiegunową takie objawy występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i były przeważnie łagodne lub umiarkowane. Pacjenci z depresją dwubiegunową oraz pacjenci z epizodami depresyjnymi w TDR, u których występuje senność, mogą wymagać obserwacji przez 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu zniknięcia objawów, albo zaprzestania leczenia.

Hipotensja ortostatyczna

Leczenie kwezapiną wiązało się z hipotensją ortostatyczną i towarzyszącym zawrotem głowy, które podobnie jak senność zazwyczaj występowały w okresie dobowania dawki. Te zjawiska mogą sprzyjać wzrostowi częstości urazów przypadkowych (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność, dopóki nie przyzwyczają się do możliwych efektów leku.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Ketilept® Retard należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i naczyniowo-mózgowego lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji tętniczej. Kwezapina może powodować hipotensję ortostatyczną, szczególnie na początku dobowania dawki, dlatego w takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub dłuższy okres dobowania.

Zespół bezdechu podczas snu

Donoszono o występowaniu zespołu bezdechu podczas snu u pacjentów przyjmujących kwezapinę. Należy stosować kwezapinę z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki depresyjne układu nerwowego centralnego oraz u pacjentów z wywiadem lub znajdujących się w grupie ryzyka rozwoju bezdechu podczas snu. Dotyczy to w szczególności pacjentów z nadmierną masą ciała / otyłością oraz pacjentów płci męskiej.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia serca

O kardiomiopatii i zapaleniu mięśnia serca donoszono w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia serca u pacjenta, należy rozważyć przerwanie leczenia kwezapiną.

Drżenie

W przebiegu badań nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drżeń u pacjentów przyjmujących kwezapinę w porównaniu z grupą placebo. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z wywiadem drżeń.

Objawy pozapiramidowe

Stosowanie kwezapiny wiązało się ze wzrostem częstości występowania objawów pozapiramidowych (OPZ) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu epizodów ciężkiej depresji związanej z zaburzeniem dwubiegunowym i ciężkim zaburzeniem depresyjnym.

Stosowanie kwezapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub powodującym stres niepokojem i potrzebą poruszania się, co często towarzyszyło niemożności nieruchomo siedzenia lub stania. Te zjawiska częściej obserwuje się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki u pacjentów, u których rozwijają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Zespół serotoniny

Jednoczesne stosowanie leku Ketilept® Retard i innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoniny — stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli wspomagające leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku terapii i przy zwiększaniu dawki. Objawami zespołu serotoniny mogą być zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu wegetatywnego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego.

Jeśli pojawia się podejrzenie zespołu serotoniny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii, w zależności od nasilenia objawów.

Zespół ruchów niezamierzonych (dyskineza tarzykowa)

W przypadku pojawienia się objawów zespołu ruchów niezamierzonych należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania leku Ketilept® Retard. Objawy zespołu ruchów niezamierzonych mogą się nasilać i nawet pojawiać po przerwaniu terapii.

Zespół złośliwej hipertermii neuroleptycznej

Zespół złośliwej hipertermii neuroleptycznej może być związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwezapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność wegetatywną i podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy. W takim przypadku należy przerwać stosowanie leku Ketilept® Retard i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania kwezapiny obserwowano (rzadko) ciężką neutropenię (liczba neutrofili < 0,5 × 10⁹/l). Rzadko donoszono o agranulocytozie (ciężka neutropenia z infekcją) u pacjentów przyjmujących kwezapinę, w tym w okresie pogwarancyjnym (w tym przypadki śmiertelne). Większość przypadków ciężkiej neutopении występowała w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia terapii kwezapiną. Wyraźnego związku z dawką nie stwierdzono. W okresie pogwarancyjnym normalizacja leukopenii i/lub neutopении występowała po przerwaniu terapii kwezapiną. Do czynników ryzyka wystąpienia neutopении należą: istniejące wcześniej obniżenie liczby leukocytów i neutopenia spowodowana lekami w wywiadzie. Miały miejsce przypadki agranulocytozy u pacjentów bez czynników ryzyka. Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju neutopении u pacjentów z infekcją, mimo braku czynników ryzyka, a także u pacjentów z gorączką nieznanego pochodzenia i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne.

Zaleca się przerwanie leczenia kwezapiną przy stężeniu neutrofili we krwi < 1,0 × 10⁹/l. Wskazane jest obserwowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów infekcji i kontrolowanie stężenia neutrofili (dopóki nie przekroczą poziomu < 1,5 × 10⁹/l).

Interakcje

Zobacz również sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”. Jednoczesne stosowanie kwezapiny z silnym induktorem enzymu wątrobowego, takim jak karbamazepina lub fenytoina, istotnie obniża stężenie kwezapiny w osoczu krwi, co może zaszkodzić skuteczności terapii kwezapiną. Leczenie lekiem Ketilept® Retard pacjentów przyjmujących induktor enzymu wątrobowego można rozpoczynać tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania leku Ketilept® Retard przewyższają ryzyko wynikające z odstawienia induktora enzymu wątrobowego. Ważne jest, aby wszelkie zmiany stosowania induktora następowały stopniowo. W razie potrzeby należy zastąpić go nieinduktorem (np. walepinianem sodu).

Wpływ na masę ciała

Podczas leczenia kwezapiną donoszono o przyrostach masy ciała, które należy monitorować i korygować klinicznie przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych.

Hiperglikemia

Rzadko obserwowano hiperglikemię i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy, które czasem były związane z kwasocukrzycą lub śpiączką, w tym kilka przypadków zakończonych śmiercią. W kilku przypadkach występował poprzedni przyrost masy ciała, który mógł sprzyjać takim powikłaniom. Odpowiedni monitoring kliniczny zaleca się przeprowadzać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych dowolnymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwezapiną, należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak wielopięcie, wielomocz, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka wystąpienia lub rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem poziomu glukozy. Masa ciała powinna być stale monitorowana.

Tłuszcze

W badaniach klinicznych kwezapiny obserwowano wzrost stężenia trójglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu ogólnego oraz obniżenie stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). W przypadku zmian poziomu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie.

Ryzyko metaboliczne

W przypadku zmian parametrów masy ciała, glukozy we krwi (patrz „Hiperglikemia”) i lipidów u poszczególnych pacjentów zwiększa się ryzyko metaboliczne, które wymaga odpowiedniego leczenia.

Wydłużenie odcinka QT

Kwezapina nie powodowała trwałego wydłużenia absolutnych odcinków QT. Jednak w przypadku przedawkowania obserwowano wydłużenie odcinka QT. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwezapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego i pacjentom z wydłużonym odcinkiem QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu kwezapiny z innymi lekami wydłużającymi odcinek QT lub z neuroleptykami, szczególnie pacjentom w podeszłym wieku, pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego odcinka QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas leczenia kwezapiną donoszono o bardzo rzadkich przypadkach ciężkich skórnych działań niepożądanych, w tym zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym nekrolicie epidermy, ostrym ogólnoustrojowym pustulowym egzantem, erytemie wielopostaciowym i reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek.

Ciężkie skórne działania niepożądane objawiają się jednym lub kilkoma objawami: rozległym wysypem skórnym, który może towarzyszyć świądowi lub pęcherzykom, zapaleniem egzfoliatywnym, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, możliwą eozynofilią lub neutrofilią. Większość tych reakcji występowała w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwezapiną, niektóre objawy zespołu DRESS występowały w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwezapiną. Jeśli pojawiają się objawy i objawy świadczące o tych ciężkich reakcjach skórnych, kwezapinę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne metody leczenia.

Przerywanie przyjmowania leku

Ostre objawy przerywania przyjmowania leku, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość, opisywano po nagłym odstawieniu kwezapiny. Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Ketilept® Retard nie jest zalecany w leczeniu psychozy związanej z demencją. U chorych na demencję przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone w przypadku stosowania innych leków przeciwpsychotycznych i innych kategorii pacjentów. Ketilept® Retard należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Z danych metaanalizy wyników badań atypowych leków przeciwpsychotycznych wynika, że pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją, którzy przyjmują te leki, mają zwiększone ryzyko śmiertelności w porównaniu z placebo. W badaniach dotyczących kwezapiny u pacjentów w podeszłym wieku z demencją nie stwierdzono związku przyczynowego między leczeniem kwezapiną a zgonem.

Dysfagia

Podczas stosowania kwezapiny obserwowano dysfagię. Należy ostrożnie stosować kwezapinę u pacjentów z ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelit. Podczas stosowania kwezapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelit (patrz sekcja „Działania niepożądane”), w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju niedrożności jelit, w tym u tych, którzy jednoczesnie przyjmowali kilka leków obniżających perystaltykę jelit.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna

W przebiegu stosowania leków neuroleptycznych odnotowano przypadki zakrzepicy żyłnej i zatorowości płucnej (ZTE). Ponieważ pacjenci przyjmujący neuroleptyki często mają nabyte czynniki ryzyka ZTE, należy podjąć środki zapobiegawcze.

Wpływ na wątrobę

Leczenie lekiem Ketilept® Retard należy przerwać w przypadku rozwoju żółtaczki.

Zapalenie trzustki

Donoszono o przypadkach zapalenia trzustki w okresie pogwarancyjnym stosowania kwezapiny, jednak związek ten nie został potwierdzony. Wiele z tych pacjentów miało czynniki ryzyka rozwoju zapalenia trzustki, takie jak podwyższenie poziomu trójglicerydów (patrz sekcja „Szczególności stosowania”), kamica żółciowa i spożywanie alkoholu.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia serca

Donoszono o kardiomiopatii i zapaleniu mięśnia serca, jednak związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem kwezapiny nie został potwierdzony. Należy ponownie ocenić celowość stosowania kwezapiny w przypadku podejrzenia kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia serca.

Informacja dodatkowa

Dane dotyczące stosowania kwezapiny w połączeniu z divalproeksem lub litem w epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dane te wskazują na efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Laktoza

Tabletki Ketilept® Retard zawierają laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwezapiny w leczeniu kobiet w ciąży nie są ustalone. W badaniach na zwierzętach nie uzyskano dowodów negatywnego wpływu. Możliwy wpływ na narządy wzroku płodu nie był badany. Zgodnie z informacjami dotyczącymi kilku ciąż, w których stosowano kwezapinę, obserwowano rozwój objawów abstynencji u noworodków. Dlatego w okresie ciąży Ketilept® Retard można przepisać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. U noworodków matek przyjmujących kwezapinę w okresie ciąży obserwowano objawy odstawienia leku.

Istnieją opublikowane doniesienia, że kwezapina przenika do mleka matki, choć stopień przenikania leku do mleka jest nieznany. Ze względu na brak wiarygodnych danych należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu terapii kwezapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.
Noworodki matek, które w III trymestrze przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwezapinę), mają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia. U noworodków obserwowano następujące działania niepożądane: pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, hipotensję, drżenie, senność, zaburzenia oddychania lub zaburzenia odżywiania. W związku z tym noworodki powinny być pod ścisłą obserwacją.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ponieważ kwezapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu ani innych urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie ustalona indywidualna wrażliwość na taki wpływ.

Sposób stosowania i dawki.

Dla każdego wskazania istnieją różne schematy dawkowania. Należy upewnić się, że pacjent otrzymuje dawkę odpowiadającą jego stanowi.

Ketilept® Retard należy stosować 1 raz na dobę na czczo. Tabletki należy połykać w całości, nie łamiąc, nie żując ani nie rozgniatając ich.

Do leczenia schizofrenii oraz epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniach dwubiegunowych

Lek Ketilept® Retard należy stosować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem. Dawka dzienna na początku terapii wynosi 300 mg w pierwszym dniu i 600 mg w drugim dniu. Zalecana dawka dzienna to 600 mg, jednakże w przypadku uzasadnienia klinicznego dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie dawek skutecznych: od 400 mg do 800 mg na dobę – w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. W przypadku terapii podtrzymującej schizofrenii nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Do leczenia epizodów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych

Lek Ketilept® Retard należy stosować przed snem. Ogólna dawka dzienna w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (w dniu 1), 100 mg (w dniu 2), 200 mg (w dniu 3) i 300 mg (w dniu 4). Zalecana dawka dzienna to 300 mg. Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie stosującej 600 mg w porównaniu z grupą 300 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. U niektórych pacjentów, w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Do zapobiegania nawrotom choroby w zaburzeniach dwubiegunowych

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy odpowiadali na lek Ketilept® Retard w leczeniu ostrych epizodów, należy kontynuować przyjmowanie Ketilept® Retard w tej samej dawce przed snem. Dawkę leku Ketilept® Retard można dostosować w zakresie od 300 mg do 800 mg/ dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i tolerancji. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującej stosować najniższe skuteczne dawki.

Do leczenia wspomagającego ciężkich epizodów depresyjnych w ZDW

Ketilept® Retard należy przyjmować przed snem. Dawka dzienna na początku terapii wynosi 50 mg w dniu 1 i 2 oraz 150 mg w dniu 3 i 4. W krótkotrwałych badaniach terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksyminą, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertaliniem i wenlafaksyną) efekt antydepresyjny obserwowano przy dawkach 150 i 300 mg/ dobę oraz przy dawce 50 mg/ dobę – w krótkotrwałym badaniu monoterapii. W przypadku stosowania wyższych dawek leku zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego lekarz powinien upewnić się, że stosowana jest najniższa skuteczna dawka, rozpoczynając od 50 mg/ dobę. Zwiększenie dawki z 150 do 300 mg/ dobę powinno opierać się na ocenie stanu pacjenta.

Przejście z kwetiapiny w tabletach o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej

Pacjentów leczonych oddzielnymi dawkami kwetiapiny w tabletach o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej można przełożyć na Ketilept® Retard w równoważnej całkowitej dawce dziennej, którą należy przyjmować 1 raz na dobę. Może być konieczny okres dopasowywania dawki w celu zapewnienia utrzymania odpowiedzi klinicznej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Tak jak w przypadku innych leków przeciwwąchowych i antydepresantów, Ketilept® Retard należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie na początku leczenia i w okresie doboru dawki. Może być konieczne wolniejsze dopasowywanie dawki leku Ketilept® Retard, a dawka terapeutyczna może być niższa niż u młodszych pacjentów. Średni klirens osoczowy kwetiapiny był obniżony o 30–50% u osób w wieku podeszłym w porównaniu z młodszymi pacjentami. Leczenie pacjentów w wieku podeszłym należy rozpoczynać od dawki 50 mg/ dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać o 50 mg/ dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. U pacjentów w wieku podeszłym z epizodami depresyjnymi w ZDW leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg/ dobę w dniach 1–3, zwiększając dawkę do 100 mg/ dobę w dniu 4 i do 150 mg/ dobę w dniu 8. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, rozpoczynając od 50 mg/ dobę. Jeśli z oceny stanu pacjenta wynika konieczność zwiększenia dawki do 300 mg/ dobę, nie należy tego robić wcześniej niż po 22 dniach leczenia.

U pacjentów powyżej 65. roku życia z epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały zbadane.

Upośledzenie funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek.

Upośledzenie funkcji wątroby

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego lek Ketilept® Retard należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby należy rozpoczynać od dawki 50 mg/ dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg/ dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i tolerancji.

Dzieci

Ketilept® Retard nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających jego stosowanie w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Ogólnie objawy i objawy przedawkowania były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych, takich jak senność i uspokojenie, tachykardia, hipotensja tętnicza i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu przedmiotowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki i skutku śmiertelnego. Pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego mają zwiększone ryzyko wystąpienia efektów przedawkowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Korekcja przedawkowania

Zgłaszano przypadki przeżycia przy ostrym przedawkowaniu do 30 g kwetiapiny. W przypadku przedawkowania większość pacjentów albo miała działania niepożądane, albo całkowicie wyzdrowiała. Zgłaszano skutek śmiertelny po przyjęciu 13,6 g kwetiapiny. W okresie postmarketingowym doniesienia o przedawkowaniu kwetiapiny prowadzące do skutku śmiertelnego, śpiączki lub wydłużenia interwału QT były bardzo rzadkie. Ponadto przy przedawkowaniu kwetiapiny odnotowano takie zjawiska jak: wydłużenie interwału QT, napady drgawkowe, stan przedmiotowy, rabdomioliza, niewydolność oddechowa, zatrzymanie moczu, dezorientacja, majaczenie i/lub pobudzenie.

U pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego istnieje zwiększone ryzyko efektów przedawkowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogólnie objawy, o których zgłaszano, były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych leku, takich jak senność i uspokojenie, tachykardia i hipotensja tętnicza. Nie istnieje specyficzny antydotum na kwetiapinę. W przypadkach ciężkich należy rozważyć konieczność podjęcia różnorodnych działań i intensywnej terapii, w tym przywrócenie i utrzymanie przepływu powietrza, zapewnienie odpowiedniej oxygenacji i wentylacji płuc, monitorowanie i wspieranie czynności układu sercowo-naczyniowego. W opublikowanych doniesieniach opisano przypadki ustąpienia ciężkich reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym śpiączki i delirium, po dożylnej podaniu fizostygminy (1–2 mg) z jednoczesnym monitorowaniem EKG.

W przypadkach trwającej hipotensji tętniczej przy przedawkowaniu kwetiapiny należy podjąć odpowiednie działania, takie jak dożylne podawanie płynów i/lub zastosowanie sympatykomimetyków (należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta-adrenergicznych może pogłębiać hipotensję w warunkach blokady receptorów alfa-adrenergicznych wywołanej przez kwetiapinę).

Ponieważ zapobieganie absorpcji przy przedawkowaniu nie zostało zbadane, należy rozważyć konieczność przepłukania żołądka (po intubacji, jeśli pacjent stracił przytomność), a także zastosowanie węgla aktywowanego wraz ze środkiem przeczyszczającym. Ścisła kontrola medyczna i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Zgłaszano powstawanie ciał obcych w żołądku przy przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym działaniu – zalecana jest odpowiednia diagnostyka obrazowa w celu ustalenia dalszej taktyki postępowania z pacjentem. W niektórych przypadkach pomyślnie przeprowadzono endoskopowe usunięcie farmakobezoaru. Zwykłe przepłukanie żołądka może być nieskuteczne w usunięciu farmakobezoaru ze względu na lepkość masy.

Ścisła kontrola medyczna i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne.

Podczas stosowania kwetiapiny najczęściej zgłaszane działania niepożądane (≥ 10 %) to senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w ustach, objawy odstawienia (po zaprzestaniu stosowania), podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy, podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego (głównie cholesterolu LPNŻ), obniżenie poziomu cholesterolu LPWŻ, przyrost masy ciała, obniżenie poziomu hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwdziałań psychicznych, stosowanie kwetiapiny wiązało się również z przyrostem masy ciała, omdleniami, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią oraz obrzękami obwodowymi.

Częstość występowania poniższych niepożądanych zdarzeń podczas leczenia kwetiapiną (tab. 1) określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, <1/100), bardzo rzadko (> 1/10000, <1/1000), nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie istniejących danych).

Tabela 1

(1) Zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania».

(2) Senność może występować zazwyczaj w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i zwykle ustępuje przy kontynuacji stosowania kwietiapiny.

(3) Bezobjawowe podwyższenie (ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) poziomów transaminaz w surowicy (ALT, AST) lub gamma-glutamylotransferazy obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwietiapiny. Takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne przy kontynuacji leczenia kwietiapiną.

(4) Jak i inne leki przeciwpsychotyczne działające blokująco na receptory α1-adrenergiczne, kwietiapina może często powodować hipotensję ortostatyczną towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardię, u niektórych pacjentów – omdlenia, szczególnie w okresie dobierania dawki początkowej (zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

(5) Ocenę częstości działań niepożądanych oparto wyłącznie na danych z okresu po wprowadzeniu na rynek stosowania kwietiapiny w postaci leku o szybkim uwalnianiu.

(6) Poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi poza czczo ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym przypadku.

(7) Zwiększenie częstości występowania dysfagii podczas stosowania kwietiapiny w porównaniu z placebo obserwowano wyłącznie w trakcie badań klinicznych depresji dwubiegunowej.

(8) Oparte na wzroście masy ciała o > 7% w porównaniu z wartością początkową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

(9) Objawy odstawienia, najczęściej obserwowane w krótkoterminowych, placebo kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość występowania takich reakcji wyraźnie zmniejszała się po 1 tygodniu od przerwania leczenia.

(10) Triglicerydy ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacjenci powyżej 18 roku życia) lub ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacjenci poniżej 18 roku życia) przynajmniej podczas jednego badania.

(11) Cholesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacjenci powyżej 18 roku życia) lub ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacjenci poniżej 18 roku życia) przynajmniej podczas jednego badania. Podwyższenie poziomu cholesterolu LPUNZ > 30 mg/dl (0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia wartość zmiany u pacjentów, u których zaobserwowano podwyższenie, wynosiła 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(12) Zobacz tekst poniżej.

(13) Płytki krwi < 100 × 10⁹/l przynajmniej w jednym przypadku.

(14) Na podstawie doniesień z badań klinicznych o działaniach niepożądanych, podwyższenia poziomów kinazy kreatynowej we krwi nie są związane z zespołem złośliwym neuroleptycznym.

(15) Poziomy prolaktyny (pacjenci w wieku > 18 lat): ≥ 20 μg/l (≥ 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 30 μg/l (≥ 1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie.

(16) Może prowadzić do upadków.

(17) Cholesterol LPWD: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(18) Wydłużenie odcinka QT od < 450 ms do ≥ 450 ms ze zwiększeniem o ≥ 30 ms. W badaniach placebo kontrolowanych z kwietiapiną średnia zmiana i częstość u pacjentów, u których nastąpił przejście na klinicznie istotny poziom, były podobne w grupach kwietiapiny i placebo.

(19) Przesunięcie od > 132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l przynajmniej podczas jednego badania.

(20) O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas terapii kwietiapiną o przedłużonym działaniu lub bezpośrednio po przerwaniu leczenia.

(21) Zobacz punkt «Farmakodynamika».

(22) Obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet przynajmniej podczas jednego badania obserwowano u 11% pacjentów przyjmujących kwietiapinę we wszystkich badaniach, w tym w badaniach otwartych kontynuacji. Dla tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,5 g/dl.

(23) Te zjawiska często występowały na tle tachykardii, zawrotów głowy, hipotensji ortostatycznej i/lub istniejących chorób serca/oddechowych.

(24) Na podstawie odchylenia od normalnej wartości początkowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po ustaleniu wartości początkowej we wszystkich badaniach. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło < 0,8 × GNR (pmol/l), odchylenie TSH wynosiło > 5 mU/l w dowolnym czasie.

(25) Zgodnie ze zwiększeniem częstości występowania wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).

(26) Na podstawie odchyleń liczby neutrofili od ≥ 1,5 × 10⁹/l od wartości podstawowej do < 0,5 × 10⁹/l w dowolnym czasie podczas leczenia oraz na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z ciężką neutropenią (< 0,5 × 10⁹/l) i infekcją podczas całokształtu leczenia kwietiapiną.

(27) Na podstawie odchyleń liczby eozynofili od normalnej wartości początkowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie we wszystkich badaniach. Odchylenie liczby eozynofili wynosiło > 1 × 10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

(28) Na podstawie odchyleń liczby leukocytów od normalnej wartości początkowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie we wszystkich badaniach. Odchylenie liczby leukocytów wynosiło ≤ 3 × 10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

(29) Na podstawie doniesień o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego ze wszystkich badań klinicznych kwietiapiny.

(30) W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano nasilenie kilku czynników metabolicznych, które negatywnie wpływają na masę ciała, poziom glukozy we krwi i lipidy.

(31) Zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania».

(32) Może wystąpić podczas lub w okresie bliskim rozpoczęciu terapii i może być związane z hipotensją i/lub omdleniem. Częstość występowania oparta jest na doniesieniach o działaniach niepożądanych takich jak bradykardia i zjawiska z nią związane, obserwowane we wszystkich badaniach klinicznych kwietiapiny.

(33) Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Zgłaszano przypadki wydłużenia odcinka QT, arytmii komorowej, nagłej śmierci z nieustalonej przyczyny, zatrzymania serca oraz arytmii typu «torsade de pointes» na tle stosowania leków neuroleptycznych. Wskazane reakcje uważa się za charakterystyczne dla tej klasy leków.

W związku z leczeniem kwietiapiną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwicy nabłonka, reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Wymienione powyżej działania niepożądane, które obserwowano u dorosłych, występują również u dzieci i młodzieży.

W poniższej tabeli 2 zebrano działania niepożądane o wyższej częstości występowania u pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (10–17 lat) lub które nie były obserwowane u dorosłych chorych.

Działania niepożądane uporządkowano według częstości ich występowania.

Tabela 2

1. Poziom prolaktyny (pacjenci <18 lat): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn;

26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. Mniej niż 1% pacjentów miało podwyższenie poziomu prolaktyny > 100 μg/l.

1. Na podstawie odchyleń powyżej klinicznie istotnych granic (kryteria dostosowane przez Narodowy Instytut Zdrowia USA) lub podwyższenia > 20 mmHg dla ciśnienia tętniczego skurczowego lub > 10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie, uzyskane z krótkoterminowych (3–6 tygodni) randomizowanych badań kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży.
2. Częstość odpowiada obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość może wiązać się z różnymi objawami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. Zakład Farmaceutyczny EGIS Sp. z o.o., Węgry.
2. FARMATEN S.A., Grecja.
3. FARMATEN INTERNATIONAL S.A., Grecja.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

1. ul. Bekánerdő 118–120, 1165 Budapeszt, Węgry.
2. Derwenakion 6, Pallini, Attyka 15351, Grecja.
3. Park Przemysłowy Sapés, Prefektura Rodopi, blok nr 5, Rodopi 69300, Grecja.