Karwedilol Aurobindo

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Karwedilol Aurobindo (Karwedilol Aurobindo)

Skład:

Substancje czynne: karwedilol;

1 tabletka powlekana zawiera 6,25 mg lub 12,5 mg lub 25 mg karwedilolu;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; crospovidon; povidon; sacharoza; stearynian magnezu; makrogol 400; polysorbat 80; dwutlenek tytanu (E 171); hydroksypropylo-metyloceluloza.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 6,25 mg: od białych do prawie białych, owalne tabletki powlekane, z oznaczeniem „F 57” po jednej stronie i głęboką linią podziału po drugiej stronie;

tabletki 12,5 mg: od białych do prawie białych, owalne tabletki powlekane, z oznaczeniem „F 58” po jednej stronie i głęboką linią podziału po drugiej stronie;

tabletki 25 mg: od białych do prawie białych, owalne tabletki powlekane, z oznaczeniem „F 59” po jednej stronie i głęboką linią podziału po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery α- i β-adrenoreceptorów.

Kod ATC C07AG02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Karwedilol, mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów (R- i S-karwedilol), jest lekiem wielodziałającym, blokującym adrenoreceptory α i β. Blokada receptora β wiąże się z enancjomerem S i jest nieselektywna wobec receptora β₁ i β₂, natomiast oba enancjomery wykazują taką samą aktywność blokującą, specyficzną dla receptora α₁-adrenergicznego. W wyższych stężeniach karwedilol wykazuje również słabe i umiarkowane działanie blokujące kanały wapniowe. Lek nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatymimetycznej i (tak jak propranolol) posiada właściwości stabilizujące błonę.

Efekty farmakodynamiczne

Karwedilol obniża opór naczyń obwodowych poprzez selektywną blokadę receptora α₁-adrenergicznego. Dzięki działaniu blokującemu β karwedilol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), zmniejszając uwalnianie reniny i rzadko powodując zatrzymanie płynów. Lek osłabia wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez fenylefrynę, antagonistę receptora α₁, ale nie wywołany przez angiotensynę II. Działanie blokujące karwedilolu na kanały wapniowe może wzmacniać przepływ krwi w określonych obszarach krążenia, takich jak przepływ krwi przez skórę.

Karwedilol wykazuje działanie ochronne dla narządów, które najprawdopodobniej częściowo wynika z dodatkowych właściwości poza blokadą receptora adrenergicznego. Wykazuje silne działanie przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami, działa jako pochłaniacz reaktywnych form tlenu oraz wykazuje działanie antyproliferacyjne na mięśniowe komórki miękkie naczyń krwionośnych człowieka.

Karwedilol nie wywiera negatywnego wpływu na profil lipidowy.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badania kliniczne wykazały, że równowaga między działaniem rozkurczowym a blokadą β, zapewniana przez karwedilol, prowadzi do następujących efektów:

Hipertensja. Karwedilol obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poprzez blokadę β oraz pośrednictwo α₁-wasodilatację, bez towarzyszącego wzrostu ogólnego oporu obwodowego, co obserwuje się przy stosowaniu czystych blokerów β. Częstotliwość skurczów serca jest nieco zmniejszona. Przepływ krwi przez nerki i funkcja nerek są utrzymywane. Wykazano, że karwedilol utrzymuje objętość wyrzutową i zmniejsza ogólny opór obwodowy, nie zaburzając przepływu krwi do poszczególnych narządów i odcinków naczyniowych, takich jak nerki, mięśnie szkieletowe, przedramię, nogi, skóra, mózg lub tętnica szyjna. Zmniejsza się częstość występowania uczucia zimnych kończyn i wczesnego zmęczenia podczas wysiłku fizycznego.

Hipertensja z niewydolnością nerek

W kilku badaniach otwartych wykazano, że karwedilol jest skuteczny u pacjentów z nadciśnieniem nerkowym, przewlekłą niewydolnością nerek, poddawanych hemodializie lub po przeszczepie nerki. Karwedilol powoduje stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego podczas dializy i w dni bez dializy, a efekty obniżania ciśnienia tętniczego są porównywalne z efektami obserwowanymi u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Stabilna choroba wieńcowa

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową karwedilol wykazał właściwości antyiszemiczne (wydłużony całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do depresji odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia dławicy piersiowej) i antyanginalne, które utrzymywały się podczas długotrwałego leczenia. Ostre badania hemodynamiczne wykazały, że karwedilol znacząco zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulną, a także zmniejsza obciążenie wstępne (ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie klinczaste płucne) i obciążenie następcze (ogólny opór obwodowy) mięśnia sercowego, co prowadzi do poprawy funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory bez istotnych zmian rzutu serca.

Karwedilol nie wywiera negatywnego wpływu na czynniki metaboliczne ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Nie wpływa na normalny poziom lipidów w surowicy krwi, a u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemią po 6 miesiącach doustnej terapii obserwuje się korzystny wpływ na lipidy w surowicy krwi.

W dwóch badaniach karwedilol w dawce 25 mg dwa razy dziennie porównywano z innymi lekami przeciwdławicowymi o udowodnionej skuteczności u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową wysiłkową. Wybrane schematy dawkowania były szeroko stosowane w praktyce klinicznej. Oba badania miały podwójnie ślepy, równoległy projekt grupy. Głównym celem była całkowita czas trwania ćwiczeń (TET).

Wyniki obu badań wyraźnie wykazały, że nie stwierdzono istotnej różnicy w czasie do wyczerpania tolerancji (TEC) przy minimalnym stężeniu leku we krwi po 12 tygodniach terapii. Jednak współczynniki ryzyka uzyskane z modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykazały tendencję na korzyść karwedilolu, wskazując, że średnio karwedilol był skuteczny w 114% w porównaniu do werapamilu (90% przedział ufności: 85–152%) oraz w 134% w porównaniu do dinitratu izosorbidu (90% przedział ufności: 96–185%). Dotyczyło to również czasu do wystąpienia dławicy piersiowej (TTP) oraz depresji odcinka ST (TST). Wzrost czasu do wyczerpania tolerancji wynosił około 50 sekund we wszystkich grupach; poprawa czasu do dławicy piersiowej oraz depresji odcinka ST wynosiła około 30 sekund, co ma znaczenie kliniczne.

W badaniu 060 monitorowanie Holtera przez 48 godzin wykazało zmniejszenie liczby i czasu trwania depresji odcinka ST (cicha ischemia mięśnia sercowego) w obu grupach leczonych. Karwedilol zmniejszał również częstotliwość skurczów przedsionków i komor (PAC, PVC), kuple oraz serie tachyarytmii.

Przewlekła niewydolność serca

Karwedilol istotnie zmniejsza śmiertelność i hospitalizacje oraz poprawia objawy i funkcję lewej komory u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca o etiologii ischemicznej lub nieischemicznej. Działanie karwedilolu zależy od dawki.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca i niewydolnością nerek

Karwedilol zmniejsza zachorowalność i śmiertelność u pacjentów dializowanych z kardiomiopatią rozstrzeniową, a także śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz śmiertelność z powodu niewydolności serca lub pierwszą hospitalizację u pacjentów z niewydolnością serca i łagodnym lub umiarkowanym stopniem przewlekłej choroby nerek nie wymagających dializy. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo obejmujących dużą liczbę pacjentów (> 4000) z łagodnym i umiarkowanym stopniem przewlekłej choroby nerek potwierdza korzyści z leczenia karwedilolem u pacjentów z dysfunkcją lewej komory z lub bez objawowej niewydolności serca w celu zmniejszenia częstości zgonów z dowolnej przyczyny oraz zdarzeń związanych z niewydolnością serca.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedilolu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i zakres przeprowadzonych badań. Dostępne badania koncentrowały się na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby u dorosłych pod względem charakterystyki i etiologii. Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu do badań przeprowadzonych u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla dzieci i młodzieży, dostępne dane są niewystarczające do ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedilolu w populacji pediatrycznej.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu kapsułki 25 mg przez zdrowych ochotników karwedilol jest szybko wchłaniany, osiągając szczytowe stężenie Cmax w osoczu krwi wynoszące 21 μg/l, które osiągane jest po około 1,5 godziny (tmax). Wartości Cmax są liniowo powiązane z dawką. Po doustnym przyjęciu karwedilol podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co prowadzi do absolutnej biodostępności wynoszącej około 25% u zdrowych mężczyzn. Karwedilol jest racematem, a S-enancjomer wydaje się być metabolizowany szybciej niż R-enancjomer, wykazując absolutną biodostępność doustną 15% w porównaniu do 31% dla R-enancjomeru. Maksymalne stężenie R-karwedilolu w osoczu krwi jest około dwa razy wyższe niż stężenie S-karwedilolu.

Badania in vitro wykazały, że karwedilol jest substancją podlegającą działaniu białka transportowego P-glikoproteiny. Rola P-glikoproteiny w dystrybucji karwedilolu została również potwierdzona in vivo u zdrowych pacjentów.

Jedzenie nie wpływa na biodostępność, czas utrzymywania się i maksymalne stężenie w surowicy krwi, choć opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi.

Rozkład

Karwedilol charakteryzuje się wysoką lipofilowością, a jego wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 95%. Objętość rozkładu waha się od 1,5 do 2 l/kg i zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby.

Biotransformacja

U ludzi karwedilol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie poprzez oksydację i koniugację do różnych metabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. U zwierząt wykazano obieg enterohepaticzny substancji czynnej.

Demetylacja i hydroksylacja pierścienia fenolowego prowadzą do powstania trzech metabolitów o aktywności blokującej receptory beta-adrenergiczne.

Na podstawie badań przedklinicznych metabolit 4'-hydroksyfenolu jest około 13 razy silniejszy w działaniu beta-blokującym niż karwedilol. W porównaniu z karwedilolem trzy aktywne metabolity wykazują słabsze działanie rozkurczowe naczyń. U ludzi stężenie trzech aktywnych metabolitów jest około 10 razy niższe niż stężenie substancji czynnej. Dwa z metabolitów hydroksykarbazolowych karwedilolu są niezwykle silnymi antyoksydantami, a ich aktywność w tym zakresie przewyższa aktywność karwedilolu od 30 do 80 razy.

Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że oksydacyjny metabolizm karwedilolu jest stereoselektywny. Wyniki badań in vitro sugerują, że różne izoenzymy cytochromu P450 mogą brać udział w procesach oksydacji i hydroksylacji, w tym CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP1A2.

Badania u zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6. S-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i CYP2C9.

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych u ludzi wykazały, że CYP2D6 odgrywa ważną rolę w metabolizmie R- i S-karwedilolu. W konsekwencji stężenie R- i S-karwedilolu w osoczu krwi zwiększa się u osób wolno metabolizujących (poor metabolizers) CYP2D6. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R- i S-karwedilolu zostało potwierdzone w badaniach farmakokinetyki populacyjnej, podczas gdy inne badania nie potwierdziły tej obserwacji. Stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.

Eliminacja

Po pojedynczym doustnym przyjęciu 50 mg karwedilolu około 60% leku wydzielane jest z żółcią i wydalane z kałem w postaci metabolitów w ciągu 11 dni. Po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej jedynie około 16% wydaje się z moczem w postaci karwedilolu lub jego metabolitów. Wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi mniej niż 2%. Po wewnątrzwennym wlewie 12,5 mg zdrowym ochotnikom klirens osoczowy karwedilolu wynosi około 600 ml/min, a okres półtrwania wynosi około 2,5 godziny. Okres półtrwania kapsułki 50 mg obserwowany u tych samych osób wynosił 6,5 godziny, co odpowiadało rzeczywistemu okresowi półtrwania kapsułki. Po przyjęciu doustnym całkowity klirens S-karwedilolu w organizmie jest około dwa razy większy niż klirens R-karwedilolu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dawka 6,25 mg

• Terapia wspomagająca przewlekłą niewydolność serca w celu zmniejszenia zachorowalności i poprawy samopoczucia.
• Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Dawki 12,5 mg oraz 25 mg

• Terapia wspomagająca przewlekłą niewydolność serca w celu zmniejszenia zachorowalności i poprawy samopoczucia.
• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Długotrwałe leczenie stabilnej choroby wieńcowej.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na karwedilol lub inne składniki leku;
• niestabilna/nieskompensowana niewydolność serca (klasa IV wg klasyfikacji NYHA z wyraźnym zatrzymaniem płynu wymagającym wstrzykiwania wewnętrznie środków inotropowych);
• przewlekła obturacyjna choroba płuc z obturacją oskrzelową;
• astma oskrzelowa lub skurcz oskrzeli;
• klinicznie istotna dysfunkcja wątroby;
• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia (z wyjątkiem przypadków, gdy wszczepiono stały stymulator serca);
• wyraźna bradykardia (< 50 uderzeń/min);
• szok kardiogenny;
• zespół słabości węzła zatokowego (w tym blok sinoatryalny);
• wyraźna hipotensja tętnicza (ciśnienie skurczowe poniżej 85 mmHg);
• kwasica metaboliczna;
• dławica piersiowa Prinzmetala;
• ciężkie zaburzenia obwodowego krążenia tętniczego;
• nieleczona fochromocytoza;
• jednoczesne wstrzykiwanie wewnętrznie werapamilu, diltiazemu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Karwedilol jest substratem oraz inhibitorem białka P-glikoproteiny. W związku z tym biodostępność leków transportowanych przez białko P-glikoproteinę może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu. Ponadto biodostępność karwedilolu może być zmieniona przez induktory lub inhibitory białka P-glikoproteiny.

Cyklosporyna i takrolimus. Dwa badania u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz serca, którzy otrzymywali cyklosporynę doustnie, wykazały wzrost stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu przyjmowania karwedilolu. Wydaje się, że karwedilol zwiększa ekspozycję na doustną cyklosporynę o około 10–20%. Aby utrzymać poziom terapeutyczny cyklosporyny, konieczne było średnio zmniejszenie dawki cyklosporyny o 10–20%. Mechanizm interakcji nie jest znany, ale możliwe jest hamowanie przez karwedilol jelitowego białka P-glikoproteiny. Ze względu na dużą międzyosobniczą zmienność stężeń cyklosporyny zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu terapii karwedilolem i odpowiednie dostosowanie dawki cyklosporyny. Przy wstrzykiwaniu cyklosporyny dożylnej nie przewiduje się interakcji z karwedilolem.

Dodatkowo istnieją dane, że CYP3A4 bierze udział w metabolizmie karwedilolu. Ponieważ takrolimus jest substratem białka P-glikoproteiny oraz CYP3A4, jego farmakokinetyka może również wpływać na karwedilol poprzez te mechanizmy interakcji.

Wpływ innych leków i substancji na farmakokinetykę karwedilolu

Inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą modyfikować systemowy i/lub pozasystemowy metabolizm karwedilolu stereoselektywnie, co prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia R- i S-karwedilolu w osoczu. Poniżej podano niektóre przykłady obserwowane u pacjentów lub u zdrowych osób, jednak lista nie jest wyczerpująca.

Ryfampycyna. W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników działanie karwedilolu zmniejszyło się o około 60% podczas jednoczesnego przyjmowania ryfampycyny; zaobserwowano również zmniejszenie wpływu karwedilolu na ciśnienie tętnicze skurczowe. Mechanizm interakcji nie jest znany, ale może wynikać z indukcji ryfampycyną jelitowego białka P-glikoproteiny. Wskazane jest dokładne monitorowanie aktywności blokady beta u pacjentów przyjmujących jednocześnie karwedilol i ryfampycynę.

Amiodaron. Badanie in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazało, że amiodaron i dezetylamiodaron hamują utlenianie R- i S-karwedilolu. Najniższe stężenie R- i S-karwedilolu wzrosło istotnie 2,2-krotnie u pacjentów z niewydolnością serca, którzy jednocześnie przyjmowali karwedilol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko karwedilolem. Wpływ na S-karwedilol przypisano dezetylamiodaronowi, metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie aktywności blokady beta u pacjentów przyjmujących kombinację karwedilolu i amiodaronu.

Fluoksetyna i paroksetyna. W randomizowanym badaniu krzyżowym u 10 pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne podawanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, prowadziło do stereoselektywnego hamowania metabolizmu karwedilolu, ze średnią ekspozycją AUC enancjomeru R zwiększoną o 77% i nieistotnym wzrostem AUC enancjomeru S o 35% w porównaniu z grupą placebo. Jednakże nie zaobserwowano różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym i częstości skurczów serca między grupami leczenia. Wpływ pojedynczej dawki paroksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, na farmakokinetykę karwedilolu badano u 12 zdrowych ochotników po pojedynczym doustnym podaniu. Pomimo istotnego wzrostu ekspozycji na R- i S-karwedilol, nie zaobserwowano efektów klinicznych u tych zdrowych pacjentów.

Alkohol. Spożycie alkoholu wywiera ostry efekt hipotensyjny, który może nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez karwedilol. Ponieważ karwedilol jest rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień jelitowej absorpcji karwedilolu. Ponadto karwedilol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, który jak wiadomo, jest indukowany i hamowany przez alkohol.

Sok grejpfrutowy. Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego prowadzi do zwiększenia AUC karwedilolu o 1,2 raza w porównaniu z wodą. Choć znaczenie kliniczne nie jest jasne, pacjenci powinni unikać jednoczesnego spożycia soku grejpfrutowego, przynajmniej do czasu ustalenia stabilnego związku dawka-reakcja.

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina lub doustne leki hipoglikemiczne. Leki o właściwościach beta-blokujących mogą nasilać działanie hipoglikemiczne insuliny i doustnych leków hipoglikemicznych. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane lub osłabione (szczególnie tachykardia). Dlatego pacjentom przyjmującym insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne zaleca się regularny monitoring stężenia glukozy we krwi.

Agenci katecholaminergiczni. Pacjentów przyjmujących leki o właściwościach beta-blokujących w połączeniu z lekami, które mogą wyczerpywać katecholaminy (np. inhibitory rezercyny i monoaminooksydazy), należy dokładnie obserwować pod kątem objawów hipotensji i/lub wyraźnej bradykardii.

Cytrynian digoksynowy. Stosowanie łączone beta-blokatorów i cytrynianu digoksynowego może prowadzić do addytywnego wydłużenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Nie-dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne. Stosowanie łączone nie-dihydropirydynowych blokerów kanałów wapniowych, amiodaronu lub innych leków przeciwarytmicznych z karwedilolem może zwiększyć ryzyko zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Pojedyncze przypadki zaburzeń przewodnictwa (rzadko z zaburzeniami hemodynamiki) obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu z diltiazemem. Podobnie jak w przypadku innych leków o właściwościach beta-blokujących, przy stosowaniu karwedilolu doustnie w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych typu werapamilu lub diltiazemu, amiodaronem lub innymi lekami przeciwarytmicznymi, zaleca się kontrolę EKG i ciśnienia tętniczego.

Klonidyna. Jednoczesne przyjmowanie klonidyny z lekami o właściwościach beta-blokujących może nasilić działanie hipotensyjne i spowalniające rytm serca. Gdy kończy się jednoczesne leczenie lekami o właściwościach beta-blokujących i klonidyną, należy najpierw przerwać przyjmowanie środka beta-blokującego. Następnie leczenie klonidyną można przerwać po kilku dniach, stopniowo zmniejszając dawkę.

Leki przeciwhypotensyjne. Jak i inne beta-blokery, karwedilol może nasilać działanie jednocześnie stosowanych leków o działaniu przeciwhypotensyjnym (np. antagonistów receptora alfa1) lub mających hipotensję jako skutek uboczny.

Środki znieczyszczające. Podczas znieczynienia ogólnego należy dokładnie obserwować synergistyczne negatywne działanie inotropowe i hipotensyjne karwedilolu i znieczyniających.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). Jednoczesne stosowanie leków niesteroidowych przeciwzapalnych (NLPZ) i beta-blokatorów może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia kontroli ciśnienia tętniczego.

Beta-agonistyczne leki rozkurczowe oskrzeli. Nie-kardioselektywne beta-blokery przeciwdziałają działaniu rozkurczającemu oskrzeli beta-agonistycznych leków rozkurczowych. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów.

Dihydropirydyny. Stosowanie dihydropirydyn i karwedilolu należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza, ponieważ istnieją doniesienia o niewydolności serca i ciężkiej hipotensji.

Nitraty. Stosowanie współbieżne z karwedilolem prowadzi do zwiększenia efektu hipotensyjnego.

Ergotamina. Wzmacnia się działanie wazokonstrykcyjne.

Miotrelaksanty. Karwedilol nasila działanie miotrelaksantów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Przewlekła niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca w czasie dobowania karwedilolu może wystąpić pogorszenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy zwiększyć dawkę diuretyków i nie zwiększać dawki karwedilolu do odzyskania stabilności klinicznej. Czasem może być konieczne zmniejszenie dawki karwedilolu lub, rzadko, tymczasowe przerwanie leczenia. Takie epizody nie wykluczają późniejszego skutecznego zwiększenia dawki karwedilolu.

Karwedilol należy stosować z ostrożnością w połączeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ oba leki opóźniają przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

Funkcja nerek przy przewlekłej niewydolności serca. Odwracalne pogorszenie funkcji nerek obserwowano podczas leczenia karwedilolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe <100 mm Hg), chorobą niedokrwienną serca oraz rozsianą niedostatecznością naczyniową i/lub niewydolnością nerek. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z tymi czynnikami ryzyka należy monitorować funkcję nerek podczas zwiększania dawki karwedilolu i przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę w przypadku pogorszenia się niewydolności nerek.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Karwedilol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc z komponentem oskrzelospastycznym, którzy nie przyjmują leków doustnych lub inhalacyjnych, i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Pacjentów należy dokładnie monitorować podczas rozpoczęcia przyjmowania i zwiększania dawki karwedilolu metodą dobowania, a dawkę karwedilolu należy zmniejszyć, jeśli podczas leczenia wystąpią objawy oskrzelospazmu.

Cukrzyca. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karwedilolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ może to wiązać się z pogorszeniem kontroli poziomu glukozy we krwi. Ponadto wczesne objawy i objawy hipoglikemii ostrej mogą być maskowane lub osłabione. Alternatywy dla blokerów beta są zazwyczaj lepsze dla pacjentów uzależnionych od insuliny. Dlatego regularna kontrola poziomu glukozy we krwi jest konieczna u pacjentów z cukrzycą, gdy rozpoczyna się terapię karwedilolem lub modyfikuje dawkę, a leczenie hipoglikemii należy odpowiednio dostosować.

Choroby naczyń obwodowych i zespół Raynauda. Karwedilol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych (np. zespół Raynauda), ponieważ blokery beta mogą wywołać lub nasilić objawy niedokrwistości tętniczej.

Tyreotoksykoza. Karwedilol może maskować objawy tyreotoksykozy.

Bradykardia. Karwedilol może powodować bradykardię. Jeśli częstość skurczów serca wynosi < 55 uderzeń/min i występują objawy związane z bradykardią, należy zmniejszyć dawkę leku.

Podwyższona wrażliwość. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu karwedilolu pacjentom, którzy w przeszłości mieli ciężkie reakcje nadwrażliwości, oraz pacjentom poddawanym terapii dezynfekcyjnej, ponieważ blokery beta mogą zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i ciężkość reakcji nadwrażliwości.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane. Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak toksyczny nekroliz epidermalny i zespół Stevensa-Johnsona podczas leczenia karwedilolem.

Należy trwale przerwać przyjmowanie leku u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie skórne reakcje niepożądane, które mogą być związane z karwedilolem.

Łuszczycy. Pacjenci z wywiadem łuszczycy związanej z terapią blokerami beta powinni przyjmować karwedilol tylko po ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Interakcje z innymi lekami. Istnieje szereg ważnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi lekami (np. z dystalidem, cyklosporyną, ryfampycyną, anestetykami, lekami przeciwarytmicznymi) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Feochromocytoza. U pacjentów z feochromocytomą należy rozpocząć leczenie blokerem receptora α przed zastosowaniem jakiegokolwiek blokera receptora β. Choć karwedilol ma farmakologiczną aktywność blokującą zarówno receptory α, jak i β, nie ma doświadczenia w stosowaniu karwedilolu w takim stanie. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu karwedilolu pacjentom, u których podejrzewa się obecność feochromocytomy.

Stenokardia Prinzmetala. U pacjentów z stenokardią Prinzmetala nieselectywne blokery beta mogą powodować ból w klatce piersiowej. Nie ma danych klinicznych dotyczących karwedilolu u takich pacjentów, choć aktywność blokująca receptory α karwedilolu może zapobiegać takim objawom, należy jednak zachować ostrożność przy podawaniu karwedilolu pacjentom, u których podejrzewa się obecność stenokardii Prinzmetala.

Soczewki kontaktowe. Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy uprzedzić, że karwedilol zmniejsza wydzielanie łez.

Zespół odstawienia. Jak w przypadku innych blokerów beta, leczenia karwedilolem nie należy nagle przerywać. Dotyczy to szczególnie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Leczenie karwedilolem należy przerywać stopniowo przez dwa tygodnie, np. poprzez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy dni. W razie potrzeby należy jednocześnie rozpocząć terapię zastępczą, aby zapobiec nasileniu się stenokardii.

Karwedilol Aurobindo zawiera monohydrat laktozy i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, nietolerancji fruktozy, niedoborem laktozy Lapp, malabsorpcją glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy nie powinni przyjmować tego leku.

Pacjenci, którzy są powolnymi metabolizatorami debrizochiny, powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu od początku terapii (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Ponieważ doświadczenie kliniczne jest ograniczone, karwedilolu nie należy stosować pacjentom z niestabilną lub nadciśnieniem drugorzędnym, ortostazą, ostrymi zapalnymi chorobami serca, przeszkodą hemodynamiczną w zastawkach serca lub w drodze odpływowej, zaawansowanym stadium chorób tętnic obwodowych, współistniejącym leczeniem antagonistami receptorów α1- lub α2-.

Znieczulenie ogólne. Blokery beta zmniejszają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu podczas znieczulenia, ale mogą również zwiększyć ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, dlatego należy ostrożnie stosować niektóre anestetyki. Jednak nowe badania wskazują na korzyści blokerów beta w zapobieganiu chorobom serca w okresie okołochirurgicznym i zmniejszaniu częstości powikłań sercowo-naczyniowych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedilolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały wpływ na ciążę, rozwój embrionalny/wewnątrzmaciczny, poród, toksyczność reprodukcyjną i rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karwedilol Aurobindo nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Blokery beta zmniejszają przepływ przez łożysko, co może prowadzić do wewnątrzmacicznego zgonu płodu i przedwczesnego porodu. Ponadto reakcje niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia) mogą wystąpić u płodu i noworodków. Istnieje zwiększony ryzyko powikłań sercowych i płucnych u noworodków w okresie poporodowym. Badania na zwierzętach nie wykazały istotnych dowodów teratogenności karwedilolu.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że karwedilol i/lub jego metabolity wydzielane są z mlekiem szczurów. Przenikanie karwedilolu do mleka kobiet nie zostało ustalone. Jednak większość blokerów beta, w szczególności związki lipofilne, przenika do mleka kobiet, choć w różnym stopniu. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane po przyjęciu karwedilolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów przyjmujących karwedilol należy uprzedzić, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z maszynami, jeśli odczuwają zawroty głowy lub objawy związane z przyjmowaniem leku. Dotyczy to szczególnie początku leczenia, zwiększania dawki, zmiany terapii oraz jednoczesnego stosowania leku z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Ostre niedokrwienie serca

Dawkę należy dobrać indywidualnie i kontrolować stopniowe zwiększanie dawki.

U pacjentów otrzymujących diuretyki i/lub doustny digoksynę i/lub inhibitory ACE, dawkowanie tych leków należy ustabilizować przed rozpoczęciem leczenia karwedilolem.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa to 3,125 mg (połowa tabletki 6,25 mg) dwa razy dziennie przez 2 tygodnie. W przypadku dobrej tolerancji dawkę można powoli zwiększać co najmniej co 2 tygodnie: najpierw do 6,25 mg dwa razy dziennie, następnie do 12,5 mg dwa razy dziennie, a w końcu do 25 mg dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać do maksymalnego poziomu, który jest dobrze tolerowany przez pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka to 25 mg dwa razy dziennie u pacjentów z ciężkim przewlekłym niedokrwieniem serca oraz u pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem serca o lekkim do umiarkowanego nasilenia o masie ciała do 85 kg. U pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem serca o lekkim do umiarkowanego nasilenia o masie ciała powyżej 85 kg maksymalna zalecana dawka karwedilolu wynosi 50 mg dwa razy dziennie.

Przed każdym zwiększeniem dawki lekarz powinien ocenić występowanie objawów pogorszenia niedokrwienia serca lub efektów wazodylatacyjnych. Przejściowe pogorszenie niedokrwienia serca, wazodylatację lub zatrzymanie płynów można leczyć zwiększeniem dawki diuretyku lub inhibitora ACE lub poprzez modyfikację lub tymczasowe przerwanie leczenia karwedilolem. W takich przypadkach dawki karwedilolu nie należy zwiększać, dopóki objawy pogorszenia niedokrwienia serca lub wazodylatacji nie zostaną ustabilizowane.

Jeśli leczenie karwedilolem zostało przerwane na więcej niż jeden tydzień, terapię należy rozpocząć od niższej dawki (dwa razy dziennie) i dobrać dawkę zgodnie z powyższymi zaleceniami.

Pacjenci w wieku podeszłym

Tak jak u dorosłych.

Hypertensja

Zalecane jest stosowanie jednorazowe, raz dziennie.

Dorośli. Zalecana dawka początkowa w pierwsze 2 dni leczenia to 12,5 mg jeden raz dziennie. Następnie leczenie kontynuuje się w dawce 25 mg jeden raz dziennie.

Chociaż dawka ta jest wystarczająca dla większości pacjentów, w razie potrzeby dawkę można dobrać do zalecanej maksymalnej dawki dobowej 50 mg, podawanej jeden raz dziennie lub w dawkach podzielonych.

Dawkowanie powinno odbywać się w odstępach co najmniej dwóch tygodni.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg jeden raz dziennie, co może być wystarczające do dalszego leczenia. Jeśli efekt terapeutyczny jest niewystarczający, dawkę można dobrać do zalecanej maksymalnej dawki dobowej 50 mg, podawanej jeden raz dziennie lub w dawkach podzielonych.

Choroba wieńcowa

Dorośli

Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg dwa razy dziennie przez pierwsze dwa dni. Następnie zalecana dawka to 25 mg dwa razy dziennie. W razie potrzeby dawkę można dobrać do 50 mg dwa razy dziennie.

Dawkowanie powinno odbywać się w odstępach co najmniej dwóch tygodni.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana maksymalna dawka dobowa to 50 mg, podzielona na 2 dawki.

Szczególne wskazówki dotyczące dawkowania

Tak jak w przypadku wszystkich leków beta-blokujących, leczenia nie należy przerywać gwałtownie, a stopniowo zmniejszać dawkę w odstępach tygodniowych. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z współistniejącą chorobą wieńcową.

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne i badania kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym z niewydolnością nerek) wskazują na konieczność dostosowania dawki w przypadku umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedilolu u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie została ustalona.

Sposób stosowania

Lek przeznaczony wyłącznie do doustnego stosowania.

Tabletki należy przyjmować, popijając wodą.

Pacjentom z przewlekłym niedokrwieniem serca lek należy podawać z posiłkiem, aby spowolnić szybkość wchłaniania i zmniejszyć częstość występowania efektów ortostatycznych.

Dzieci

Leku nie należy stosować dzieciom.

Przedawkowanie.

Objawy: ciężka hipotensja tętnicza, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zatrzymanie serca; możliwe zaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, dezorientacja, drgawki ogólnoustrojowe.

Leczenie. Należy obserwować rozwój powyższych objawów u pacjentów. Leczenie należy dostosować zgodnie z obowiązującymi standardami leczenia pacjentów z przedawkowaniem leków beta-blokujących (np. atropina, stymulacja przewodowa, glukagon, inhibitor fosfodiesterazy, taki jak amionon lub milrynon, beta-sympatomymetryki).

Przemywanie żołądka lub wywołanie wymiotów może być pomocne w pierwszych godzinach po przyjęciu leku.

W przypadkach ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, wspomagające leczenie, jak opisano, należy kontynuować przez odpowiednio długi okres czasu, aż do ustabilizowania stanu pacjenta, ponieważ należy się spodziewać długiego okresu półtrwania i redistribucji karwedilolu z głębszych tkanek.

Działania niepożądane.

Częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń wzroku i bradykardii.

Ryzyko większości działań niepożądanych związanych z karwedilolem jest podobne dla wszystkich wskazań. Wyjątki opisano poniżej.

Zgłaszano następujące niepożądane skutki (podczas badań klinicznych, badań pokrejgistracyjnych oraz spontanicznych doniesień) przy stosowaniu karwedilolu:

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych są następujące:

• bardzo często ≥ 1/10;
• często ≥ 1/100 - < 1/10;
• rzadko ≥ 1/1000 - < 1/100;
• bardzo rzadko ≥ 1/10000 - < 1/1000;
• bardzo rzadko < 1/10000.

Zakażenia i inwazje.

Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych.

Z układy krwi i układu limfatycznego.

Często: anemia;

rzadko: trombocytopenia;

bardzo rzadko: leukopenia.

Z układu odpornościowego:

Bardzo rzadko: nadwrażliwość (reakcje alergiczne).

Z metabolizmu i trawienia.

Często: przyrost masy ciała, hipercholesterolemia, zaburzenia kontroli poziomu glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z istniejącą już cukrzycą.

Z układu nerwowego środkowego.

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy;

często: stan przed utratą przytomności, utrata przytomności;

rzadko: parestezje, hipestezja.

Z psychicznych.

Często: depresja, nastrój depresyjny;

rzadko: zaburzenia snu.

Z narządów wzroku.

Często: zmniejszone wydzielanie łez (suche oczy), zaburzenia wzroku, podrażnienie oczu.

Z serca:

Bardzo często: niewydolność serca;

często: bradykardia, obrzęk, hiperwolemia;

rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa.

Z układu krążenia.

Bardzo często: hipotensja tętnicza;

często: hipotensja ortostatyczna, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroby naczyń obwodowych, nasilenie okresowego kulawienia i zespół Raynauda), nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: zaburzenia oddychania, obrzęk płuc, astma oskrzelowa u podatnych pacjentów;

rzadko: zatkany nos, objawy grypopodobne.

Z układu pokarmowego.

Często: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja;

rzadko: zaparcia;

bardzo rzadko: suchość w ustach.

Z wątroby i dróg żółciowych.

Bardzo rzadko: podwyższenie aktywności alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz gammaglutamylotransferazy (GGT).

Z skóry i tkanek podskórnych.

Rzadko: reakcje skórne (w tym: alergiczną egzantemę, zapalenie skóry, pokrzywkę, swędzenie; zmiany skórne przypominające łuszczycę lub czerwonego płaskiego łuszczycy), wypadanie włosów (alopece);

bardzo rzadko: ciężkie działania niepożądane ze strony skóry (np. wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz).

Z układu mięśniowo-szkieletowego.

Często: ból kończyn.

Z nerek i dróg moczowych.

Często: ostre niewydolność nerek oraz zaburzenia funkcji nerek u pacjentów z rozsianą chorobą naczyń i/lub niewydolnością nerek;

rzadko: zaburzenia oddawania moczu;

bardzo rzadko: nietrzymanie moczu u kobiet.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo często: obrzęk narządów płciowych;

rzadko: zaburzenia funkcji erektilnej.

Ogólne zaburzenia.

Bardzo często: osłabienie (zmęczenie);

często: ból, obrzęk.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy, utrata przytomności, ból głowy oraz osłabienie są zwykle łagodne i najczęściej pojawiają się na początku leczenia.

U pacjentów z niewydolnością serca z objawami zastoju pogorszenie niewydolności serca oraz zatrzymanie płynu mogą wystąpić podczas zwiększania dawki karwedilolu metodą dozowania.

O niewydolności serca często zgłaszano zarówno u pacjentów przyjmujących placebo, jak i tych przyjmujących karwedilol (odpowiednio 14,5% i 15,4% u pacjentów z dysfunkcją lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia sercowego).

Odwrotne pogorszenie funkcji nerek obserwowano podczas terapii karwedilolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca oraz rozsianą chorobą naczyń i/lub niewydolnością nerek.

Podczas stosowania po rejestracji leku karwedilol stwierdzono następujące działania niepożądane. Ponieważ te zdarzenia zgłaszane są z populacji nieokreślonego rozmiaru, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości i/lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leków:

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Jako klasa leków, blokery β-adrenoreceptorów mogą nasilać utajoną cukrzycę, pogarszać istniejącą cukrzycę oraz hamować regulację poziomu glukozy we krwi.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry (toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona).

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Karwedilol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zaprzestaniu przyjmowania leku.

Zaburzenia psychiczne

Karwedilol może powodować halucynacje.

Osobliwe populacje

Badania u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową wykazały, że profil działań niepożądanych nie różni się od profilu u młodszych pacjentów. Dalsze badania obejmujące starszych pacjentów z chorobą niedokrwienną tętnic nie wykazały istotnej różnicy w zgłaszanych działaniach niepożądanych w porównaniu z tymi zgłaszanymi u młodszych pacjentów.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła.

Opakowanie. 10 tabletek w blistrze, 3 blistry w tekturowej puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, Indie / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.