Kardak

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KARDAC (KARDAK)

Skład:

substancja czynna: simvastatin;

1 tabletka powlekana o powłoce filmowej zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg simvastatyny;
substancje pomocnicze: kwas askorbinowy (E 300), laktoza monohydrat, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia prażytelinizowana, kwas cytrynowy monohydrat (E 330), butylian hydroksyanizolu (E 320), stearyna magnezu, Opadry różowy (20A54239 lub 20A54211 dla tabletek powlekanych o powłoce filmowej, 40 mg).

Postać leku. Tabletki powlekane o powłoce filmowej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg: jasnoróżowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce filmowej, z jednej strony mają tłoczenie „SI”, z drugiej – „10”;

tabletki 20 mg: jasnoróżowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce filmowej, z jednej strony mają tłoczenie „SI”, z drugiej – „20”;

tabletki 40 mg: różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce filmowej, z jednej strony mają tłoczenie „SI”, z drugiej – „40”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10A A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Po podaniu doustnym sywastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, ulega hydrolizie w wątrobie z utworzeniem odpowiadającego pochodnego kwasu beta-hydroksykwasowego, które wykazuje silną aktywność hamującą wobec HMG-CoA-reduktazy (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA-reduktazy) – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, stanowiącą początkowy i najważniejszy etap biosyntezy cholesterolu. Wykazano, że Kardak obniża normalne oraz podwyższone stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL). LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i ulega katabolizmowi głównie poprzez receptory o wysokiej powinowactwie do LDL. Mechanizm obniżającego stężenie LDL działania leku Kardak może polegać zarówno na zmniejszeniu stężenia Ch-VLDL, jak i na stymulacji receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonej produkcji oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Stężenia apolipoproteiny B również istotnie spadają podczas leczenia lekiem Kardak. Ponadto Kardak znacząco zwiększa stężenie Ch-HDL oraz obniża poziom trójglicerydów w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Farmakokinetyka.

Sywastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie, przekształcając się in vivo w kwas beta-hydroksykwasowy – silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu człowieka jest bardzo niska. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

Wchłanianie. U człowieka sywastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu pierwszoprzejściowemu metabolizmowi wątrobowemu. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Stwierdzono, że dostępność kwasu beta-hydroksykwasowego do krążenia ogólnoustrojowego po doustnej dawce sywastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu osiągane jest około 1–2 godzin po podaniu sywastatyny. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka pojedynczych i wielokrotnych dawek sywastatyny wykazała brak akumulacji leku po wielokrotnym dawkowaniu.

Rozkład. Wiązanie sywastatyny i jej aktywnych metabolitów z białkami osocza wynosi >95%.

Eliminacja. Sywastatyna jest substytutem CYP3A4 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Głównymi metabolitami sywastatyny obecnymi w osoczu człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu człowiekowi doustnej dawki radioaktywnej sywastatyny w ciągu 96 godzin 60% znakowanego leku wydzielono w stolcu, a 13% w moczu. Ilość wydzielona w stolcu reprezentuje równoważnik wchłoniętego leku wydalanego z żółcią oraz nie wchłoniętego leku. Po wstrzyknięciu dożylnym metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego okres półwyluczenia wynosi średnio 1,9 godziny. W formie inhibitorów z moczem wydala się średnio jedynie 0,3% dawki.

Kwas sywastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pośrednictwem białka przenośnika OATP1B1.

Polimorfizm SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T > C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnie stężenie (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu sywastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozigotycznych (CC), w porównaniu z pacjentami o najczęstszej występującej genotypie (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18%, przy czym genotyp homozigotyczny CC występuje z częstością 1,5%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas sywastatynowy, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Hypercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej jako dodatek do diety, gdy odpowiedź na dietę i inne metody leczenia niefarmakologicznego (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie homozigotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako dodatek do diety i innych metod obniżających stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadku, gdy te metody leczenia nie są odpowiednie.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Obniżenie śmiertelności i zachorowalności sercowo-naczyniowej u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą serca i naczyń lub z cukrzycą, z normalnymi lub podwyższonymi stężeniami cholesterolu, jako terapia uzupełniająca do modyfikacji innych czynników ryzyka oraz do innej terapii kardioprotekcyjnej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na symwastatynę lub którykolwiek składnik leku.
• Choroba wątroby w fazie aktywnej lub niejasne i trwałe podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy.
• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprywir, telaprewir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu.
• Pacjentom z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy przyjmują lomitapid i Kardak w dawkach przekraczających 40 mg.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które przyjmowane osobno mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu fibratów. Ponadto istnieje interakcja farmakokinetyczna z hemfibrozylem, prowadząca do podwyższenia stężenia symwastatyny w osoczu (patrz poniżej Interakcja farmakokinetyczna oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny i fenofibratu nie ma dowodów, że ryzyko miopatii przekracza sumę indywidualnych ryzyk każdego z leków. Brak wystarczających danych farmakoepidemiologicznych i farmakokinetycznych dotyczących innych fibratów. Czasem przypadki miopatii/ rabdomiolizy były kojarzone z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i leków modyfikujących lipidy w dawkach (≥ 1 g/dzień) niacyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Interakcja farmakokinetyczna

Poniższa tabela zawiera zestawienie zaleceń dotyczących leków powodujących interakcje (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Interakcje z innymi lekami związanymi ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy.

Oddziaływanie innych leków na symwastatynę

Interakcja z inhibitorami CYP3A4. Symwastatyna jest substrem CYP450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy poprzez podniesienie stężenia aktywnego metabolitu beta-hydroksykwasowego (symwastatynowego kwasu) w osoczu krwi podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadziło do ponad 10-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas (aktywny metabolit beta-hydroksykwasowy). Telitromycyna spowodowała 11-krotny wzrost ekspozycji na symwastatynowy kwas. Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną oraz nefazodonem jest przeciwwskazana, podobnie jak z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy wstrzymać leczenie symwastatyną na czas przyjmowania tych leków. Należy ostrożnie stosować symwastatynę w połączeniu z niektórymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Flukenazol. Rzadko opisywano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Cyklosporyna. Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z symwastatyną; dlatego stosowanie w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC dla symwastatyny następuje przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z symwastatyną; dlatego stosowanie w połączeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Gemfibrozyl. Gemfibrozyl zwiększa AUC symwastatynowego kwasu o 1,9 raza, prawdopodobnie poprzez hamowanie drogi glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fuzydowy. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fuzydowego w formie doustnej lub dożylnej i statyn. Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba mechanizmy) obecnie nie jest znany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest zastosowanie kwasu fuzydowego, należy na czas leczenia przerwać terapię symwastatyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Amiodaron. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania symwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W badaniu klinicznym o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych

• Werapamil. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania werapamilu z symwastatyną 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie z werapamilem doprowadziło do 2,3-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z werapamilem.
• Diltiazem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania diltiazemu z symwastatyną 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie z diltiazemem doprowadziło do 2,7-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z diltiazemem.
• Amlodypina. Pacjenci przyjmujący amlodypinę w połączeniu z symwastatyną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie z amlodypiną doprowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z amlodypiną.
• Lomitapida. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidy i symwastatyny. Dlatego u pacjentów z HChG przy jednoczesnym przepisywaniu z lomitapidą dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Średnie inhibitory CYP3A4. Pacjenci przyjmujący inne leki oznaczone jako mające umiarkowany efekt hamujący na CYP3A4 w połączeniu z symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach symwastatyny, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1. Symwastatynowy kwas jest substrem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne przepisywanie leków znanych jako inhibitory białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatynowego kwasu w osoczu krwi i do wzrostu ryzyka rozwoju miopatii.

Niacyna (kwas nikotynowy). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących lipidogram (≥1 g/dzień). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie jednorazowej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu z symwastatyną 20 mg doprowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwastatyny i symwastatynowego kwasu oraz stężenia Cmax symwastatynowego kwasu w osoczu.

Sok grejpfrutowy. Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4 i może zwiększyć stężenie w osoczu krwi leków metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększenie aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA po standardowym spożyciu 250 ml soku dziennie jest minimalne (stanowi około 13% aktywności inhibitorowej w osoczu krwi w stosunku do reduktazy HMG-CoA, mierzonej jako pole pod krzywą „stężenie-czas”) i nie ma znaczenia klinicznego. Jednak spożycie dużej ilości soku istotnie zwiększa poziom aktywności inhibitorowej w osoczu krwi, dlatego należy unikać spożycia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, Miopatia/rabdomioliza). Kolchicyna. Były doniesienia o miopatii i rabdomiolizie przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się staranne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Ryfampicyna. Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długoterminowej terapii ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla symwastatynowego kwasu zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny. Oddziaływanie symwastatyny na farmakokinetykę innych leków. Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4, dlatego nie oczekuje się, że symwastatyna będzie wpływać na stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4. Leki przeciwkrzepliwe doustne. W trakcie dwóch badań klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20–40 mg dziennie nieco zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR), wzrósł u zdrowych ochotników z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8, a u pacjentów z hipercholesterolemią – z 2,6 do 3,4. Bardzo rzadko raportowano zwiększenie INR. U pacjentów przyjmujących antykoagulancy kumarynowe należy określić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną oraz często monitorować na początku leczenia, aby upewnić się, że nie doszło do istotnych zmian czasu protrombinowego. Gdy tylko osiągnięty zostanie stabilny poziom czasu protrombinowego, dalszą kontrolę należy prowadzić w odstępach zgodnie z zalecanymi standardami dla pacjentów otrzymujących terapię antykoagulantami kumarynowymi. Kontrola czasu protrombinowego jest również konieczna przy zmianie dawki lub zaprzestaniu przyjmowania symwastatyny. Terapia symwastatyną nie wiąże się z krwawieniem ani zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nie przyjmujących antykoagulantów.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Miopatia/rabdomioliza. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, która objawia się bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni i towarzyszy wzrostowi aktywności kinazy kreatynowej ponad 10-krotnie wyższej niż górna granica normy. Miopatia czasem przyjmuje postać rabdomiolizy, z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmiertelne. Ryzyko miopatii zwiększa się wraz z wysokimi poziomami hamującego działania na HMG-CoA-reduktazę we krwi. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których 41413 pacjentów przyjmowało symwastatynę, z czego 24747 (około 60 %) uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03 %, 0,08 % oraz 0,61 % przy dawkach 20, 40 i 80 mg/dobę. Podczas tych badań pacjenci byli dokładnie monitorowani, a wykluczono stosowanie niektórych leków oddziałujących. W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego przyjmowali symwastatynę w dawce 80 mg/dobę (średnia długość obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0 %, w porównaniu do 0,02 % u pacjentów przyjmujących 20 mg/dobę. Około połowa tych przypadków miopatii miała miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1 % (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne”). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu do pacjentów leczonych innymi statynami o podobnej skuteczności obniżania cholesterolu LPNPU. Dlatego dawkę symwastatyny 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i z podwyższonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto efektu terapeutycznego przy niższych dawkach, oraz gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest stosowanie leku oddziałującego, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki symwastatyny lub alternatywnej statyny o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”). W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych przyjmowali symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05 % wśród pacjentów niebędących Chińczykami (n = 7367), w porównaniu do 0,24 % wśród pacjentów chińskich (n = 5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy z ostrożnością stosować symwastatynę pacjentom azjatyckim i przepisywać im najniższą dawkę.

Obniżona funkcja białek transportujących

Przy obniżonej funkcji wątrobowych białek transportujących z rodziny OATP może wzrosnąć ekspozycja systemowa na kwas symwastatynowy i zwiększyć się ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Obniżona funkcja może wynikać z hamowania przez leki oddziałujące (np. cyklosporyna) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T > C).

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T > C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową na kwas symwastatynowy i podwyższone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) symwastatyny wynosi ogólnie około 1 %. Wyniki badania SEARCH wskazują, że nosiciele homozygotyczni allelu C (oznaczani jako CC), przyjmujący symwastatynę w dawce 80 mg, mają 15-procentowe ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku, podczas gdy ryzyko u nosicieli heterozygotycznych allelu C (CT) wynosi 1,5 %. Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najczęstszym genotypem (TT) wynosi 0,3 %. Takie specyficzne genotypowanie nie jest powszechne w praktyce klinicznej. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg konkretnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu wykrycia allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikania przepisywania wysokich dawek pacjentom, którzy okażą się nosicielami genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej. Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być mierzony po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny podwyższenia kinazy kreatynowej, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Przy istotnym podwyższeniu poziomów kinazy kreatynowej na początku (ponad 5-krotnie wyższe niż górna granica normy) poziomy należy ponownie zmierzyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Przed leczeniem. Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię symwastatyną, a także pacjentów, u których zwiększono dawkę symwastatyny, należy poinstruować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek niejasnego bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniego początkowego poziomu referencyjnego, poziom kinazy kreatynowej należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• wiek starszy (wiek ≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• nieleczony hipotyreozę;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o toksyczności mięśniowej spowodowanej statyną lub fibratem;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, a także zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli pacjent wcześniej miał zaburzenia mięśniowe podczas przyjmowania fibratu lub statyny, leczenie innym środkiem z tej klasy należy rozpocząć z ostrożnością. Przy istotnym wyjściowym podwyższeniu poziomów kinazy kreatynowej (ponad 5-krotnie wyższe niż górna granica normy) leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Podczas leczenia. W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów podczas przyjmowania statyny przez pacjenta, należy zmierzyć poziomy kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że te poziomy są istotnie podwyższone (ponad 5-krotnie wyższe niż górna granica normy) przy braku poważnego obciążenia fizycznego, leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziomy kinazy kreatynowej są poniżej 5-krotnej granicy normy, należy rozważyć konieczność przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ustąpią i poziomy kinazy kreatynowej powrócą do normy, należy rozważyć ponowne przyjmowanie tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłym nadzorem. Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg. Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ pozwala to wykryć przypadki miopatii podklinicznej. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii. Terapię symwastatyną należy tymczasowo przerwać kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejące już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku Kardak. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Środki zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami. U pacjentów z HUL przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny ryzyko to wzrasta (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W związku z tym stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można odstawić terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5-krotnie lub więcej), należy przerwać terapię symwastatyną na czas przyjmowania tych leków (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny). Ponadto należy ostrożnie stosować symwastatynę jednocześnie z niektórymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluikonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i symwastatyny. Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie przepisywać fenofibrat z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię, gdy jest przyjmowany oddzielnie. Symwastatyny nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fuzydowym. Były doniesienia o rabdomiolizie (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego jest krytyczne dla życia, leczenie statyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia mięśni, bólu lub bolesności. Leczenie statyną można wznowić siedem dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z HUL przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny ryzyko miopatii wzrasta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci przyjmujący inne leki oznaczone jako mające umiarkowany wpływ hamujący na CYP3A4, jednocześnie z symwastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 2-5-krotnie) może być konieczna korekta dawki symwastatyny. Przy jednoczesnym stosowaniu niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zaleca się maksymalną dawkę 20 mg symwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może powodować miopatię. W badaniu klinicznym (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LPNPU podczas przyjmowania symwastatyny w dawce 40 mg/dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść sercowo-naczyniowa z dodania lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana. Lekarze rozważający możliwość terapii skojarzonej symwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę powinni dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków. W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24 % wśród pacjentów chińskich przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 0,24 % pacjentów chińskich przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym lekiem modyfikowanego uwalniania kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich jest wyższa niż u pacjentów niebędących Chińczykami, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie jest zalecane pacjentom azjatyckim.

Acipimoks jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimoks nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych efektów mięśniowych podczas przyjmowania tego leku nie jest wykluczone.

Pośredni analizie bieżącego badania wyników klinicznych przez niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo stwierdzono wyższą niż oczekiwana częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich przyjmujących symwastatynę 40 mg i kwas nikotynowy/laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy ostrożnie leczyć pacjentów chińskich symwastatyną (szczególnie dawkami 40 mg lub wyższymi) jednocześnie z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę. Ponieważ ryzyko miopatii przy stosowaniu statyn zależy od dawki, pacjentom chińskim nie zaleca się stosowania symwastatyny 80 mg z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę. Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko miopatii u innych pacjentów pochodzenia azjatyckiego przyjmujących symwastatynę jednocześnie z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę. Wpływ na wątrobę. W trakcie badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów przyjmujących symwastatynę obserwowano trwałe podwyższenie poziomu transaminaz surowicy (powyżej 3-krotnie wyższe niż górna granica normy). Po przerwaniu lub odstawieniu symwastatyny u tych pacjentów aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powracała do poziomu wyjściowego. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się oznaczenie funkcji wątroby. Pacjentom, u których planuje się zwiększenie dawki symwastatyny do 80 mg na dobę, dodatkowe badania funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których poziom transaminaz surowicy wzrósł. U tych pacjentów kontrolę funkcji wątroby należy powtarzać natychmiastowo i częściej w przyszłości. W przypadku wzrostu poziomu transaminaz, szczególnie przy trwałym przekroczeniu 3-krotnej granicy normy, lek należy odstawić. Należy zauważyć, że alanina aminotransferaza może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie alanina aminotransferazy wraz z kinazą kreatynową może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza). W okresie pogwarancyjnym rzadko donoszono o wątrobowej niewydolności śmiertelnej i nieśmiertelnej u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. W przypadku wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia lekiem Kardak należy natychmiastowo przerwać terapię. Jeśli nie znaleziono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania leku Kardak. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu. Podczas leczenia symwastatyną, tak jak i innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, donoszono o umiarkowanym (poniżej 3-krotnej granicy normy) zwiększeniu aktywności surowiczych transaminaz. Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca. Pewne dowody wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiperwentylacji, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść wynikająca ze statyn w postaci zmniejszenia ryzyka naczyniowego przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być przyczyną odstawienia terapii statynami. Stan pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Choroba śródmiążowa płuc. O przypadkach choroby śródmiążowej płuc donoszono podczas przyjmowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Odpowiednie objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się u pacjenta rozwój choroby śródmiążowej płuc, terapię statyną należy przerwać.

Badanie okulistyczne. W przypadku braku jakiejkolwiek terapii lekowej zwiększenie powierzchni zamglenia soczewki uznaje się za skutek procesu starzenia. Dane z długotrwałych badań klinicznych nie wskazują na szkodliwy wpływ symwastatyny na soczewkę oka ludzkiego.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Skuteczność stosowania symwastatyny w leczeniu pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy przyjmowali ją podczas kontrolowanych badań klinicznych, oceniano pod względem obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego i cholesterolu LPNPU i okazała się taka sama jak w populacji ogólnej. Nie odnotowano zwiększenia częstości efektów niepożądanych, które byłyby klinicznie lub laboratoryjnie widoczne. Preparat zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedostateczności laktazy Lappa lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego preparatu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Kardak jest przeciwwskazany w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Bezpieczeństwo stosowania leku w ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych symwastatyny u kobiet w ciąży. Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednak analiza około 200 ciąż, za którymi prowadzono obserwację prospektywną i w których w pierwszym trymestrze wystąpiło narażenie na symwastatynę 40 mg lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, częstość wad wrodzonych była porównywalna do tej w populacji ogólnej. Liczba takich przypadków ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć zwiększenie liczby wad wrodzonych o 2,5 razy lub więcej w porównaniu do częstości w populacji ogólnej. Chociaż nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy różni się od tej obserwowanej w populacji ogólnej, leczenie matki symwastatyną może obniżyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym i zazwyczaj odstawienie leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży ma niewielki wpływ na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów Kardak nie może być przepisywany kobietom w ciąży, a także kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Kardak należy przerwać na cały okres ciąży lub do czasu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity wydzielają się w mleko matki. Ze względu na znaczną liczbę leków wydzielających się w mleko matki oraz duże ryzyko poważnych reakcji niepożądanych, kobietom przyjmującym Kardak należy wstrzymać się od karmienia piersią (patrz „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Kardak nie ma żadnego lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych maszyn. Jednak przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami należy wziąć pod uwagę, że w okresie pogwarancyjnym rzadko pojawiały się doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zakres dawkowania Kardaku – od 5 do 80 mg doustnie raz dziennie wieczorem. Dobór dawki Kardaku, w razie potrzeby, należy przeprowadzać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg, przyjmowanej raz dziennie wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia niższymi dawkami oraz w przypadku, gdy oczekuje się, że korzyści będą przewyższały potencjalne ryzyka (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”). Symwastatyna w dawce 80 mg może być stosowana wyłącznie u pacjentów, którzy przez ostatnie co najmniej 12 miesięcy przyjmowali symwastatynę w dawce 80 mg bez objawów toksyczności.

Hipercholesterolemia. Pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia Kardakiem. Zwykle dawka początkowa wynosi 10–20 mg na dobę, przyjmowana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (ponad 45%) obniżenie poziomu cholesterolu LDL, dawka początkowa może wynosić 20–40 mg raz dziennie wieczorem. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z powyższym opisem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zalecana dawka początkowa symwastatyny wynosi 40 mg na dobę, jednorazowo wieczorem. Kardak należy stosować jako uzupełnienie innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. afereza LDL) lub wtedy, gdy taka terapia nie jest dostępna.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z Kardakiem lomitapid, dawka Kardaku nie powinna przekraczać 40 mg/dobę.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa. Zwykła dawka Kardaku u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwotnej serca (z hiperlipidemią lub bez niej) wynosi 20–40 mg na dobę, jednorazowo wieczorem. Terapię lekową można rozpocząć równocześnie z dietą i aktywnością fizyczną. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z powyższym opisem.

Terapia towarzysząca.

Kardak jest skuteczny jako monoterapia, jak również w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Dawkę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu wiązacza kwasów żółciowych. U pacjentów przyjmujących Kardak równocześnie z fibratami, z wyjątkiem gemfibrozylu (zob. punkt „Przeciwwskazania”), lub z fenofibratem, dawka Kardaku nie powinna przekraczać 10 mg/dzień. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z Kardakiem amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, dawka dobową Kardaku nie powinna przekraczać 20 mg (zob. punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie w niewydolności nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć celowość stosowania leku w dawce 10 mg na dobę, a jeśli uznaje się taką dawkę za niezbędną, lek należy stosować z ostrożnością.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat). U dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium dojrzewania Tannera II i starsi oraz dziewczęta, u których cykl menstruacyjny trwa co najmniej rok) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz dziennie wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać podczas leczenia symwastatyną. Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia i zaleceniami terapii w pediatrii (zob. punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”). Dobór dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4-tygodniowych. Doświadczenie w stosowaniu symwastatyny u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną oceniano w ramach kontrolowanego badania klinicznego z udziałem chłopców w stadium dojrzewania Tannera II i starszych oraz dziewcząt, u których cykl menstruacyjny trwał co najmniej rok. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących symwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawkowanie powyżej 40 mg nie było badane u tej grupy pacjentów. W badaniu tym nie zaobserwowano wpływu symwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (zob. punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”). Dziewczynki należy poinformować o dostępnych metodach antykoncepcji podczas stosowania symwastatyny (zob. punkt „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”). U pacjentów w wieku do 18 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; długoterminowe skutki na fizyczny, umysłowy i płciowy rozwój są nieznane. Symwastatyna nie była badana u pacjentów poniżej 10. roku życia, u dzieci w okresie przedpłciowym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączki.

Przedawkowanie.

Do tej pory znane są pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez powikłań. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować środki objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Częstotliwość poniżej wymienionych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu na rynek została sklasyfikowana na podstawie oceny ich występowania w dużych, długotrwałych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów. W badaniu HPS odnotowano jedynie poważne działania niepożądane, a także miastenie, podwyższenie aminotransferaz surowicy i kinazy kreatynowej. W badaniu 4S rejestrowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli w tych badaniach częstość występowania działań niepożądanych podczas przyjmowania simwastatyny była niższa lub podobna niż przy przyjmowaniu placebo oraz jeśli istniały spontaniczne zgłoszenia zjawisk mających uzasadnione powiązanie przyczynowe, działania te sklasyfikowano jako rzadkie. W badaniu HPS, w którym wzięło udział 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg/dzień simwastatyny (n = 10269) lub placebo (n = 10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg i u pacjentów przyjmujących placebo przez średni czas trwania badania wynoszący 5 lat. Częstotliwość przerwania uczestnictwa w badaniu z powodu działań niepożądanych była porównywalna (4,8 % u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg i 5,1 % u pacjentów przyjmujących placebo). Częstotliwość miopatii wynosiła < 0,1 % u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg. Podwyższenie poziomu aminotransferaz (> 3-krotnie powyżej górnej granicy normy, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21 % (n = 21) pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg, w porównaniu do 0,09 % (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo. Kategorie częstości działań niepożądanych: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Rzadko: anemia.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo rzadko: bezsenność. Nieznana: depresja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci. Nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersiowe. Nieznana: choroba płucna międzyistopniowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych. Rzadko: wysypka, świąd, alopecia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: miopatia* (w tym miączak), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”), miastenia, skurcze mięśni.

* W badaniach klinicznych miopatia występowała najczęściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg dziennie w porównaniu do pacjentów przyjmujących 20 mg dziennie (0,1% vs 0,02% odpowiednio).

Nieznana: tendynopatia, czasem z powikłaniami w postaci zerwania, immunozależna miopatia nekrotyczna** ** Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunozależnej miopatii nekrotycznej (IMN), autoimmunologicznej miopatii podczas lub po leczeniu statynami. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn, obecnością cech miopatii nekrotycznej w biopsji mięśnia bez znaczącego stanu zapalnego oraz poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Miopatia/rabdomioliza”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Nieznana: dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania: Rzadko: osłabienie. Rzadko zgłaszano zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, toczeń układowy, reumatyczna polimialgia, dermatomiozycyt, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, artretyzm i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, napływy gorąca, duszność i osłabienie.

Badania

Rzadko: podwyższenie poziomu aminotransferaz surowicy (alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy i gamma-glutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Wpływ na wątrobę”); podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej; podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Podczas stosowania statyn, w tym simwastatyny, obserwowano podwyższenie stężenia HbA1c oraz poziomu glukozy w surowicy na czczo. W okresie po wprowadzeniu na rynek rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki te były niepoważne i odwracalne po przerwaniu przyjmowania statyny; czas od pojawienia się objawów (od 1 dnia do lat) do ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był zróżnicowany.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano dodatkowe działania niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary nocne; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (wiek 10–17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w stadium dojrzewania według Tannera II i wyższym oraz dziewcząt z co najmniej jednym rokiem regularnych cykli miesięcznych) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną (n = 175) profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do takiego u pacjentów przyjmujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, umysłowy i płciowy jest nieznany. Brak wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 10 mg, 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku z tektury.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 20 mg, 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku z tektury.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 40 mg, 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

1. Aurorbindo Pharma Limited - Unit III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.
2. Aurorbindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Survey No.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, Indie / Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India
2. Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, Indie / Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.