Kapacytabina-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Kapacytabina-Vista (Capecitabine-Vista)

Skład:

substancja czynna: kapacytabina;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabiny;
substancje pomocnicze: sodowa croscarmeloza, celuloza mikrokryształowa PH 101, celuloza mikrokryształowa PH 200, hipromeloza 5cP, krzemionka koloidalna bezwodna (E 551), stearynian magnezu (E 470b);

powłoka filmowa: hipromeloza 5cP, dwutlenek tytanu (E 171), talk (E 553b), makrogol 400, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, owalne, jasnopomarańczowe, z wygrawerowanym oznaczeniem „150” z jednej strony. Przybliżone wymiary: 11,4 mm × 5,9 mm;

tabletki powlekane, eliptyczne, pomarańczowe, z wygrawerowanym oznaczeniem „500” z jednej strony. Przybliżone wymiary: 17,1 mm × 8,1 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidynowe. Kod ATC: L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapacytabina – substancja niecytotoksyczna, będąca pochodną fluoropirydyny karbaminianu, doustnym prekursorem związku cytotoksycznego 5-fluorouracylu (5-FU). Kapacytabina aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminydylofosforanazy w tkance nowotworu, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów u ludzi kapacytabina wykazała efekt synergii w połączeniu z doxetaxelem, co może być związane ze zwiększeniem aktywności tyminydylofosforanazy przez doxetaxel. Dowody wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidydylowego, uniemożliwiając w ten sposób syntezę deoksyrybonukleoproteiny (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminidyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapacytabiny została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabiny, 5'-dezoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-dezoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1 i 14 były podobne. W dniu 14 wartość AUC 5-FU była wyższa o 30–35%. Zmniejszenie dawki kapacytabiny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób nieliniowy, wynikający z nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu. Wchłanianie. Po doustnym podaniu kapacytabina jest szybko i całkowicie wchłaniana, po czym ulega biotransformacji do metabolitów 5'-dezoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² po posiłku w 14. dniu maksymalne stężenia (Cmax) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i α-fluoro-β-alaniny (FBAŁ) wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg×godz/ml.

Rozkład. Badania in vitro osocza człowieka wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm. Metabolizowana w wątrobie pod wpływem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydyny deaminazy, znajdującej się głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalizowana zachodzi dzięki tyminydylofosforanazie. Enzymy zaangażowane w katalizowaną aktywację występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumienia nowotworu. Po doustnym podaniu kapacytabiny pacjentom z rakiem jelita grubego stosunek stężenia 5-FU w nowotworach kolorektalnych do stężenia w otaczających tkankach wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N = 8), natomiast stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N = 8). Pomiar aktywności tyminydylofosforanazy wykazał jej czterokrotnie wyższy poziom w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminydylofosforanazy lokalizuje się w komórkach strumienia nowotworu. Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydropirymydynodehydrogenazy (DPD), tworząc mniej toksyczny dihydro-5-fluorouracyl (FUN2). Dihydropirymydynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluorourydopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie FUPK przez β-ureidopropyonazę do α-fluoro-β-alaniny (FBAŁ), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydropirymydynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Deficyt DPD może prowadzić do nasilenia toksyczności kapacytabiny.

Wydalanie. Okres półtrwania (T1/2) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAŁ wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapacytabina i jej metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5%, z kałem – 2,6%. Głównym metabolitem w moczu jest FBAŁ, stanowiący 57% podanej dawki. Około 3% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Terapia skojarzona. W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doxetaxelu i paklitaxelu (Cmax i AUC) ani wpływu doxetaxelu i paklitaxelu na farmakokinetykę kapacytabiny i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych. Analiza farmakokinetyki populacyjnej została przeprowadzona po leczeniu kapacytabiną w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofskiego, stężenie bilirubiny całkowitej, albumin surowicy, aktywność alaninotransferazy (ALT) i asparaginianotransferazy (AST) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAŁ.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u chorych z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, biodostępność kapacytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. W przypadku różnego stopnia (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionej kapacytabiny i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35% przy zmniejszeniu KK o 50%) i FBAŁ (zwiększenie AUC o 114% przy zmniejszeniu KK o 50%). FBAŁ – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Według danych analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46%) miało 65 lat lub więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAŁ wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20% wiązało się ze wzrostem AUC FBAŁ o 15%), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabiny dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N = 18) Cmax kapacytabiny była niższa o 36%, a AUC – o 24% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N = 22). Cmax metabolitu kapacytabiny FBAŁ u pacjentów japońskiej narodowości była niższa o 25%, a AUC – o 34% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy — stosować lek w terapii uzupełniającej po leczeniu chirurgicznym raka w stadium III (stadium C wg Dukes’a);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• stosować jako lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi — stosować w połączeniu z doksztakselą po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi — stosować jako monoterapię po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taxany i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do leczenia antracyklinami.

Przeciwwskazania.

• Ciężkie, w tym nieoczekiwane, reakcje na leczenie lekami fluoropirydynowymi w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik leku, lub na fluorouracyl. Stwierdzony całkowity deficyt dihydropiryymidynodwodorydogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciąża i karmienie piersią.
• Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami.

Brivudyna.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) wynikającą z hamowania dihydropiryymidynodwodorydogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do śmiertelnego skutku. W związku z tym jednoczesne stosowanie brivudyny z kapacytabiną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Powinien być przestrzegany okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Substraty cytochromu P450 2C9.

Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były przeprowadzane. Stosowanie kapacytabiny z tymi lekami (np. z fenytoiną) należy prowadzić z ostrożnością.

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn.

Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrzepliwych pośrednich (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w niektórych przypadkach — nawet do miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym interakcji, jednorazowa dawka S-warfaryny w dawce 20 mg podana podczas leczenia kapacytabiną spowodowała wzrost AUC warfaryny o 57 % i INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku) o 91 %. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. Pacjentom przyjmującym jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe — pochodne kumaryny — należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (międzynarodowe znormalizowane stosunku lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Fenytoina.

Podczas jednoczesnego stosowania kapacytabiny i fenytoiny zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu, towarzyszące objawom zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.

Kwas folinowy / kwas foliowy.

Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabina-Vista w trybie monoterapii przy przerywanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy dziennie) — tylko 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu ze schematu 5-fluorouracyl/leukoworyna na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego ze względu na podobieństwo między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Środki przeciwwymiotne.

Badano wpływ środków przeciwwymiotnych zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny. Środki przeciwwymiotne zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z jej metabolitów (5'-DFCR) w osoczu; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol.

Obserwowano interakcję między allopurynomolem a 5-fluorouracylem, prowadzącą do zmniejszenia skuteczności 5-fluorouracylu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania leku Kapacytabina-Vista i allopurynomolu.

Interferon alfa.

Maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabina-Vista wynosi 2000 mg/m² na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z interferonem alfa-2a (3 mln IU/m² na dobę) w porównaniu do 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu leku Kapacytabina-Vista w trybie monoterapii.

Leczenie promieniowaniem.

Maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabina-Vista w trybie monoterapii przy przerywanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy jednoczesnym stosowaniu z radioterapią raka jelita prostego — 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub 6-tygodniowym cyklu radioterapii codziennie od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i oksaliplatyny z bevacizumabem lub bez niego nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę lub jej metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacizumab.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja leku z pożywieniem.

We wszystkich badaniach klinicznych pacjentów instruowano o przyjmowaniu kapacytabiny w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie Kapacytabiny-Vista z posiłkiem. Przyjmowanie leku Kapacytabina-Vista z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne środki ostrożności.

Toxiczność zależna od dawki.

Toxiczność zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem dłoniowo-stopy (reakcje skórne dłoni i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo-stopy). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, jednak może zaistnieć konieczność dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. U pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować stan, przeprowadzać nawodnienie i uzupełniać utratę elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można podać standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów Canadian National Cancer Institute (NCIC CTC, wersja 2) określa się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III — jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i maldigestię. Biegunkę stopnia 4 określa się jako wzrost liczby wypróżnień do ≥ 10/dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie w przypadku jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub w przypadku stosowania kapacytabiny równolegle z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek w wyniku odwodnienia może być śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) stosowanie leku Kapacytabina-Vista należy natychmiast przerwać i przeprowadzić korektę odwodnienia. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia i korekcie/kontroli przyczyn wywołujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Korektę dawki w przypadku wystąpienia wywołujących działań niepożądanych należy przeprowadzić w razie potrzeby.

Zespół dłoniowo-stopy.

Zespół dłoniowo-stopy znany również jako reakcje skórne dłoni i stóp lub erytrodyzestezja dłoniowo-stopy, lub obrzęk obwodowy spowodowany chemioterapią. Zespół dłoniowo-stopy stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się drętwieniem, parestezjami, dysestezjami, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszw stóp i/lub dyskomfortem.

Zespół dłoniowo-stopy stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszw stóp; dyskomfort wywołany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-stopy stopnia III definiuje się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszw stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentom pracę lub wykonywanie czynności codziennych. Utrwalejący lub ciężki zespół dłoniowo-stopy (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie doprowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabiny do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabiny. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują Kapacytabinę-Vista i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnego zapobiegania zespołowi dłoniowo-stopy, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi dłoniowo-stopy u pacjentów leczonych kapacytabiną. Kardiotoxiczność.

Spectrum kardiotoxiczności w leczeniu kapacytabiną jest podobne do takiego przy stosowaniu innych fluoropirydynyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, arytmie, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie krążenia, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane są częstsze u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W trakcie stosowania kapacytabiny zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotanie komor, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przepisując lek Kapacytabina-Vista pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, arytmiami i chorobą wieńcową, należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia.

W trakcie leczenia kapacytabiną zgłaszano hipokalcemię lub hiperkalcemię. Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego.

Przepisując lek Kapacytabina-Vista pacjentom z chorobą ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Przepisując lek Kapacytabina-Vista pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów, należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabiny może prowadzić do pogorszenia ich stanu.

Antykoagulancy – pochodne kumaryny.

W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) S-warfaryny (o 57 %), co wskazuje na istnienie interakcji, prawdopodobnie w wyniku hamowania przez kapacytabinę izoenzymu 2C9 cytochromu P450. U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują kapacytabinę i doustne antykoagulancy – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę antykoagulanta.

Brewudyna.

Brewudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną. Po tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brewudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brewudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brewudyny przez pacjentów leczonych kapacytabiną, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności kapacytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania w celu zapobiegania infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, w przypadku stosowania leku Kapacytabina-Vista należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabiną występuje hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy więcej niż 3-krotnie, lub wzrasta aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabiny należy wstrzymać. Stosowanie kapacytabiny jako monoterapii można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic. Zaburzenia funkcji nerek.

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek o umiarkowanym stopniu nasilenia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD).

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększony ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z fluoropirydyninami, która objawia się m.in. stomatytą, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością. Toksyczność związaną z deficytem DPD zazwyczaj obserwuje się podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD.

Pełny deficyt DPD jest rzadkim stanem (0,01–0,5 % osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrażającej życiu, w tym śmiertelnej, i nie powinni otrzymywać leczenia kapacytabiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cząstkowy deficyt DPD.

Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9 % populacji europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na obecność deficytu DPD.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Kapacytabina-Vista zaleca się wykonanie oznaczenia fenotypu i/lub genotypu, pomimo niepewności co do optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie rekomendacje kliniczne.

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD.

Testowanie na rzadkie mutacje genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD — c.1905+1G > A [znane również jako DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T oraz c.1236G > A/HapB3 — mogą powodować całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej zmniejszenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrażającej życiu, toksyczności. Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub kombinowane heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G > A lub c.1679T > G) powodują całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydyninami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość genotypu heterozygotycznego c.1905+1G>A w genie DPYD wynosi około 1 %, c.2846A > T — 1,1 %, wariantów c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % i c.1679T > G — od 0,07 do 0,1 %.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach, poza rasą europejską, są ograniczone. Obecnie cztery warianty DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3) uważane są za praktycznie nieistniejące u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD.

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się oznaczenie poziomu endogennego substratu DPD uracylu w osoczu krwi przed leczeniem.

Wysokie stężenia uracylu przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do progowych wartości uracylu wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uznać, że poziom uracylu w osoczu krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml wskazuje na częściowy deficyt DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirydyniny. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy uznać za objaw pełnego deficytu DPD i powiązać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyniny zagrażającej życiu, w tym śmiertelnej.

Powikłania okulistyczne.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku istniejących zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku. Ciężkie reakcje skórne.

Leczenie kapacytabiną może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolyz. Należy całkowicie przerwać stosowanie leku Kapacytabina-Vista pacjentom, u których rozwinęły się ciężkie reakcje skórne podczas stosowania leku.

Tabletki Kapacytabina-Vista nie powinny być miażdżone ani dzielone. W przypadku kontaktu pacjenta lub opiekuna z miażdżonymi lub dzielonymi tabletkami Kapacytabina-Vista mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Unieszkodliwienie nieużywanego i przedawnionego leku. Należy zminimalizować uwalnianie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

1 tabletka 150 mg zawiera 7,5 mg sodu, czyli lek jest praktycznie wolny od sodu.

1 tabletka 500 mg zawiera 25 mg sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę ograniczającą sod.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapacytabiną. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy wyjaśnić pacjentce potencjalny negatywny wpływ na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ciąża.

Zastosowanie leku Kapacytabina-Vista u kobiet w ciąży nie było badane, jednak można założyć, że może być szkodliwe dla płodu. W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach kapacytabina powodowała embriolethalność i teratogenność, które są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydyniny. W okresie ciąży nie należy stosować Kapacytabiny-Vista.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy kapacytabina przenika do mleka matki. Badania dotyczące wpływu kapacytabiny na produkcję mleka lub obecność kapacytabiny w mleku ludzkim nie były prowadzone. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabiny i jej metabolitów. Ze względu na nieznane potencjalne szkody dla niemowląt karmionych piersią, kobieta powinna przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia kapacytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Fertylność.

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabiny na płodność. W podstawowych badaniach klinicznych z udziałem kapacytabiny uwzględniono jedynie kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrazili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży w trakcie badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiowania maszyn.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiowania skomplikowanych maszyn. Kapacytabina może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapacytabina-Vista może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Lek Kapacytabina-Vista w tabletach należy przyjmować doustnie nie później niż 30 minut po posiłku, połykając całe tabletki i popijając wodą. Nie należy rozdrabniać ani dzielić tabletek Kapacytabina-Vista.

Specjalne środki ostrożności dotyczące unieszkodliwiania i inne szczególne zasady postępowania z lekiem. Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i rak piersi. Zalecana początkowa dawka dzienna leku Kapacytabina-Vista stosowanego jako terapia adiuwantyczna wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała. Stosować w cyklach trzytygodniowych: codziennie przez 2 tygodnie, po czym zrobić tygodniową przerwę. Całkowitą dawkę dzienną leku Kapacytabina-Vista należy podzielić na dwa przyjęcia (po 1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana ogólna długość terapii adiuwantycznej u pacjentów z rakiem okrężnicy III stopnia zaawansowania wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi. W przypadku stosowania w połączeniu z doksytakselem zalecana początkowa dawka w leczeniu przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksytakselem 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji). Premedykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak deksametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksytakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksytakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabina + doksytaksel.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka. W trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę leku Kapacytabina-Vista należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W przypadku stosowania w połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dzień 1) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacizumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpływa na początkową dawkę leku Kapacytabina-Vista. Środki przeciw nudnościom oraz premedykację mające na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym Kapacytabina-Vista w połączeniu z cisplatyną lub oksaliplatyną, przed podaniem cisplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cisplatyny i oksaliplatyny. Zalecana ogólna długość terapii adiuwantycznej u pacjentów z rakiem okrężnicy III stopnia zaawansowania wynosi 6 miesięcy.

Dawkę leku Kapacytabina-Vista należy obliczać w zależności od powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej oraz zmniejszonej (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia” poniżej) początkowej dawki leku Kapacytabina-Vista 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki leku Kapacytabina-Vista 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała.

Tabela 2

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapacytabina-Vista 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała.

Korekta dawki w trakcie leczenia.

Ogólne zalecenia.

Objawy toksyczności przy zastosowaniu leku Kapacytabina-Vista można złagodzić poprzez leczenie objawowe i/lub zmianę dawki (przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie zwiększa się jej w dalszym ciągu.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne są poważne lub stanowią zagrożenie dla życia, np. wypadanie włosów, zmiany wrażliwości smakowej, zmiany paznokci, leczenie lekiem Kapacytabina-Vista można kontynuować w tej samej dawce. Pacjentów stosujących Kapacytabinę-Vista należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli w wyniku objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna.

Nie należy podawać terapii kapacytabiną pacjentom z wyjściowym poziomem neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli w trakcie leczenia w wyniku niezaplanowanych badań laboratoryjnych stwierdzono obniżenie poziomu neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksycznych zgodnie z kryteriami oznak toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC СТС, wersja 1).

Tabela 3

Schemat zmniejszania dawki leku Kapacytabina-Vista (cykl 3-tygodniowy lub leczenie ciągłe)

*Zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) zespołu ekspertów ds. badań klinicznych Kanadyjskiego Instytutu Raka (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) Programu Oceny Terapii Raka Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 4.0. W przypadku zespołu dłoniowo-stopy i hiperbilirubinemia, patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami.

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Kapacytabina-Vista w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odroczenia terapii lekiem Kapacytabina-Vista lub innym lekiem, należy również odroczyć przepisanie innych leków do momentu, w którym możliwe będzie przepisanie wszystkich składników schematu. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, terapię lekiem Kapacytabina-Vista należy kontynuować, a dawkę innych leków składających się na schemat należy skorygować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

Jeśli konieczne jest odstawienie innych leków składających się na schemat, stosowanie leku Kapacytabina-Vista można kontynuować po spełnieniu wymaganych warunków do ponownego przepisania.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań do stosowania oraz wszystkich grup pacjentów. Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych przez marskość wątroby lub zapalenie wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny obliczony wg wzoru Cockcrofta-Gaulta poniżej 30 ml/min na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2, 3 lub 4 oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min należy przerwać stosowanie leku Kapacytabina-Vista. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno dla monoterapii kapacytabiną, jak i dla terapii skojarzonej.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekta dawki początkowej w monoterapii kapacytabiną nie jest wymagana. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 i 4 niż u młodszych pacjentów.

Podczas stosowania leku Kapacytabina-Vista w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat. Podczas stosowania leku Kapacytabina-Vista w połączeniu z doksetakselem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności. Pacjentom tej grupy wiekowej leczonym w trybie skojarzonym kapacytabiną i doksetakselem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kapacytabina-Vista do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksetakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kapacytabiny u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie .

Objawy. Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mukoryzja, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego.

Leczenie . Leczenie powinno obejmować standardowe zabiegi terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych i zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabiny opiera się na danych ponad 3000 pacjentów leczonych kapacytabiną w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabiną w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku okrężnicy w terapii adjuwantnej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodysestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność sercowa, nasilanie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle związane z zastosowaniem kapacytabiny, obserwowano w badaniach klinicznych monoterapii kapacytabiną oraz w badaniach klinicznych stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Do opisu częstości występowania reakcji ubocznych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Monoterapia kapacytabiną.

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne związane z monoterapią kapacytabiną, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 i SO14796). Reakcje uboczne przypisano odpowiedniej grupie według częstości na podstawie ogólnej częstości w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często — opryszcz (infekcja wirusowa), zapalenie gardła i nosa, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko — sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, zębowy aparat.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury: rzadko — lipoma.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: często — anemia, neutropenia; rzadko — gorączka z neutropenią, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR) / wydłużenie czasu protrombiny.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko — reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: bardzo często — anoreksja; często — odwodnienie, zmniejszenie masy ciała; rzadko — cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często — bezsenność, depresja; rzadko — dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, nastrój depresyjny, obniżone libido.

Zaburzenia układu nerwowego: często — ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko — afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; niezwykle rzadko — toksyczna leukoenkefalopatia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często — łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko — obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko — zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: rzadko — zawroty głowy, ból w uszach.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko — niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/przykrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; bardzo rzadko — migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia naczyniowe: często — zapalenie żył; rzadko — zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki posocznicze, nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często — duszność, krwawienia z nosa, kaszel, rhinorrhea; rzadko — embolia płucna, napięciowy odmęch, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często — krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko — niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelita, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często — hiperbilirubinemia, odchylenie poziomu testów czynności wątroby; rzadko — żółtaczka; bardzo rzadko — niewydolność wątroby oraz cholesteryczny zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często — zespół erytrodysestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po marketingu, trwały lub ciężki zespół erytrodysestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców — patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”); często — wysypka, wypadanie włosów, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka makularna, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko — pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, rumień dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny zespół promieniowania; bardzo rzadko — ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często — ból kończyn, ból pleców, artalgia; rzadko — obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko — hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko — krwawienia pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często — osłabienie, astenia; często — hipertermia, obrzęki obwodowe, niedowagę, ból w klatce piersiowej; rzadko — obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W kontekście „częste reakcje uboczne” w sekcji „Monoterapia kapacytabiną” wymieniono ciężkie reakcje uboczne i/lub reakcje zagrożone dla życia (stopień 3–4) lub medycznie istotne reakcje uboczne.

Terapia kombinowana.

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne zarejestrowane przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii lub obserwowanych z wyższą częstością w jakimkolwiek z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje uboczne często występują w chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksorubicyny lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Niemniej nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji ubocznych przy stosowaniu kapacytabiny.

Zakażenia i inwazje: często — opryszcz pospolity, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszcz jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często — neutropenia*, leukopenia*, gorączka z neutropenią*, trombocytopenia*, anemia*; często — zahamowanie szpiku kostnego, gorączka z neutropenią*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często — reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko — obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: bardzo często — obniżenie apetytu; często — hipokaliemia, hipozmiemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często — zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często — parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często — neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipozestezja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często — łzawienie; często — zaburzenia wzroku, suchość oczu, ból oczu, obniżenie ostrości wzroku, rozmycie widzenia.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: często — szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia kardiologiczne: często — migotanie przedsionków, niedokrwienie/przykrwienie mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często — obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/embolia*; często — uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, zapalenie żył.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często — duszność, dysestezja gardła; często — kichanie, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — zaparcia, dyspepsja; często — krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnej części brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipozestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często — odchylenie poziomu testów czynności wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często — wypadanie włosów, zaburzenia paznokci; często — nadpotliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nadmierna potliwość nocna.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często — artalgia, mialgia, ból kończyn; często — ból żuchwy, skurcze mięśni, trzaskanie, osłabienie mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: często — hematuria, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny przez nerki, dysuria; bardzo rzadko — ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często — podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę; często — zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, dolegliwości bólowe, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu podania, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu zastrzyku.

Urazy (rany, obrażenia), zatrucia: często — siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie ciężkości, z wyjątkiem reakcji ubocznych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie reakcje uboczne stopnia 3–4.

Opis poszczególnych reakcji ubocznych.

Zespół dłoniowo-stopy.

Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości w badaniach monoterapii (terapii adjuwantnej raka okrężnicy, leczenia przerzutowego raka jelita grubego, leczenia raka piersi) odnotowano u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % chorych z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabiną/doxetaxelem. Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 22–30 % chorych leczonych terapią kombinowaną z kapacytabiną.

Analiza meta z danych ponad 4700 pacjentów z 14 badań klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości przy stosowaniu kapacytabiny w monoterapii lub terapii kombinowanej z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) występował u 43 % (2066) chorych średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabiną (95 % CI [przedział ufności] 201–288). Zwiększony ryzyko wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy przy wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie związane było z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), zmniejszenie dawki skumulowanej kapacytabiny (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka.

Występowanie biegunki podczas leczenia kapacytabiną obserwowano u niemal 50 % chorych. Według wyników analizy meta z danych ponad 4700 pacjentów z 14 badań klinicznych, zwiększony ryzyko wystąpienia biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie związane było z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), wydłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Z obniżonym ryzykiem wystąpienia biegunki statystycznie istotnie związane były następujące kowarianty: wzrost dawki skumulowanej kapacytabiny (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksyczność sercowa.

Oprócz wskazanych reakcji kardiologicznych, zarejestrowano następujące reakcje uboczne z częstością mniejszą niż 0,1 % w monoterapii kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych (2 fazy III i 5 faz II w przerzutowym raku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolia komorowa, nagła śmierć.

Encefalopatia.

Oprócz wskazanych reakcji ubocznych, monoterapia kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1 %.

Kontakt z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabiny.

W przypadku kontaktu z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabiny zgłaszano następujące reakcje uboczne: podrażnienie oczu, obrzęk oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Reakcje uboczne u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych monoterapią kapacytabiną oraz terapią kombinowaną kapacytabiną i doxetaxelem obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 oraz poważnych reakcji ubocznych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych terapią kombinowaną kapacytabiną i doxetaxelem obserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu reakcji ubocznych w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat.

Analiza meta danych ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych wykazała, że w badaniach wszystkich kombinacji z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka rozwoju neutropenii.

Płeć.

Analiza meta danych ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych przy połączeniu danych wszystkich badań wykazała, że płeć żeńska statystycznie istotnie związana jest z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

U chorych z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, leczonych monoterapią kapacytabiną (z powodu raka jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z chorymi z normalną czynnością nerek: 36 % — u chorych bez zaburzeń czynności nerek (N = 268), 41 % — u chorych z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N = 257) oraz 54 % — u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 59). U chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki — 44 % w porównaniu z 33 % i 32 % chorych bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia — u 21 % chorych w pierwszych dwóch cyklach w porównaniu z 5 % i 8 % u chorych bez zaburzeń czynności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji ubocznych.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarze, farmaceuci oraz pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji ubocznych i braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 6 blisterów (dawkowanie 150 mg) lub 12 blisterów (dawkowanie 500 mg) w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent. Remedika Limited

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr.