Kapacytabina Amaxa

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kapacytabina Amaxa CapecitabineAmaxa

Skład:

substancja czynna: kapacytabina;

1 tabletka zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabiny;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, sodowa króska ramełozę, hipromeloza, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu;

powłoka filmowa:

dla tabletek 150 mg – Opadry II różowy 85F240015: alkohol poliwinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172);

dla tabletek 500 mg – Opadry II różowy 85F240045: alkohol poliwinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane powłoką filmową, 150 mg: jasnoróżowe, podłużne, dwuwypukłe;

tabletki powlekane powłoką filmową, 500 mg: różowe, podłużne, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapacytabina – niecytotoksyczny pochodna fluoropirydyny karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego – 5-fluorouracylu (5-FU). Kapacytabina aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod działaniem tyminodofosforilazy w tkance nowotworu, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów człowieka kapacytabina wykazała efekt synergiczny w połączeniu z doksytakselem, co może być związane ze wzrostem aktywności tyminodofosforilazy wywołanym przez doksytaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tyrydylowego i w ten sposób przeszkadza w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU również hamuje syntezę kwasu rybonukleinowego (RNA) oraz białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyrydyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Wpływ na DNA i RNA jest bardziej wyrażony w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapacytabiny została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabiny, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w 1. i 14. dniu były podobne. W 14. dniu wartość pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) dla 5-FU była o 30–35 % wyższa. Zmniejszenie dawki kapacytabiny prowadziło do spadku ekspozycji na 5-FU większego niż proporcjonalnie do dawki, wskutek nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu kapacytabina jest szybko i całkowicie wchłaniana, po czym ulega biotransformacji do metabolitów 5'-DFCT i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na AUC 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Przy podawaniu leku po posiłku w dawce 1250 mg/m² w 14. dniu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i α-fluoro-β-alaniny (FBAŁ) wynosiło odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w osoczu wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg**×**h/ml.

Rozkład

Badania in vitro osocza człowieka wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54 %, 10 %, 62 % i 10 %.

Metabolizm

Kapacytabina metabolizowana jest w wątrobie pod działaniem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, znajdującej się głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalizowana 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminodofosforilazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalizowaną znajdują się zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, ale zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach mięsnika nowotworu. Po doustnym podaniu kapacytabiny pacjentom z rakiem jelita grubego stosunek stężenia 5-FU w nowotworach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). W pomiarach aktywność tyminodofosforilazy była 4 razy wyższa w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminodofosforilazy lokalizuje się w komórkach mięsnika nowotworu.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod działaniem dihydroperydynynodehydrogenazy (DPD) z tworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUN2). Dihydroperydynynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc kwas 5-fluorourydylopropionowy (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie FUPK przez β-ureydopropyonazę do FBAŁ, który wykrywany jest w moczu. Aktywność DPD ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do wzrostu toksyczności kapacytabiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAŁ wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapacytabina i jej metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalenie z moczem – 95,5 %, z kałem – 2,6 %. Głównym metabolitem w moczu jest FBAŁ, który stanowi 57 % przyjętej dawki. Około 3 % przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Terapia kombinowana

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksytakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksytakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę kapacytabiny i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych

Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyczną po leczeniu kapacytabiną w dawce 1250 mg/m² 2 razy na dobę u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, stan ogólny pacjenta według skali Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy osocza, aktywność alaninotransferazy (ALT) i asparginotransferazy (AST) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAŁ.

Pacjenci z przerzutami do wątroby

Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby spowodowanym przerzutami, biodostępność kapacytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brakuje danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W różnym stopniu (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u pacjentów onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (eGFR). eGFR wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35 % przy zmniejszeniu eGFR o 50 %) i FBAŁ (zwiększenie AUC o 114 % przy zmniejszeniu eGFR o 50 %). FBAŁ – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Pacjenci starsi

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46 %) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAŁ wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20 % wiązało się ze wzrostem AUC FBAŁ o 15 %), co prawdopodobnie wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne

Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabiny 2 razy na dobę przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapacytabiny była niższa o 36 %, a AUC – o 24 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Pacjenci japońskiej narodowości mieli również o 25 % niższą Cmax i o 34 % niższą AUC FBAŁ w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi w połączeniu z doksztakselą po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taksanoidy i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Rak okrężnej i rak jelita grubego:

• rak okrężnej w terapii adiuwantnej po leczeniu chirurgicznym raka w stadium III (stadium C wg Dukes’a);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• lek pierwszego wyboru w leczeniu rozsianego raka żołądka w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na kapacytabinę, którykolwiek składnik leku lub fluorouracyl.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane, reakcje na leczenie lekami fluoropirydynowymi w wywiadzie.

Znany całkowity niedobór dihydropirydynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciąża i okres laktacji.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące interakcji z innymi lekami).

Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Szczególne środki ostrożności.

Nieużywany lek lub zużyte materiały należy utylizować zgodnie z przepisami lokalnego prawa. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami

Brivudyna. Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-FU, tegafurem) wynikającą z hamowania DPD przez brivudynę. Taka interakcja zwiększa toksyczność fluoropirydyny i może potencjalnie prowadzić do śmiertelnego skutku. W związku z tym jednoczesne stosowanie brivudyny z kapacytabiną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Okres między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem leczenia kapacytabiną powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Substraty cytochromu P450 2C9. Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były prowadzone. Stosowanie kapacytabiny należy z zachowaniem ostrożności łączyć z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwpłytkowe z grupy kumaryn. Kapacytabina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pośrednich (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w niektórych przypadkach – nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym dotyczącym interakcji, po jednorazowym podaniu warfaryny w dawce 20 mg leczenie kapacytabiną prowadziło do zwiększenia AUC S-warfaryny o 57% oraz międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.

Fenytoina. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i fenytoiny zgłaszano pojedyncze przypadki wzrostu stężenia fenytoiny we krwi, towarzyszące objawom zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi.

Kwas folinowy/kwas foliowy. Badania połączone kapacytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w monoterapii przy schemacie dawkowania przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem folinowym (30 mg doustnie 2 razy na dobę) – tylko 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z 5-FU/leukoworyny na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również mieć miejsce przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru folianów z powodu podobieństwa między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Środki przeciwkwasowe. Oceny poddano wpływ środków przeciwkwasowych zawierających wodorotlenki glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny. Środki przeciwkwasowe zawierające wodorotlenki glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenie kapacytabiny i jednego metabolitu (5'-DFCR) we krwi; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Allopurynol. Obserwowano interakcję między allopurynomolem a 5-FU, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-FU. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kapacytabiny i allopurynomolu.

Interferon alfa. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny wynosi 2000 mg/m² na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z interferonem alfa-2a (3 mln IU/m² na dobę) w porównaniu do 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu tego leku w monoterapii.

Leczenie promieniowaniem. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w monoterapii przy schemacie dawkowania przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z radioterapią raka jelita grubego – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i oksaliplatyny z lub bez bevacyzumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę ani jej metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacyzumab. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny ani jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja lek – pokarm

We wszystkich badaniach klinicznych pacjentów instruowano, aby przyjmować lek Kapacytabina Amaxa w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z pokarmem, zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem. Przyjmowanie kapacytabiny z pokarmem spowalnia szybkość wchłaniania kapacytabiny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne środki ostrożności.

Działanie toksyczne zależne od dawki. Działanie toksyczne zależne od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem dłoniowo-stopy (reakcje skórne dłoni i stóp, erytrodystezja dłoniowo-stopy). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, przeprowadzając rehydratację i uzupełnianie utraconych elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTC, wersja 2) definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i zespół wchłaniania. Biegunkę stopnia IV definiuje się jako wzrost liczby wyprzączeń ≥ 10/ dobę lub masywną biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby dawkę leku należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia lub korygować odwodnienie, jeśli do niego dojdzie. Odwodnienie może szybko się rozwijać u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek lub przy stosowaniu kapacytabiny jednocześnie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek jako skutek odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Kapacytabina Amaxa i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz skorygowaniu/kontroli przyczyn wywołujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia wywołujących działań niepożądanych przeprowadza się w razie potrzeby.

Zespół dłoniowo-stopy (synonimy: reakcje skórne dłoni i stóp, erytrodystezja dłoniowo-stopy, obrzęk obwodowy spowodowany chemioterapią). Zespół dłoniowo-stopy stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, parestezjami, dystezjami, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszew stóp i/lub dyskomfortem.

Zespół dłoniowo-stopy stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub stóp; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-stopy stopnia III definiuje się jako wilgotną deskwamację, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i silny ból dłoni i/lub podeszew stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentowi pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego. Trwały lub ciężki zespół dłoniowo-stopy (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabiny do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabiny. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują kapacytabinę i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-stopy, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do obniżenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-stopy u pacjentów przyjmujących lek Kapacytabina Amaxa.

Toxyczność kardiologiczna. Spektrum toksyczności kardiologicznej przy leczeniu kapacytabiną jest podobne do takiego przy stosowaniu innych fluoropirydynów i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca oraz zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane częściej występują u pacjentów z chorobą wieńcową. Przy stosowaniu kapacytabiny zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotania komór, tachykardii komorowej typu torsade de pointes, bradykardii), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu kapacytabiny pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu serca i chorobą wieńcową należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hypo- lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapacytabiną zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z istniejącą hipokalcemią lub hiperkalcemią (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Przy przepisywaniu kapacytabiny pacjentom z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów. Przy przepisywaniu kapacytabiny pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabiny może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych chorób.

Leki przeciwkrzepnące – pochodne kumaryny. W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości AUC S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, prawdopodobnie w wyniku hamowania przez kapacytabinę izoenzymu 2C9 układu cytochromu P450. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepnące – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombiny) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepnego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Brivudyna. Brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną. Po takiej interakcji leków zgłaszano przypadki śmiertelne. Okres oczekiwania powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brivudyny przez pacjentów leczonych kapacytabiną należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności kapacytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania mające na celu zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, podczas stosowania kapacytabiny należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabiną występuje hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy (GGN) więcej niż 3 razy lub wzrasta aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5 razy w porównaniu z GGN, należy zawiesić stosowanie kapacytabiny. Stosowanie kapacytabiny jako monoterapii można wznowić po spadku poziomu bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z grupą ogólną pacjentów.

Deficyt DPD. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-FU (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z fluoropirydynami, która objawia się m.in. stomatytą, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością.

Toksykologia związana z deficytem DPD zazwyczaj pojawia się w trakcie pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD. Pełny deficyt DPD jest stanem rzadkim (0,01–0,5% osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrożonej życia, w tym śmiertelnej, i nie powinni otrzymywać leczenia kapacytabiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD. Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9% populacji europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrożonej życia toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na deficyt DPD. Przed rozpoczęciem leczenia kapacytabiną zaleca się oznaczenie fenotypu i/lub genotypu, pomimo niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie zalecenia kliniczne.

Zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do podwyższenia poziomu mocznika we krwi, co stwarza ryzyko fałszywej diagnozy deficytu DPD u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Kapacytabina jest przeciwwskazana pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD. Testowanie rzadkich mutacji genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD – c.1905+1G>A [znane również jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 – mogą powodować pełną brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej zmniejszenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrożonej życia, toksyczności.

Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub kombinowane heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują pełny lub prawie pełny brak aktywności enzymatycznej DPD.

Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD wynosi około 1%, c.2846A>T – 1,1%, wariantów c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3% oraz c.1679T>G – od 0,07 do 0,1%.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach poza rasą europejską są ograniczone. Dotychczas cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) uważane są za praktycznie nieobecne u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD. Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się oznaczenie poziomu endogennego substratu DPD – mocznika – w osoczu krwi przed leczeniem.

Wysokie stężenia mocznika przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do wartości progowych mocznika wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uważać, że poziom mocznika w osoczu krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml wskazuje na częściowy deficyt DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirydyny. Poziom mocznika we krwi ≥ 150 ng/ml należy uważać za objaw pełnego deficytu DPD i związać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyny zagrożonej życia, w tym śmiertelnej.

Powikłania okulistyczne. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku istniejących zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne. Leczenie kapacytabiną może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolyz. Należy całkowicie przerwać stosowanie kapacytabiny pacjentom, u których podczas leczenia rozwinęły się ciężkie reakcje skórne.

Ponieważ lek zawiera substancję pomocniczą bezwodną laktozę w ilości 15,6 mg, nie należy stosować leku Kapacytabina Amaxa pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, deficytem laktoazy Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nie należy rozdrabniać ani dzielić tabletek leku Kapacytabina Amaxa. Przy kontakcie pacjenta lub opiekuna z rozdrobnionymi lub podzielonymi tabletkami leku Kapacytabina Amaxa mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Utylizacja nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności: należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko zewnętrzne. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia kapacytabiną. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia pacjentka powinna zostać poinstruowana o potencjalnym negatywnym wpływie leku na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności, mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ciąża

Nie badano stosowania kapacytabiny u ciężarnych, jednak można założyć, że stosowanie kapacytabiny może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt kapacytabina powodowała śmierć embrionów i teratogenezę, które są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować kapacytabiny.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy kapacytabina przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabiny na produkcję mleka matki lub obecność kapacytabiny w mleku matki. W mleku matki ssących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabiny i jej metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia kapacytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabiny na płodność. W podstawowych badaniach z udziałem kapacytabiny włączone zostały tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy zgadzali się stosować akceptowalne metody kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży w trakcie badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Kapacytabina może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapacytabina Amaxa może przepisywać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci wymagają starannego monitorowania w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Preparat w postaci tabletek przyjmuje się doustnie, nie później niż w ciągu 30 minut po posiłku, połykając całe tabletki i popijając wodą. Nie należy mielić ani dzielić tabletek preparatu Kapacytabina Amaxa.

Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji oraz inne szczególne zasady postępowania z lekiem

Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Monoterapia

Rak jelita grubego, rak kolorektalny i rak piersi. Zalecana początkowa dawka dobową kapacytabiny stosowanej jako terapia adiuwantna wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosowana jest w cyklach trzytygodniowych: przyjmować codziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy. Całkowitą dawkę dobową preparatu Kapacytabina Amaxa dzieli się na dwa przyjęcia (po 1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi. W połączeniu z doksotakselem zalecana początkowa dawka leczenia przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy (w połączeniu z doksotakselem 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie infuzji dożylnej). Przed leczeniem doksotakselem przeprowadza się premedykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak deksametazon, zgodnie z instrukcją do doksotakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabina plus doksotaksel.

Rak jelita grubego, rak kolorektalny i rak żołądka. W trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę kapacytabiny należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy lub do 625 mg/m² 2 razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dniu 1) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpływa na początkową dawkę kapacytabiny.

Środki przeciwwymiotne oraz premedykację zapewniającą odpowiednie nawodnienie należy stosować u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z cisplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cisplatyny, zgodnie z instrukcją do stosowania cisplatyny i oksaliplatyny. Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Dawkę kapacytabiny oblicza się na podstawie powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia” poniżej) dla początkowej dawki preparatu Kapacytabina Amaxa 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki preparatu Kapacytabina Amaxa 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapacytabina Amaxa 1000 mg/m2 w zależności od powierzchni ciała

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Objawy toksyczności podczas leczenia kapacytabiną można złagodzić leczeniem objawowym i/lub zmianą dawki kapacytabiny (przerwą w leczeniu lub zmniejszeniem dawki leku). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie zwiększa się jej w dalszym ciągu leczenia.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne jest, aby były poważne lub stanowiły zagrożenie dla życia, np. alopecja, zmiany wrażliwości smakowej, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce bez przerwy w leczeniu i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów otrzymujących leczenie kapacytabiną należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli w wyniku objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy przepisywać terapii kapacytabiną pacjentom z wyjściowym poziomem neutrofili < 1,5×10⁹/l i/lub płytek krwi < 100×10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli podczas nieplanowanych badań laboratoryjnych w trakcie leczenia stwierdzono spadek poziomu neutrofili < 1,0×10⁹/l lub płytek krwi < 75×10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksycznych zgodnie z kryteriami oceny toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTCAE, wersja 1).

Tabela 3

Schemat zmniejszania dawki leku Kapacytabina Amaxa (cykl 3-tygodniowy lub leczenie ciągłe)

*Zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) National Cancer Institute USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu rąk-nóg oraz hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby opóźnienia terapii kapacytabiną lub innym lekiem, należy również opóźnić podawanie innych leków, aż do momentu możliwości podania wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, terapię lekiem należy kontynuować, a dawkę innych leków składających się na schemat należy dostosować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie konieczności odstawienia innych leków składających się na schemat leczenia, kapacytabinę można kontynuować po osiągnięciu odpowiednich warunków do ponownego jej podania.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy ciągłym trybie stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy ciągłym trybie stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabinę jest przeciwwskazaną u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcroft–Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej.

Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia II, III lub IV, a następnie dostosowanie dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie kapacytabiną należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 60 lat) częściej występowały objawy toksyczności stopnia III i IV niż u młodszych pacjentów.

Przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia III i IV, które prowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku podeszłym.

W leczeniu kapacytabiną w połączeniu z doksytakselem u pacjentów w wieku 60 lat i starszych obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia III i IV. Pacjentom z tej grupy wiekowej leczonym skojarzeniem kapacytabiny i doksytakselu zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabiny do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksytakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność tego leku u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające w celu korekty objawów klinicznych oraz zapobiegania możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabiny opiera się na danych z ponad 3000 pacjentów leczonych kapacytabiną w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabiną w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku jelita grubego w terapii uzupełniającej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje niepożądane związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność sercowa, nasilanie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje niepożądane, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle związane z zastosowaniem kapacytabiny, obserwowano w badaniach klinicznych monoterapii kapacytabiną oraz w badaniach klinicznych stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Do opisu częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000). W każdej grupie reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Monoterapia

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane związane z monoterapią kapacytabiną, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych z trzech głównych badań z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 oraz SO14796). Reakcje niepożądane sklasyfikowano do odpowiedniej grupy według częstości ogólnej w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka (infekcja wirusowa), zapalenie nosa i gardła, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, gastroenteritis, grzybica, infekcja, zębowy ropień.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory: rzadko – lipoma.

Ze strony układu krwi i układu chłonnego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączkowa neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, wydłużenie PT/INR.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń metabolicznych: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, nastrój depresyjny, obniżenie libidum.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko – toksyczna leukoenkefalopatia.

Ze strony narządów wzroku: często – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Ze strony narządów słuchu i błędnika: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Ze strony serca: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; bardzo rzadko – migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Ze strony układu naczyniowego: często – zapalenie żył; rzadko – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uczucie zimna w kończynach.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: często – duszność, krwawienie z nosa, kaszel, katar; rzadko – embolia płucna, napięcie opłucnowe, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, enteritis, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jelita, krew w stolcu.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów funkcji wątroby; rzadko – żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu na rynek, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne wskazówki stosowania”)); często – wysypka, alopecia, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka makularna, złuszczanie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (patrz sekcja „Szczególne wskazówki stosowania”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, ból stawów; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: rzadko – krwawienia pochwy.

Ogólne zaburzenia: bardzo często – osłabienie, astenia; często – podwyższenie temperatury, obrzęki obwodowe, niedowład, ból w klatce piersiowej; rzadko – obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury.

W tym kontekście jako „częste reakcje niepożądane” w sekcji „Monoterapia” wskazano ciężkie reakcje niepożądane i/lub reakcje niepożądane zagrażające życiu (stopień III–IV) lub medycznie istotne reakcje niepożądane.

Terapia kombinowana

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane podczas stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii lub obserwowanych z wyższą częstością w jednym z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje niepożądane często występują w trakcie chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksztakselu lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Niemniej nie można wykluczyć nasilenia tych objawów przy stosowaniu kapacytabiny.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka półpasca, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszczka jamy ustnej.

*Ze strony układu krwi i układu chłonn游戏副本