Intagra® IC

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Intagra® IC (INTAGRA IC)

SkÅ ad:

substancja czynna: sildenafil citrate;

1 tabletka zawiera sildenafilu cytrynianu (w przeliczeniu na sildenafil) 25 mg (0,025 g), 50 mg (0,05 g) lub 100 mg (0,1 g);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, wapĹ hydrogofosforan dihydrat, celuloza mikrokrysztaÅ‚owa, skrobi ziemniaczanej, sodowa croscarmelozÄ , sodowy wodorowĹglanek, żelatyna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearyna magnezowa, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), polietylenoglikol (makrogol), dwutlenek tytanu (E 171), acetylosulfamian potasu, candurin (dla tabletek 25 mg – potasu aluminokrzemian (E 555), tlenek żelaza czerwony (E 172); dla tabletek 50 mg – potasu aluminokrzemian (E 555), dwutlenek tytanu (E 171); dla tabletek 100 mg – potasu aluminokrzemian (E 555), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne cechy fizykochemiczne: tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powierzchni dwuwypukÅ‚ej, powlekane, koloru brÄ zowego (dawka 0,025 g) lub srebrnego (dawka 0,05 g), lub zÅ‚otego (dawka 0,1 g).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w dysfunkcji ostryjnej. Sildenafil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Sildenafil jest lekiem stosowanym doustnie, przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W czasie pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erekcyjną, zwiększając przepływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanylozyklazę, co stymuluje wzrost poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając napływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działania sildenafilu na erekcję mają charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego działania na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W czasie aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 prowadzi do wzrostu poziomu cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę.

Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. Przy zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – izoformy cAMP-specyficznej fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym zażyciu leku na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym zażyciu wynosi 41 % (z zakresu wartości od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) parametry AUC i Cmax sildenafilu wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas przyjmowania sildenafilu wraz z posiłkiem stopień wchłaniania jest obniżony, z przeciętnym wydłużeniem Tmax do 60 minut oraz przeciętnym obniżeniem Cmax o 29 %.

Rozkład.

Średni objętościowy rozkład w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu i jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od ogólnych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykrywano mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotransformacja.

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za pomocą mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selektywność metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a jego aktywność in vitro wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenia metabolitu w osoczu osiągają około 40 % stężeń sildenafilu w osoczu krwi. Metabolit N-detylowany ulega dalszej biotransformacji, a jego okres półwyprowadzenia wynosi około 4 godziny.

Eliminacja.

Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co determinuje okres półwyprowadzenia trwający 3–5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej dawki doustnej).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U zdrowych ochotników w wieku podeszłym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń w osoczu sildenafilu i jego aktywnego metabolitu N-detylowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u zdrowych ochotników młodszego wieku (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek.

U ochotników z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu pozostawała niezmieniona po jego jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie AUC i Cmax metabolitu N-detylowego wzrastały maksymalnie o 126 % i 73 % odpowiednio, w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio, w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowego istotnie wzrastały o 200 % i 79 % odpowiednio.

Niewydolność wątroby.

U ochotników z marskością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84 %) i Cmax (47 %) w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Intagra® IC zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erektilną, która definiowana jest jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji penisa niezbędnego do pomyślnej współżycia.

Dla skutecznego działania preparatu Intagra® IC wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. amylonitrytem) lub nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że sildenafil oddziałuje na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i potencjonuje działanie hipotensyjne nitratów.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) z aktywatorami cyklazy guanylowej, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stan, w którym nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w ciężkim stopniu).

Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten jest związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5).

Obecność chorób takich jak niewydolność wątroby w ciężkim stopniu, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinopigmentny retinit (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Oddziaływanie innych leków na sildenafil.

Badania in vitro.

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens sildenafilu.

Badania in vivo.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cymetydyną). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg dwa razy dziennie) i sildenafilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu maksymalnego stężenia (Cmax) sildenafilu o 300% (4-krotnie) oraz wzrostu ekspozycji systemowej (AUC) sildenafilu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia plazmatyczne sildenafilu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co odpowiada znaczącemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „ Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); w każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy dziennie) i sildenafilu (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 140% oraz zwiększenia AUC sildenafilu o 210%. Nie zaobserwowano wpływu sildenafilu na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC sildenafilu o 182%. U zdrowych ochotników męskiego płci nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półwydalenia sildenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia plazmatycznego sildenafilu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Pojedyncze podanie środków przeciwwskrzepowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, pętlowych i oszczędzających potas diuretyków, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów wapniowych, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników męskiego płci jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, induktora CYP2C9 i potencjalnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy dziennie) i sildenafilu w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych induktorów CYP3A4 jak ryfampicyna może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy determinuje możliwość jego poważnej interakcji z sildenafilem.

Oddziaływanie sildenafilu na inne leki.

Badania in vitro.

Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenia plazmatyczne sildenafilu wynoszą około 1 µmol, wpływ preparatu Intagra® IC przy stosowaniu w zalecanym zakresie dawek na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo.

Ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na metabolizm tlenku azotu/cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), stwierdzono, że sildenafil potencjonuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Riociguat. Badania dokliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Badania kliniczne wykazały, że riociguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie riociguatu z inhibitorami PDE5 (w tym z sildenafilem) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych predysponowanych pacjentów. Taka reakcja najczęściej pojawiała się w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W trzech badaniach specyficznych interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) stosowano jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem gruczołu krokowego, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stan przed omdleniem, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjonował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwhypertensyjnych (rozkurczowych i o działaniu centralnym), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów.

W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiadające obniżenie ciśnienia rozkurczowego wyniosło 7 mm Hg. Wielkość tych dodatkowych spadków ciśnienia tętniczego była porównywalna z tymi zaobserwowanymi przy stosowaniu samodzielnego sildenafilu u zdrowych ochotników.

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników męskiego płci stosowanie sildenafilu w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Zastosowanie pojedynczej dawki sildenafilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w tle terapii kombinacją sacubitryl/valsartan, której parametry farmakokinetyczne osiągnęły w organizmie stan równowagi, było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem samej kombinacji sacubitryl/valsartan. Dlatego pacjentom, którzy otrzymują terapię kombinacją sacubitryl/valsartan, należy zachować ostrożność na wstępnym etapie leczenia sildenafilem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zeebrać wywiad medyczny i przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania zaburzeń erekcji oraz ustalenia ich możliwych przyczyn.

Ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego.

Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym obciążeniem serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii zaburzeń erekcji lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wykazuje działanie naczyniorozkurczające, które objawia się lekkim i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie wazodylatatorów należą osoby z obturacją drogu odpływowego lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) oraz pacjenci z rzadkim zespołem wieloukładowej atrofii, którego przejawem jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego ze strony układu nerwowego współczulnego.

Sildenafil potencjalnie nasila działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłe zdarzenia sercowo-naczyniowe zakończone zgonem, arytmie komorowe, krwawienia mózgowe, przejściowe ataki niedokrwienne oraz nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze, które czasowo pokrywały się ze stosowaniem sildenafilu. U większości, choć nie wszystkich pacjentów, istniały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka miało miejsce krótko po zażyciu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Nie można więc jednoznacznie określić, czy rozwój tych działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też z innymi czynnikami.

Priapizm.

Środki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, w tym również sildenafil, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wadami anatomicznymi prącia (takimi jak wygięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu na rynek leków zawierających sildenafil zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorem PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego zawierającymi sildenafil lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały zbadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok.

Spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku pojawiały się w związku ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia oraz obserwacje z badań nadzorczych dotyczyły przypadków rzadkiego stanu – niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION) w związku ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie sildenafilu i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sildenafilu i rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów.

U pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów sildenafil należy stosować z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Objawowa hipotensja występuje zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Ponadto pacjentów należy poinformować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia.

Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil potencjalnie nasila działanie przeciwzakrzepowe sody azotynowego. Nie ma żadnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub z ostrym wrzodem peptycznym. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u mężczyzn z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne. Farmakodynamika”).

Utrata słuchu.

Lekarze powinni zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym sildenafilu, oraz natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasowym związku ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym sildenafilu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio powiązane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie.

Sildenafil wywiera ogólnoustrojowe działanie naczyniorozkurczające i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki hipotensyjne. W jednym z badań nad interakcją lekową jednoczesne podanie doustne amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu (100 mg) wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg i rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową.

Stosowanie leku Intagra® IC nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinstruowania pacjentów o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych w celu ochrony przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Intagra® IC nie jest wskazany dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Intagra® IC może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ponieważ w trakcie badań klinicznych stosowania sildenafilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek Intagra® IC, zanim usiądą za kierownicą pojazdu lub będą pracować z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Dorośli.

Zalecana dawka leku Intagra® IC wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby około 1 godziny przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. Działanie leku Intagra® IC może wystąpić później, jeśli stosuje się go podczas posiłku, niż na czczo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama jak podano powyżej w sekcji «Dorośli».

Ponieważ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki 25 mg. W razie potrzeby, w zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki 25 mg. W razie potrzeby, w zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki.

Jeśli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane, patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, ich stan należy ustabilizować za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ochotników, po zastosowaniu pojedynczej dawki syldenafilu do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafilu, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia działań niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, uczucie gorąca, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, kongestia nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

Leczenie. W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy podjąć standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafilu podczas dializy krwi jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

W podwójnych, ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszane efekty uboczne to ból głowy, zawroty głowy, niestrawność, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, zaburzenia wzroku, cyjanopsja i zaciemnienie pola widzenia.

Wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo wymieniono poniżej według klasyfikacji „układ-organa-klasa” i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 - < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 - < 1/1000). Ponadto częstość występowania klinicznie istotnych efektów ubocznych zgłaszanych w doświadczeniu klinicznym po wprowadzeniu leku sildenafilu na rynek została określona jako nieznana. W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Choroby zakaźne i inwazyjne: rzadko – zapalenie nosa.

Układ odpornościowy: rzadko – nadwrażliwość.

Układ nerwowy: bardzo często – ból głowy; często – zawroty głowy; rzadko – senność, hipestezja; bardzo rzadko – udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawroty drgawek*, omdlenie.

Układ wzroku: często – zaburzenia postrzegania barw (chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja), zaburzenia wzroku, zaciemnienie pola widzenia; rzadko – zaburzenia wydzielania łez (suche oczy, zaburzenia wydzielania łez, nadmierne łzawienie), ból oczu, fotofobia, fotopsje, zaczerwienienie oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek; bardzo rzadko – niezatokowa przednia neuropatia nerwu wzrokowego*, zamknięcie naczyń siatkówki*, krwawienie siatkówkowe, retinopatia tętnicza, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zacienienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawienie się świetlistych kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, zaczerwienienie spojówek, podrażnienie oczu, niepokojące odczucia w oku, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Układ słuchu i przedsionkowy: rzadko – zawroty głowy, dzwonienie w uszach; bardzo rzadko – głuchota.

Układ sercowo-naczyniowy: rzadko – tachykardia, kołatanie serca (przyspieszone bicie serca); bardzo rzadko – zdarzenie sercowo-naczyniowe zakończone śmiercią*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Układ naczyniowy: często – zawroty głowy; rzadko – nadciśnienie, niedociśnienie.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie: często – zatkany nos; rzadko – krwawienie z nosa, zatkane zatoki nosowe; bardzo rzadko – uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Układ pokarmowy: często – nudności, niestrawność; rzadko – choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach; bardzo rzadko – hipestezja jamy ustnej.

Skóra i tkanka podskórna: rzadko – wysypka; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: rzadko – mialgia, ból kończyn.

Układ moczowy: rzadko – krwiomocz.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: bardzo rzadko – krwawienie z penisa, stwardnienie*, hematospemia, przedłużona erekcja.

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania: rzadko – ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczalność, uczucie gorąca; bardzo rzadko – podrażnienie.

Badania: rzadko – zwiększenie częstości skurczów serca.

* Zgłoszone tylko podczas badań po wprowadzeniu leku sildenafilu na rynek.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów podczas kontrolowanych badań klinicznych sildenafilu; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek ze stosowaniem sildenafilu. Zjawiska, które nie zostały wymienione, były łagodne, a zgłoszenia bardzo nieprecyzyjne, aby mieć znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotosensybilizacji, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Układ sercowo-naczyniowy: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgowych, nagła śmierć sercowa, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Układ pokarmowy: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Układ krwi i układ limfatyczny: anemia, leukopenia.

Układ metaboliczny i odżywianie: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Układ mięśniowo-szkieletowy: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie pochwy ścięgnistej, ból kości, miastenia, zapalenie błony surowiczej.

Układ nerwowy: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Układ oddechowy: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Skóra: pokrzywka, opryszczka, świąd, nadmierna potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egzfoliatywne zapalenie skóry.

Specyficzne odczucia: nagłe zmniejszenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Układ moczowo-płciowy: zapalenie pęcherza, nocne oddawanie moczu, częstsze oddawanie moczu, powiększenie gruczołów mlekowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, brak orgazmu.

Doświadczenie kliniczne po wprowadzeniu na rynek.

Po wprowadzeniu leku sildenafilu na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłaszane są one dobrowolnie, a liczba zgłoszeń pochodzi z populacji nieznanej wielkości, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak jasnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowonaczyniowe. Zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowonaczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwotok podpajęczynkowy i wewnątrzmózgowy oraz krwawienie płuca, które były powiązane czasowo ze stosowaniem sildenafilu. Większość pacjentów, choć nie wszyscy, miała istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zażyciu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu kilku godzin lub dni po zażyciu sildenafilu i aktywności seksualnej. Nie można ustalić, czy te zjawiska mają bezpośredni związek ze stosowaniem sildenafilu, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Układ krwionośny i limfatyczny: kryz wazookluzyjny. W małym, wcześnie zakończonym badaniu stosowania leku sildenafil u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, pojawienie się kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji zgłaszano częściej przy stosowaniu sildenafilu niż placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących sildenafil w celu leczenia dysfunkcji erekcji jest nieznane.

Układ nerwowy: niepokój, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne odczucia.

Słuch. Po wprowadzeniu leku sildenafil na rynek zgłaszano przypadki nagłego zmniejszenia lub utraty słuchu powiązane czasowo ze stosowaniem sildenafilu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły odegrać rolę w rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio powiązane ze stosowaniem sildenafilu, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Wzrok. Przejściowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienie, odluzenie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leku sildenafil na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, która jest przyczyną obniżenia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym sildenafilu. Wiele pacjentów, choć nie wszyscy, miało istniejące anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wycięcia do tarczy nerwu wzrokowego (zastójny dysk nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio powiązane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 0,025 g, 0,05 g oraz 0,1 g, opakowania nr 1, nr 2 (2 × 1) oraz nr 4 (2 × 2) w blisterze w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „INTERCHEM”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 65025, miasto Odessa, 21. km drogi Starokijewskiej, 40-A.