Imatybyn-Vista AS

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LECZNICZEGO Imatybyn-Vista AS (IMATINIB-VISTA AC)

Skład:

substancja czynna: imatyb;

1 tabletka zawiera 119,5 mg lub 478 mg imatybu mezylatu, co odpowiada 100 mg lub 400 mg imatybu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), hydroksypropyloceluloza nisko podstawiona (E 463), powidon (E 1201), krosppowidon (typ A) (E 1202), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551), stearynian magnezu (E 470b);

otoczka: hipomeloza (E 464), makrogol 400, talk (E 553b), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

100 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, od ciemnożółtego do brązowo-pomarańczowego koloru, o kształcie okrągłym, z ryflowaną linią po jednej stronie i oznaczeniem „100” po drugiej stronie.

400 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, od ciemnożółtego do brązowo-pomarańczowego koloru, o kształcie owalnym, z ryflowaną linią po jednej stronie i oznaczeniem „400” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Imatyb.

Kod ATC L01E A01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Imatybyn jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) BCR-ABL, a także niektóre receptory KT: receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych Kit, kodowany protoonkogenem c-Kit, receptory domeny dyskoidyny (DDR1 i DDR2), receptor czynnika stymulującego kolonie komórek (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF-α i PDGF-β). Imatybyn może również hamować procesy komórkowe pośredniczone przez aktywację tych receptorowych kinaz. Imatybyn jest inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje kinazę tyrozynową BCR-ABL in vitro, na poziomie komórkowym oraz in vivo. Ten związek selektywnie hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach linii BCR-ABL-dodatnich, a także w świeżo zainfekowanych komórkach białaczkowych u pacjentów z chromosomem filadelfijskim w leukocytach przy przewlekłej białaczce szpikowej (Ph+) oraz przy ostrej białaczce limfoblastycznej. In vivo związek wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii w modelu zwierzęcym komórek nowotworowych BCR-ABL-dodatnich.

Dodatkowo imatybyn jest silnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF) i czynnika wzrostu komórek embrionalnych (FGF), c-Kit i hamuje zmiany komórkowe pośredniczone przez PDGF i FGF. In vitro imatybyn hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach guza przewodu pokarmowego (GIST), które wyrażają aktywację mutacji Kit.

Konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub kinazy tyrozynowej białek BCR-ABL jest wynikiem integracji z różnymi białkami lub stymulacji syntezy PDGF, które zostały zaangażowane w patogenezę MDS/MPD (zespołu mielodysplastycznego / chorób mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hiper eozynofilowego / przewlekłej eozynofilowej białaczki) i DFSP (dermatofibrosarkoma protuberans). Imatybyn hamuje sygnał prowadzący do proliferacji komórek, który towarzyszy dezaktywowanemu PDGF oraz aktywności kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Skuteczność imatybynu opiera się na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych poziomu odpowiedzi na leczenie oraz czasie przeżycia bez postępu choroby w CML (przewlekłej białaczce szpikowej), na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych poziomu odpowiedzi w Ph+ ALL (dodatniej ostrej białaczce limfoblastycznej), MDS/MPD (zespołu mielodysplastycznego / chorób mieloproliferacyjnych) oraz na obiektywnych odpowiedziach w GIST i nieoperacyjnym DFSP (dermatofibrosarkomie protuberans).

Farmakokinetyka

Działanie imatybynu badano po podaniu dawek w zakresie od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano w 1. dniu, a także w 7. lub 28. dniu, gdy osiągnięto stężenie równowagowe w osoczu krwi.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność imatybynu wynosi 98%. U pacjentów obserwowano wyraźną zmienność poziomu AUC imatybynu w osoczu krwi po doustnym przyjęciu leku. Gdy lek przyjmowano razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, poziom wchłaniania imatybynu minimalnie się zmniejszał (zmniejszenie o 11% Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) przy nieistotnym zmniejszeniu AUC (7,4%) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w przewodzie pokarmowym na wchłanianie imatybynu nie był badany.

Rozkład. Dane in vitro wskazują, że przy klinicznie istotnych stężeniach imatybynu jego wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 95% (głównie z albuminą i kwasowym α-1-glikoproteinem, w niewielkim stopniu z lipoproteiną).

Metabolizm. Głównym krążącym metabolitem u człowieka jest N-demetylowana pochodna piperazyny, która in vitro wykazuje aktywność zbliżoną do aktywności substancji wyjściowej. AUC osoczowa tego metabolitu wynosi tylko 16% AUC imatybynu. Wiązanie z białkami osocza krwi N-demetylowanego metabolitu jest zbliżone do wiązania substancji wyjściowej.

Imatybyn i N-demetylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC0–48h). Pozostałą część krążącej radioaktywności tworzą liczne metabolity wtórne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym ludzkim enzymem cytochromu P450, który katalizuje biotransformację imatybynu. W panelu leków o potencjalnym oddziaływaniu (paracetamol, acyklowir, allopurynol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, flukenazol, hydroksymoczywina, norfloksacyna, penicylina V) wykazano, że tylko erytromycyna (IC50 50 μmol) i flukenazol (IC50 118 μmol) hamują metabolizm imatybynu, co może mieć znaczenie kliniczne.

Wykazano in vitro, że imatybyn jest konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych dla CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP3A4/5. Wartości Ki w ludzkich mikrosomach wątrobowych wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie w osoczu imatybynu u pacjentów wynosi 2–4 μmol/l, dlatego możliwe jest hamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie, które metabolizują się przy udziale CYP2D6 i/lub CYP3A4/5. Imatybyn nie przeszkadza w biotransformacji 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol). Takie wartości Ki są znacznie wyższe niż oczekiwane stężenie imatybynu w osoczu u pacjentów, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatybynyem.

Wydalanie. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnym izotopem 14C imatybynu około 81% dawki wydala się w ciągu 7 dni z kałem (68% dawki) i moczem (13% dawki). W niezmienionej postaci wydala się około 25% dawki (20% z kałem i 5% z moczem). Reszta imatybynu wydala się w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka w osoczu. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania t1/2 wynosił około 18 godzin, co świadczy za podawaniem imatybynu raz na dobę. Wzrost średniej wartości AUC przy zwiększaniu dawki miał charakter liniowy i proporcjonalny do dawki przy podawaniu imatybynu doustnie w dawkach od 25 mg do 1000 mg. Nie zaobserwowano zmian w kinetyce imatybynu po wielokrotnym podaniu, a akumulacja była 1,5–2,5 razy większa w stanie równowagi przy podawaniu imatybynu raz na dobę.

Farmakokinetyka u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego. U pacjentów z guzami przewodu pokarmowego ekspozycja w stanie równowagi była 1,5 razy wyższa niż u pacjentów z CML przy tej samej dawce (400 mg na dobę). Na podstawie danych z wcześniejszej populacyjnej analizy farmakokinetycznej u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego wykazano trzy zmienne (albumina, leukocyty i bilirubina), które miały statystycznie istotny związek z farmakokinetyką imatybynu. Obniżenie poziomu albuminy prowadziło do zmniejszenia klirensu (CL/f); wyższy poziom leukocytów prowadził do zmniejszenia CL/f. Jednak związek ten nie był wystarczająco wyraźny, aby wymagał korekty dawkowania. U tej grupy pacjentów obecność przerzutów wątrobowych może prawdopodobnie prowadzić do niewydolności wątroby i obniżenia metabolizmu.

Farmakokinetyka w populacjach. Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych u pacjentów z CML wykazały nieistotny wpływ wieku na objętość rozkładu (zwiększenie o 12% u pacjentów powyżej 65 roku życia). Ta zmiana nie jest uważana za klinicznie istotną. Wpływ masy ciała na klirens imatybynu jest taki, że u pacjentów o masie ciała 50 kg oczekiwany jest średni klirens 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/h. Takie zmiany nie są uważane za wystarczające, aby wymagały korekty dawki na podstawie masy ciała. Nie wykazano wpływu płci pacjenta na kinetykę imatybynu.

Farmakokinetyka u dzieci. Tak jak u dorosłych pacjentów, u pacjentów pediatrycznych imatybyn szybko się wchłaniał po doustnym przyjęciu w badaniach fazy I i fazy II. Po podaniu dzieciom dawek 260 i 340 mg/m²/doba osiągano taką samą ekspozycję, jak odpowiednio przy dawkach 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC0–24 w 8. dniu i w 1. dniu przy dawce 340 mg/m²/doba wykazało 1,7-krotne akumulację po wielokrotnym przyjmowaniu raz na dobę.

Na podstawie uogólnionej populacyjnej analizy farmakokinetycznej dzieci z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatybynyem) stwierdzono, że klirens imatybynu wzrasta wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatybyn. Analiza potwierdza, że ekspozycja na imatybyn u dzieci przyjmujących dawkę 260 mg/m² raz na dobę (ale nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² (ale nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów przyjmujących imatybyn w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.

Zaburzenia funkcji narządów. Imatybyn i jego metabolity nie są wydalane przez nerki w znaczącej ilości. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek mają wyższą ekspozycję w osoczu niż pacjenci z normalną funkcją nerek. Wzrost wynosi około 1,5–2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi poziomu α-1-glikoproteiny osoczowej, z którą imatybyn znacznie się wiąże. Klirens wolnego imatybynu jest prawdopodobnie zbliżony u pacjentów z niewydolnością nerek i z normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest drogą wtórną wydalania imatybynu. Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istotną międzyosobniczą zmienność, średnia ekspozycja na imatybyn nie była podwyższona u pacjentów z różnymi stopniami zaburzenia funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Lek wskazany jest:

• w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią [Ph+] (z obecnością chromosomu filadelfijskiego [BCR-ABL] w leukocytach) przewlekłą białaczką szpulgową [PBL], u których przeszczepienie szpiku kostnego nie jest rozważane jako terapia pierwszego rzutu;
• w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci) z Ph+ PBL w fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji, lub w fazie zrywania blastycznego choroby;
• w leczeniu dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowaną dodatnią białaczką limfoblastyczną (Ph+ BLL) z obecnością chromosomu filadelfijskiego w leukocytach, jako część chemioterapii;
• jako monoterapia dorosłych pacjentów z białaczką limfoblastyczną (Ph+ BLL) w przebiegu nawrotu lub trudną do wyleczenia;
• w leczeniu dorosłych pacjentów z zespołem mielodysplastycznym/chorobami mieloproliferacyjnymi (ZMD/CM) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR);
• w leczeniu dorosłych z zespołem hiper eozynofilowym (ZHE) i/lub przewlekłą eozynofilową białaczką (PEB) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα.

Efekt leku w kontekście przeszczepienia szpiku kostnego nie został wystarczająco zbadany.

Wskazany również:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z Kit(CD117)-dodatnimi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezenczymatycznymi przewodu pokarmowego (GMP);
• w terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit(CD117)-dodatnich złośliwych guzów mezenczymatycznych przewodu pokarmowego (GMP) po resekcji. Pacjenci z niskim lub minimalnym ryzykiem nawrotu mogą nie wymagać terapii adiuwantnej;
• w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjną guzowatą dermatofibrosarcomą protuberans (dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]) oraz dorosłych pacjentów z nawrotową i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą, której nie można usunąć chirurgicznie.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki mogące zwiększać stężenie imatybinu w osoczu krwi. Substancje czynne hamujące aktywność izofermentów CYP3A4 układu cytochromu P450 (np. indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol; makrolidy, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna) mogą zmniejszać metabolizm i zwiększać stężenie imatybinu w osoczu krwi. Obserwowano istotny wzrost parametrów (średnie Cmax i AUC imatybinu — odpowiednio o 26 % i 40 %) u zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu imatybinu i pojedynczej dawki ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu leku z inhibitorami CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie imatybinu w osoczu krwi. Substancje czynne będące induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenylobutyrazon, fosfenytoina, primidon lub ziele św. Jana [Hypericum perforatum]) mogą znacząco obniżać stężenia imatybinu w osoczu krwi, zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia. Po wielokrotnym podawaniu ryfampicyny (600 mg) i kolejnym pojedynczym podaniu imatybinu w dawce 400 mg zaobserwowano obniżenie maksymalnego stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą „stężenie – czas” od 0 do ∞ (AUC0–∞) odpowiednio o 54 % i 74 % w porównaniu z wartościami bez ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z guzem mózgu — glejakiem, którzy przyjmowali imatybin podczas terapii lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. AUC imatybinu w osoczu krwi obniżała się o 73 % w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy wątrobowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 z imatybinem.

Leki, których stężenie w osoczu może się zmieniać podczas stosowania imatybinu. Imatybin zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2 i 3,5 razy, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatybin. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu leku i substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna lub pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksetaksel, chinidyna). Imatybin może zwiększać stężenie w osoczu krwi innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe, niektóre inhibitory HMG-CoA-reduktazy, takie jak statyny). Ze względu na znany zwiększone ryzyko krwawień podczas stosowania imatybinu (np. krwawienia) pacjenci wymagający antykoagulacji powinni otrzymywać niskocząsteczkowy lub standardowy heparyn, a nie pochodne kumaryny, takie jak warfaryna. In vitro imatybin hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Imatybin w dawce 400 mg dwa razy dziennie hamuje metabolizm CYP2D6-oposredniowany metabolizm metoprololu, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23 % (90 % CI [przedział ufności] 1,16–1,30). Korekta dawki wydaje się nie być konieczna przy jednoczesnym podawaniu imatybinu i substratów CYP2D6, jednak zaleca się ostrożność wobec substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. W przypadku stosowania metoprololu należy rozważyć kliniczne monitorowanie.

In vitro imatybin hamuje O-glukuronidację paracetamolu (wartość Ki 58,5 µmol/l). Takiego hamowania nie zaobserwowano in vivo po podaniu 400 mg imatybinu i 1000 mg paracetamolu. Wysokie dawki imatybinu i paracetamolu nie zostały przebadane.

Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek imatybinu i paracetamolu należy zachować ostrożność.

U pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących lewotyroxynę, ekspozycja na lewotyroxynę w osoczu może się obniżać przy jednoczesnym podawaniu imatybinu. W takich przypadkach zaleca się ostrożność. Mechanizm wykrytej interakcji nie jest jednak znany. Istnieje doświadczenie kliniczne jednoczesnego stosowania imatybinu z chemioterapią u pacjentów z Ph+ BLL, ale charakterystyka interakcji między lekami dla imatybinu i schematami chemioterapii nie jest wystarczająco określona. Może dojść do nasilenia działań niepożądanych imatybinu, w szczególności hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych; donoszono również, że jednoczesne stosowanie L-asparaginazy może nasilać toksyczne działanie na wątrobę. W związku z tym stosowanie imatybinu w kombinacji wymaga środków zapobiegawczych.

Особливости stosowania

W przypadku jednoczesnego stosowania imatybinu z innymi lekami istnieje potencjalne ryzyko interakcji. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu imatybinu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny. W przypadku jednoczesnego podawania imatybinu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalą lub ziołem św. Jana), ekspozycja na imatybin może się znacznie zmniejszyć, zwiększając ryzyko nieskuteczności terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatybinu. Hipotyreozę. Przypadki hipotyreozu odnotowano u pacjentów po tyreoidektomii, którzy otrzymywali lewotyroksynę w celu terapii zastępczej podczas leczenia imatybinem. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność. Imatybin jest metabolizowany głównie w wątrobie, a jedynie 13% metabolizuje się w nerkach. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i enzymy wątrobowe. Należy pamiętać, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby.

Obserwowano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby. W przypadku terapii skojarzonej imatybinem z wysokimi dawkami leków przeciwnowotworowych obserwowano poważne zaburzenia funkcji wątroby. Należy dokładnie monitorować funkcję wątroby, ponieważ imatybin w połączeniu z chemioterapią może spowodować jej dysfunkcję. Zatrzymanie płynu. Wyraźne zatrzymanie płynu (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęki powierzchowne) wystąpiło u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy stosowali lek. Dlatego zaleca się regularne sprawdzanie masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego, szybkiego przyrostu masy ciała należy dokładnie przebadać pacjenta i, jeśli to konieczne, zastosować odpowiednie działania wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych obserwowano zwiększoną częstość takich przypadków u starszych pacjentów oraz u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca.

Pacjenci z chorobami serca. Należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z jakimikolwiek objawami wskazującymi na niewydolność serca lub nerek należy dokładnie przebadać i zastosować odpowiednią terapię.

U chorych z zespołem hipereozynofilnym (HES) z ukrytą infiltracją komórek HES do mięśnia sercowego obserwowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego / niewydolności lewej komory, które były związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem terapii imatybinem. Te zjawiska były odwracalne po zastosowaniu sterydów systemowych, działaniach wspierających krążenie oraz tymczasowym odstawieniu imatybinu. Reakcje niepożądane ze strony serca podczas stosowania imatybinu występowały rzadko. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii imatybinem u pacjentów z HES/CEL. Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Pacjentom z HES/CEL oraz pacjentom z MDS/MPZ, związanym z wysokim poziomem eozynofilii, przed rozpoczęciem terapii imatybinem należy skonsultować się z kardiologiem, wykonać echokardiografię oraz oznaczyć poziom troponiny w surowicy. W przypadku wystąpienia patologicznych reakcji zaleca się obserwację kardiologa oraz profilaktyczne stosowanie sterydów systemowych (1–2 mg/kg) przez 1–2 tygodnie jako terapii wspomagającej w połączeniu z imatybinem w wczesnym etapie leczenia. Krwiawienia przewodu pokarmowego. W trakcie badań u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerostowymi GIST odnotowano krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzgułowe. Ze względu na dostępne dane nie stwierdzono czynników predysponujących (np. rozmiar guza i jego lokalizacja, zaburzenia krzepnięcia krwi), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek typu krwawienia u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększone ukrwienie i skłonność do krwawienia są częścią obrazu klinicznego i przebiegu choroby GIST, należy stosować standardową praktykę i procedury monitorowania oraz postępowania u wszystkich chorych z krwawieniem. Dodatkowo w okresie po marketingowym zgłaszano o rozszerzonych naczyniach antralnej części żołądka jako rzadkiej przyczynie krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie stosowania imatybinu.

Zespół lizy guza. W związku z możliwym wystąpieniem zespołu lizy guza zaleca się korekcję klinicznie wyrażonego odwodnienia i wysokich poziomów kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii imatybinem.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów, którzy są przewlekłymi nosicielami tego wirusa, miała miejsce po stosowaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL.

W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminującym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy przebadać pod kątem obecności infekcji wirusem zapalenia wątroby B (HBV).

Pacjentów z dodatnią reakcją serologiczną na wirusa zapalenia wątroby B (w szczególności pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów, u których stwierdzono obecność infekcji HBV, przed rozpoczęciem leczenia imatybinem należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby B. Należy dokładnie monitorować nosicieli wirusa zapalenia wątroby B wymagających leczenia imatybinem pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem zapalenia wątroby B podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Fototoksyczność. Należy unikać lub minimalizować ekspozycję na bezpośrednie promienie słoneczne ze względu na ryzyko fototoksyczności związane z przyjmowaniem imatybinu. Pacjentów należy nauczyć stosowania środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i kremy przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przed słońcem (SPF).

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Stosowanie inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL wiązano z zespołem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym pojedyncze przypadki podczas przyjmowania imatybinu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli u pacjentów przyjmujących lek wystąpią laboratoryjne lub kliniczne objawy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciała anty-ADAMTS13 są podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenie imatybinem nie powinno być kontynuowane. Badania laboratoryjne. W trakcie terapii imatybinem należy regularnie wykonywać rozwinięty obraz krwi. Leczenie imatybinem pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy od etapu choroby, w którym prowadzi się leczenie, i występuje częściej u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie kryzysu blastycznego w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Stosowanie leku w przypadku wystąpienia neutropenii i trombocytopenii można przerwać lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów stosujących lek należy regularnie kontrolować funkcję wątroby (transaminazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek stężenia imatybinu w osoczu są wyższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek, co może wynikać ze zwiększonego poziomu w osoczu alfa-1-kwasowego glikoproteinu — białka wiążącego imatybin. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować ostrożność przy leczeniu chorych z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku nietolerancji dawkę należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Długotrwałe stosowanie imatybinu może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatybinem i kontrolować w trakcie leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń funkcji nerek należy zastosować leczenie zgodnie z zasadami opieki medycznej. Dzieci. Zgłaszano przypadki opóźnienia rozwoju u dzieci, w szczególności u dzieci w wieku przedpochłonowym, które otrzymywały imatybin. W badaniu obserwacyjnym z udziałem dzieci z CML zaobserwowano statystycznie istotne (ale nieokreślonej klinicznej istotności) zmniejszenie średniego wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego i płci pacjenta. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie rozwoju dzieci otrzymujących imatybin.

U dorosłych i dzieci skuteczność imatybinu ocenia się na podstawie częstości całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżycia bez progresji przy CML, częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej przy Ph+ CLL, MDS/MPZ, częstości odpowiedzi hematologicznej przy HES/CEL oraz częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerostowymi złośliwymi guzami przewodu pokarmowego i guzem włókniaka skóręgubowatego, a także przeżycia bez progresji przy leczeniu adiuwantowym pacjentów z złośliwymi guzami przewodu pokarmowego. Doświadczenie stosowania imatybinu u pacjentów z MDS/MPZ związanymi z rearanżacją genu PDGFR (receptora czynnika wzrostu płytek krwi) jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej, nie przeprowadzono kontrolowanych badań potwierdzających korzyści kliniczne lub zwiększenie przeżycia przy tych chorobach.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i co najmniej 15 dni po zakończeniu terapii lekiem.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania imatybinu u kobiet w ciąży. W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano poronienia samoistne i wady wrodzone u noworodków matek, które stosowały imatybin. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, ale potencjalne ryzyko dla płodu jest nieznane. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków istnienia wskazań życiowych. Jeśli lek został zastosowany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią. Informacje dotyczące wydzielania imatybinu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących piersią wykazały, że imatybin i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek stężenia imatybinu w osoczu krwi i mleku matki, określony u jednej pacjentki, wynosił 0,5 dla imatybinu i 0,9 dla metabolitu, co wskazuje na bardziej wyraźny rozdział metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę całkowite stężenie imatybinu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlę, całkowita ekspozycja powinna być niska (około 10% dawki terapeutycznej). Jednak ze względu na nieznany wpływ niskich dawek imatybinu na niemowlę, kobiety stosujące lek nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i co najmniej 15 dni po zakończeniu terapii imatybinem. Fekundacja. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń rozrodczości u samców i samic szczurów. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu imatybinu na płodność i gametogenezę u ludzi. Jeśli dla pacjenta istotne jest pytanie dotyczące wpływu imatybinu na płodność, powinien skonsultować się z lekarzem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Pacjenci powinni wiedzieć o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, nieostrość widzenia lub senność podczas stosowania imatybinu. Zaleca się zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i złośliwymi sarkomami, w zależności od nosologii.

W celu stosowania dawek imatynibu 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 400 mg (niepodzielne).

W celu stosowania dawek imatynibu innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 100 mg, które można dzielić.

Zalecane dawki należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą ilością wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Lek w dawkach 400 lub 600 mg podaje się raz na dobę, natomiast dawkę 800 mg należy podzielić na dwie dawki po 400 mg, rano i wieczorem.

Dla pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek o powłoce filmowej, można je rozpuścić w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego. Odpowiednią liczbę tabletek należy umieścić w odpowiedniej objętości płynu (około 50 ml dla tabletki 100 mg i 200 ml dla tabletki 400 mg) i wymieszać łyżką. Suszynkę należy wypić natychmiast po całkowitym rozpuszczeniu tabletki.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu dla dorosłych pacjentów z PBS w fazie przewlekłej wynosi 400 mg na dobę. Fazę przewlekłą PBS określa się, gdy spełnione są wszystkie z następujących kryteriów: blastów < 15% we krwi i szpiku kostnym, bazofilów we krwi obwodowej < 20%, płytek krwi > 100 × 10⁹/l.

Zalecana dawka imatynibu dla dorosłych pacjentów z PBS w fazie akceleracji wynosi 600 mg/ dobę. Fazę akceleracji określa się w obecności jednego z następujących kryteriów: blastów ≥ 15%, ale < 30% we krwi lub w szpiku kostnym, blastów i prolimfocytów ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym (pod warunkiem, że blastów < 30%), bazofilów we krwi obwodowej ≥ 20%, płytek krwi < 100 × 10⁹/l niezależnie od leczenia.

Zalecana dawka imatynibu dla dorosłych pacjentów z kryzysem blastycznym wynosi 600 mg/ dobę. Kryzys blastyczny określa się, gdy liczba blastów ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym lub występują objawy choroby poza szpikiem (ekstramedularne), z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

Czas trwania leczenia: w badaniach klinicznych leczenie imatynibem kontynuowano do postępu choroby. Nie badano skutków przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogentetycznej.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów w fazie przewlekłej lub z 600 mg do maksymalnie 800 mg (po 400 mg dwa razy na dobę) u pacjentów w fazie akceleracji lub kryzysu blastycznego, pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji lekowych oraz ciężkiej niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogentetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwą wyższą częstość niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dzieci

Dawkowanie u dzieci ustala się w zależności od powierzchni ciała (mg/m²). Dla dzieci z PBS w fazie przewlekłej i fazie akceleracji zalecana dawka wynosi 340 mg/m² na dobę (ale nie więcej niż 800 mg na dobę). Lek można przyjmować raz na dobę lub podzielić dobową dawkę na dwa przyjęcia – rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki ustalono na podstawie doświadczeń z zastosowania imatynibu u niewielkiej liczby dzieci. Brak doświadczeń z zastosowania imatynibu u dzieci poniżej 2. roku życia. Można rozważyć zwiększenie dawki u dzieci z 340 mg/m² do 570 mg/m² (nie przekraczając całkowitej dawki 800 mg) pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji lekowych oraz ciężkiej niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogentetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwą wyższą częstość niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w ostrym limfoblastycznym leukemia z dodatnią chromosomem Filadelfią w leukocytach (Ph+ ALL) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu dorosłych pacjentów z Ph+ ALL wynosi 600 mg na dobę. Leczenie tej choroby powinno odbywać się pod nadzorem eksperta w dziedzinie hematologii na wszystkich etapach terapii.

Schemat leczenia: wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg/ dobę w połączeniu z chemioterapią w fazach indukcji, konsolidacji i w fazie поддерживающей chemioterapii u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną Ph+ ALL. Czas trwania terapii imatynibem może się różnić w zależności od wybranego programu leczenia, ale ogólnie dłuższe stosowanie imatynibu daje lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg/ dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być kontynuowana, dopóki choroba nie zacznie postępować.

Dawkowanie w ostrym limfoblastycznym leukemia z dodatnią chromosomem Filadelfią w leukocytach (Ph+ ALL) u dzieci

Dawkowanie u dzieci ustala się w zależności od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dawka dobową dla dzieci z ostrą limfoblastyczną białaczką z dodatnim chromosomem Filadelfią w leukocytach (Ph+ ALL) wynosi 340 mg/m² (ale nie więcej niż 600 mg na dobę). Dawkowanie w zespole mielodysplastycznym / chorobach mieloproliferacyjnych (MDS/MPZ)

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu pacjentów z MDS/MPZ wynosi 400 mg na dobę.

Czas trwania leczenia: do tej pory zakończono tylko jedno badanie kliniczne; leczenie imatynibem kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy).

Dawkowanie w zespole hipereozynofilijnym i/lub przewlekłej eozynofilicznej białaczce (ZHE/PEB)

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu pacjentów z ZHE/PEB wynosi 100 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki z 100 mg do 400 mg u pacjentów, u których nie występują działania niepożądane i odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści. Dawkowanie w leczeniu pacjentów z Kit(CD117)-pozytywnymi nierezekcyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezenczymalnymi przewodu pokarmowego (GIST), a także w terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit(CD117)-pozytywnych złośliwych guzów mezenczymalnych przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu dorosłych pacjentów z nierezekcyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezenczymalnymi przewodu pokarmowego (GIST) wynosi 400 mg na dobę. Dane dotyczące wpływu zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których choroba postępuje mimo stosowania niższych dawek, są ograniczone.

Czas trwania leczenia: w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z guzami mezenczymalnymi przewodu pokarmowego leczenie imatynibem kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Nie badano skutków przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi.

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu adiuwantnym dorosłych pacjentów po resekcji guzów mezenczymalnych przewodu pokarmowego wynosi 400 mg/ dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Czas trwania leczenia w badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu potwierdzenia stosowania imatynibu w tym wskazaniu wynosił 36 miesięcy.

Dawkowanie w leczeniu pacjentów z nierezekcyjną wybrzuszającą się fibrosarkomą skóry (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową fibrosarkomą skóry, której nie można usunąć chirurgicznie

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działania niepożądane niehematologiczne

W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych podczas stosowania imatynibu należy przerwać leczenie do czasu poprawy stanu pacjenta. Później leczenie można wznowić, uwzględniając ciężkość działań niepożądanych, które wystąpiły przy poprzednim dawkowaniu. Jeżeli poziom bilirubiny jest 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy (lub poziom transaminaz wątrobowych przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać stosowanie imatynibu, aż do momentu, gdy poziom bilirubiny spadnie poniżej 1,5-krotnej górnej granicy normy, a poziom transaminaz poniżej 2,5-krotnej górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można wznowić w zmniejszonych dawkach dobowych. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg/ dobę lub z 600 do 400 mg/ dobę, lub z 800 mg do 600 mg/ dobę, a u dzieci — z 340 do 260 mg/m² na dobę.

Działania niepożądane hematologiczne

W przypadku wystąpienia nasilonej neutropenii i trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki imatynibu lub przerwanie leczenia, zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Osobliwe populacje

Zaburzenia funkcji wątroby

Imatybyn metabolizowany jest głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lek należy stosować w minimalnej zalecanej dawce dobowej 400 mg. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.

Tabela 2

Klasyfikacja zaburzeń funkcji wątroby

WGN — górny limit normy przyjęty w placówce leczniczej.

AST — asparaginianaminotransferaza.

Zaburzenia funkcji nerek

Lek należy stosować u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u pacjentów poddawanych dializie w minimalnej zalecanej dawce początkowej 400 mg raz na dobę. Jednak lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Dawkę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji imatynibu lub zwiększyć w przypadku niewystarczającej skuteczności.

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyka imatynibu u pacjentów w wieku podeszłym nie była badana specjalnie. W trakcie badań klinicznych z udziałem 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce imatynibu związanych z wiekiem. Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci

Brak doświadczenia w stosowaniu imatynibu u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku do 1 roku. Doświadczenie terapeutyczne u dzieci z MDS/MPZ, wybrzuszającym się fibrosarkomą dermy, GIST oraz GES/CEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci (do 18 roku życia) z MDS/MPZ, DFSP, GIST i GES/CEL nie zostały ustalone w trakcie badań klinicznych. Obecnie dostępne opublikowane dane nie pozwalają na udzielenie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Objawy

Informacje o przypadkach przyjmowania imatynibu w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne są ograniczone. Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu (doniesienia spontaniczne lub wspomniane w publikacjach). W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać przebadany i powinna zostać podjęta odpowiednia terapia wspomagająca. Ogólnie w opisanych przypadkach przedawkowania występowała poprawa lub ustępowanie objawów. Poniżej wymieniono objawy zgłaszane przy różnych zakresach dawek.

Przedawkowanie u dorosłych

Od 1200 do 1600 mg (trwanie od 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, zmęczenie, skurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, spadek apetytu.

Od 1800 do 3200 mg (trwanie 6 dni w przypadku przyjmowania 3200 mg na dobę): osłabienie, mialgia, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej, bilirubiny, ból przewodu pokarmowego. 6400 mg (dawka pojedyncza): u jednego pacjenta (opublikowane dane) zaobserwowano: nudności, wymioty, ból brzucha, gorączkę, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu transaminaz.

Od 8 do 10 g (dawka pojedyncza): wymioty i ból przewodu pokarmowego.

Przedawkowanie u dzieci

U trzyletniego chłopca, który przyjął jednorazowo 400 mg, zaobserwowano: wymioty, biegunkę, anoreksję; u innego trzyletniego chłopca po jednorazowym przyjęciu imatynibu w dawce 980 mg — zmniejszenie liczby leukocytów, biegunkę.

Terapia

W przypadku przedawkowania pacjent wymaga obserwacji i odpowiedniej terapii objawowej.

Efekty uboczne

Pacjenci w terminalnym stadium choroby nowotworowej mogą być w stanie, w którym trudno ocenić związek przyczynowy między działaniami niepożądanymi a lekiem ze względu na występowanie wielu objawów choroby podstawowej, jej postępu oraz jednoczesne stosowanie wielu leków.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z CML przerwanie stosowania imatynibu z powodu działań niepożądanych było konieczne u 2,4 % pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, u 4 % pacjentów z CML w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem, u 4 % pacjentów z CML w fazie akceleracji po nieskutecznej terapii interferonem oraz u 5 % pacjentów z przełomem blastycznym po nieskutecznej terapii interferonem. W przypadku GIST przerwanie stosowania imatynibu z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 4 % pacjentów.

Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML występowali częściej przypadki mielosupresji niż u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego, prawdopodobnie z powodu choroby podstawowej. W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi guzami przewodu pokarmowego u 7 (5 %) pacjentów rozwinęły się krwawienia przewodu pokarmowego stopnia 3/4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (CTC), krwawienia wewnątrzguzowe (3 pacjenci) lub jedno i drugie (1 pacjent). Miejsce lokalizacji guza przewodu pokarmowego może być źródłem krwawienia przewodu pokarmowego. Krwawienia przewodu pokarmowego i guzowe mogą być ciężkie, czasem śmiertelne. W przypadku obu chorób najczęściej (≥ 10 %) występowały powiązane z badanym lekiem działania niepożądane, takie jak łagodna nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, mialgie, skurcze mięśniowe oraz wysypka. Obrzęki powierzchowne występowały często we wszystkich badaniach i opisywane były głównie jako obrzęk okołoodczodołowy lub obrzęk kończyn dolnych. Jednak te obrzęki rzadko były ciężkie i można je było leczyć za pomocą diuretyków, innych środków wspierających lub poprzez zmniejszenie dawki imatynibu.

Podczas stosowania imatynibu w kombinacji z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano objawy toksycznego wpływu na wątrobę w postaci podwyższenia poziomu transaminaz i hiperbilirubinemia. Według dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa działania niepożądane u dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa dla dzieci z Ph+ ALL jest bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych niebezpieczeństw.

Takie działania niepożądane jak wylew do opłucnej, wodobrzusze, obrzęk płuc i szybki przyrost masy ciała, z lub bez obrzęku powierzchownego, mogą razem być opisane jako zatrzymanie płynu. Zazwyczaj te reakcje można leczyć poprzez tymczasowe wstrzymanie przyjmowania imatynibu lub za pomocą diuretyków oraz innych odpowiednich środków wspierających. Jednak czasem te reakcje mogą być poważne lub zagrożeniem dla życia: niektóre reakcje, które rozwinęły się u pacjentów z przełomem blastycznym, miały skutek śmiertelny (w wywiadzie klinicznym pacjentów występował wylew do opłucnej, niewydolność serca i niewydolność nerek). W trakcie badań klinicznych pediatrycznych nie odnotowano szczególnych poważnych przypadków związanych ze stosowaniem imatynibu.

Poniżej w tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki. Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

* Te typy reakcji zaobserwowano głównie w okresie postmarketingowym stosowania imatynibu. Obejmują one przypadki opisane w zgłoszeniach spontanicznych, jak również poważne niepożądane efekty obserwowane w długotrwałych badaniach, programach z rozszerzonym dostępem, badaniach farmakologii klinicznej oraz badaniach klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano w populacjach o nieokreślonej liczbie, nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem imatynibu.

1 Zapalenie płuc występowało najczęściej u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego.

2 Ból głowy występował najczęściej u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego.

3 Na podstawie obliczeń liczby pacjentów-roków zaburzenia funkcji serca, w szczególności niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów z transformowaną CML niż u pacjentów z przewlekłą fazą CML.

4 Odczucie przypływu krwi występowało najczęściej u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego, a krwawienia (krwotoki, hemoragie) — u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego oraz z transformowaną CML (w fazie akceleracji i w fazie kryzysu blastycznego).

5 Wysięk opłucnowy występował częściej u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego oraz u pacjentów z transformowaną CML (w fazie akceleracji i w fazie kryzysu blastycznego) niż u pacjentów z przewlekłą fazą CML.

6+7 Ból brzucha oraz krwawienia przewodu pokarmowego występowały najczęściej u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego.

8 Zgłaszano przypadki śmiertelne niewydolności wątroby i martwicy wątroby.

9 Ból mięśniowo-szkieletowy podczas leczenia imatynibem lub po przerwaniu leczenia występował w badaniach postmarketingowych.

10 Ból mięśniowo-szkieletowy i podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego.

11 Zgłaszano przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią oraz innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.

12 W tym rumień węzłowaty.

Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych

Ogólny obraz krwi

W przypadku CML cytopenia, w szczególności neutropenia i trombocytopenia, występowała stale we wszystkich badaniach i obserwowano ją częściej przy stosowaniu wysokich dawek ≥ 750 mg (badanie fazy I). Jednak pojawienie się neutropenii ma również wyraźny związek z etapem choroby; częstość neutropenii stopnia 3 lub 4 (AKN [bezwzględna liczba neutrofili] < 1,0 × 109/l) oraz trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 × 109/l) była 4–6 razy wyższa w kryzysie blastycznym i w fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej (16,7 % — neutropenia i 8,9 % — trombocytopenia). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej neutropenia stopnia 4 (AKN < 0,5 × 109/l) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < 10 × 109/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i < 1 % pacjentów. Mediana czasu trwania epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła odpowiednio od 2 do 3 tygodni oraz od 3 do 4 tygodni. Zjawiska te można zazwyczaj leczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania imatynibu, ale w rzadkich przypadkach prowadzą one do trwałego zakończenia terapii. U dzieci z CML najczęstszym objawem toksyczności są cytopenie stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Zjawiska te występują najczęściej w ciągu kilku pierwszych miesięcy terapii.

W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego anemia stopnia 3 lub 4 wystąpiła odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów i mogła być przynajmniej u części z tych pacjentów związana z krwawieniami przewodu pokarmowego lub krwawieniami wewnątrzgułkowymi. Neutropenia stopnia 3 i 4 występowała odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenia stopnia 3 — u 0,7 % pacjentów. U żadnego z pacjentów nie rozwinęła się trombocytopenia stopnia 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili obserwowano głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii; później wartości pozostawały stosunkowo stabilne.

Biochemiczne badanie krwi

Wyraźne podwyższenie poziomu transaminaz (< 5 %) lub bilirubiny (< 1 %) obserwowano u pacjentów z CML i w większości przypadków leczono je poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (mediana czasu trwania tych epizodów wynosiła około jednego tygodnia). Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych funkcji wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów ze zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego (badanie B2222) zaobserwowano 6,8 % przypadków podwyższenia poziomu ALT (alaninotransaminazy) stopnia 3 lub 4 oraz 4,8 % przypadków podwyższenia poziomu AST (asparaginianotransaminazy) stopnia 3 lub 4. Podwyższenie poziomu bilirubiny odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów.

Zgłaszano przypadki zapalenia wątroby typu cytolitycznego i cholestetycznego oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich miały śmiertelny przebieg, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL. W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostatecznej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminacyjnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do skutku śmiertelnego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki 100 mg: po 10 tabletek w blistrze; po 12 blisterów w pudełku z tektury.

Tabletki 400 mg: po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. REMEDYKA LTD

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr