Imatinib Shilpa

INSTRUKCJA dot. stosowania leku do użytku medycznego Imatinib Shilpa

Skład:

substancja czynna: imatinib (w formie imatinibu mesylatu);

1 tabletka zawiera 119,50 mg imatinibu mesylatu, co odpowiada zawartości 100 mg imatinibu;

1 tabletka zawiera 478,00 mg imatinibu mesylatu, co odpowiada zawartości 400 mg imatinibu;

substancje pomocnicze: powidon K-30, stearynian magnezu, kompozycja do powłoki filmowej Opadry Brown 02F86982.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane 100 mg: okrągłe, dwuwypukłe, z zaokrąglonymi krawędziami, od ciemnożółtego do brązowo-pomarańczowego koloru, z kreseczką po jednej stronie oraz napisami „S” i „1” oddzielonymi kreseczką;

tabletki powlekane 400 mg: w kształcie kapsułki, dwuwypukłe, z zaokrąglonymi krawędziami, od ciemnożółtego do brązowo-pomarańczowego koloru, z napisami „S” i „2” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinazy białkowej. Imatinib.

Kod ATC L01X E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Imatinib Shilpa jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl, a także niektóre receptory KT: receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych Kit, zakodowany przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny discoïdine (DDR1 i DDR2), receptor czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib Shilpa może również hamować procesy komórkowe pośredniczone przez aktywację tych receptorowych kinaz.

Imatinib Shilpa jest inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, na poziomie komórkowym oraz in vivo. Ta substancja selektywnie hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl pozytywnych, jak również w świeżo wyizolowanych komórkach chorych na przewlekłą białaczkę szpilkową (Ph+) oraz na ostrą białaczkę limfoblastyczną. In vivo związek wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii na modelu guza u zwierząt z komórkami Bcr-Abl pozytywnymi.

Dodatkowo, imatinib Shilpa jest silnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF) i czynnika wzrostu komórek embrionalnych (SCF), c-Kit i hamuje zmiany komórkowe pośredniczone przez PDGF i SCF. In vitro imatinib Shilpa hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach guza przewodu pokarmowego (GIST), które wykazują aktywację mutacji kit.

Konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub kinazy tyrozynowej Bcr-Abl wynika z fuzji z różnymi białkami lub stymulacji syntezy PDGF i jest zaangażowana w patogenezę MDS/MPD (zaburzeń mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespół hiper eozynofilowy/chroniczna eozynofilowa białaczka) i DFSP (wydatkujących dermatofibrosarcom protuberans). Imatinib Shilpa hamuje sygnał prowadzący do proliferacji komórek, który towarzyszy nieaktywnemu PDGF oraz aktywności kinazy tyrozynowej Bcr-Abl.

Skuteczność imatinibu Shilpa opiera się na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących odpowiedzi na leczenie oraz czasu przeżycia bez postępu choroby w przypadku CML (przewlekłej białaczki szpilkowej), na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących odpowiedzi w przypadku Ph+ ALL (ostra białaczka limfoblastyczna z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach), MDS/MPD (zaburzenia mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne) oraz na obiektywnych odpowiedziach w przypadku GIST i DFSP [nieoperacyjnych wydatkujących dermatofibrosarcom protuberans].

Farmakokinetyka. Działanie leku badano po podaniu w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano w 1. dniu, a także w 7. lub 28. dniu, gdy osiągnięto stężenie równowagowe w osoczu krwi.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność leku wynosi 98%. U pacjentów obserwowano znaczną zmienność poziomu AUC imatinibu w osoczu krwi po doustnym podaniu leku. Gdy lek przyjmowano razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, wchłanianie imatinibu zmniejszało się minimalnie (zmniejszenie Cmax o 11% i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) przy nieznacznym zmniejszeniu AUC (7,4%) w porównaniu z podaniem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w przewodzie pokarmowym na wchłanianie leku nie był badany.

Rozkład. Dane in vitro wskazują, że przy klinicznie istotnych stężeniach imatinib wiąże się z białkami osocza krwi w 95% (głównie z albuminą i kwasowym α-1-glikoproteiną, w niewielkim stopniu z lipoproteiną).

Metabolizm. Głównym krążącym metabolitem u człowieka jest N-demetylowana pochodna piperazyny, która in vitro wykazuje aktywność zbliżoną do substancji wyjściowej. AUC osoczowa dla tego metabolitu wynosi tylko 16% AUC dla imatinibu. Wiązanie z białkami osocza krwi N-demetylowanego metabolitu jest zbliżone do wiązania substancji wyjściowej.

Imatinib i N-demetylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC(0-48h)). Pozostałą część krążącej radioaktywności stanowią liczne metabolity wtórne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym ludzkim enzymem cytochromu P450, który katalizuje biotransformację imatinibu. W badaniach panelu potencjalnie oddziałujących leków (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, fluconazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) wykazano, że tylko erytromycyna (IC50 50 μmol) i fluconazol (IC50 118 μmol) hamują metabolizm imatinibu, co może mieć znaczenie kliniczne.

Wykazano, że in vitro imatinib jest konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych dla CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP3A4/5. Wartości Ki w ludzkich wątrobowych mikrosomach wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie w osoczu imatinibu u pacjentów wynosi 2–4 μmol/l, dlatego możliwe jest hamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie, które metabolizują się przy udziale CYP2D6 i/lub CYP3A4/5. Imatinib nie przeszkadza w biotransformacji 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol). Takie wartości Ki są znacznie wyższe niż oczekiwane stężenie imatinibu w osoczu u pacjentów, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatinibem.

Wydalanie. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnym izotopem 14C imatinibu około 81% dawki wydalało się w ciągu 7 dni z kałem (68% dawki) i moczem (13% dawki). W niezmienionej formie wydalało się około 25% dawki (20% z kałem i 5% z moczem). Reszta leku wydalała się w formie metabolitów.

Farmakokinetyka osoczowa

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania t1/2 wynosił około 18 godzin, co świadczy za podawaniem leku raz na dobę. Wzrost średniej wartości AUC wraz ze wzrostem dawki miał charakter liniowy i proporcjonalny do dawki przy podawaniu imatinibu doustnie w dawkach od 25 mg do 1000 mg. Nie zaobserwowano zmian w kinetyce imatinibu po wielokrotnym podaniu, a akumulacja była 1,5–2,5 razy większa w stanie równowagi przy podawaniu raz na dobę.

Farmakokinetyka u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego

U pacjentów z guzami przewodu pokarmowego ekspozycja w stanie równowagi była 1,5 razy wyższa niż u pacjentów z CML przy tej samej dawce (400 mg na dobę). Na podstawie danych poprzedniego analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego wykazano trzy zmienne (albumina, leukocyty i bilirubina), które miały statystycznie istotny związek z farmakokinetyką imatinibu. Obniżenie poziomu albuminy prowadziło do zmniejszenia klirensu (CL/f); wyższy poziom leukocytów prowadził do zmniejszenia CL/f. Jednak ten związek nie był wystarczająco wyraźny, aby wymagał korekty dawkowania. U tej grupy pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może prawdopodobnie prowadzić do niewydolności wątroby i obniżenia metabolizmu.

Farmakokinetyka w populacjach

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej danych u pacjentów z CML wykazały nieistotny wpływ wieku na objętość rozkładu (zwiększenie o 12% u pacjentów powyżej 65 roku życia). Ta zmiana nie jest uważana za klinicznie istotną. Wpływ masy ciała na klirens imatinibu jest taki, że u pacjentów o masie ciała 50 kg oczekiwany średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/h. Takie zmiany nie są uważane za wystarczające, aby wymagały korekty dawki na podstawie masy ciała. Nie wykazano wpływu płci pacjenta na kinetykę imatinibu.

Farmakokinetyka u dzieci

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatinib szybko wchłaniał się po doustnym podaniu u pacjentów pediatrycznych w badaniach fazy I i fazy II. Po podaniu dzieciom dawek 260 i 340 mg/m²/dobę osiągnięto taką samą ekspozycję, jak odpowiednio przy dawkach 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. dniu i w 1. dniu po zastosowaniu dawki 340 mg/m²/dobę wykazało 1,7-krotne nagromadzenie po powtarzalnym podawaniu raz na dobę.

Na podstawie uogólnionej analizy farmakokinetyki populacyjnej dzieci z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatinibem) stwierdzono, że klirens imatinibu wzrasta wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała. Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję imatinibu. Analiza potwierdza, że ekspozycja imatinibu u dzieci przyjmujących dawkę 260 mg/m² raz na dobę (bez przekroczenia dawki 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² (bez przekroczenia dawki 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów przyjmujących imatinib w dawkach 400 mg lub 600 mg raz na dobę.

Upośledzenie funkcji narządów

Imatinib i jego metabolity nie są znacząco wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek mają wyższą ekspozycję osoczową niż pacjenci z normalną funkcją nerek. Wzrost wynosi około 1,5–2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi poziomu α-1-glikoproteiny osocza, z którą imatinib znacznie się wiąże. Klirens wolnego leku dla imatinibu jest prawdopodobnie zbliżony u pacjentów z niewydolnością nerek i normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest drogą wtórną wydalania imatinibu.

Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznej zmienności międzypacjentowej, średnia ekspozycja imatinibu nie była podwyższona u pacjentów z różnymi stopniami upośledzenia funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Imatinib Shilpa stosuje się:

• w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią (Ph+) [obecność chromosomu filadelfijskiego (bcr-abl) w leukocytach] przewlekłą białaczką szpikową (CML), u których przeszczep szpiku kostnego nie jest rozważany jako terapia pierwszego rzutu;
• w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci) z (Ph+ CML) w fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji, lub w fazie blastycznej choroby;
• w ramach chemioterapii pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) z obecnością chromosomu filadelfijskiego w leukocytach;
• jako monoterapię u dorosłych pacjentów z białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) w fazie nawrotu lub trudną do wyleczenia;
• w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR);
• w leczeniu dorosłych z zespołem hipereozynofilnym (HES) i/lub przewlekłą eozynofilną białaczką (CEL) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα.

Efekt stosowania imatinibu w kontekście przeszczepu szpiku kostnego nie został wystarczająco przebadany.

Lek wskazany jest również:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi guzami przewodu pokarmowego (GIST), nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi;
• w terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych guzów przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji. Pacjenci z niskim lub minimalnym ryzykiem mogą nie wymagać terapii adiuwantnej;
• w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjną wybrzuszającą się dermatofibrosarcomą protuberans (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie.

Przeciwwskazania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, które mogą zwiększać stężenie imatinibu w osoczu krwi

Substancje czynne hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 układu cytochromu P450 (np. indynawir, lopinawir/rytonawir, saquinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprevir; leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol; makrolidy, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna) mogą zmniejszać metabolizm i zwiększać stężenie imatinibu w osoczu krwi. U zdrowych ochotników obserwowano istotne zwiększenie parametrów (średnie Cmax i AUC imatinibu o 26 % i 40 % odpowiednio) po jednoczesnym podaniu imatinibu i pojedynczej dawki ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu terapii imatinibem i inhibitorów CYP3A4.

Leki, które mogą obniżać stężenie imatinibu w osoczu krwi

Substancje czynne, które są induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub Hypericum perforatum, znany również jako ziele św. Jana), mogą istotnie obniżać stężenia imatinibu w osoczu krwi, zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia.

Po podaniu wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg) oraz kolejnej pojedynczej dawki imatinibu w dawce 400 mg zaobserwowano obniżenie maksymalnego stężenia (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie – czas” od 0 do ∞ (AUC0-∞) odpowiednio o 54 % i 74 % w porównaniu z wartościami w reżimie bez ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z guzem mózgu – glejakiem, którzy przyjmowali imatinib podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. AUC imatinibu w osoczu krwi obniżyło się o 73 % w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 i imatinibu.

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie podczas stosowania leku Imatinib Shilpa

Imatinib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2 i 3,5-krotnie, co wskazuje na inhibicję CYP3A4 przez imatinib. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu i substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksetaksel, chinidyna).

Imatinib może zwiększać stężenie w osoczu krwi innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe, niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy, takie jak statyny itp.).

Z uwagi na znane zwiększone ryzyko krwawień związane ze stosowaniem imatinibu (takie jak krwawienia) pacjenci wymagający stosowania leków przeciwpłytkowych powinni otrzymywać heparynę o niskiej lub standardowej masie cząsteczkowej, a nie pochodne kumaryny, takie jak warfaryna.

In vitro imatinib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 przy stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Imatinib w dawce 400 mg dwa razy dziennie wykazuje działanie hamujące na metabolizm CYP2D6-oposredniczony metoprololu, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23 % (90 % CI [1,16 – 1,30]). Korekta dawki najprawdopodobniej nie jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu i substratów CYP2D6, jednak zaleca się ostrożność w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. W przypadku stosowania metoprololu należy rozważyć kliniczne monitorowanie.

In vitro imatinib hamuje O-glukuronidację paracetamolu (wartość Ki 58,5 µmol/l). Takiego hamowania nie zaobserwowano in vivo po podaniu 400 mg imatinibu i 1000 mg paracetamolu. Wysokich dawek imatinibu i paracetamolu nie badano.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek imatinibu i paracetamolu należy zachować ostrożność.

U pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących lewotyroksynę ekspozycja na lewotyroksynę w osoczu może się obniżać przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu. W takich przypadkach zaleca się ostrożność. Mechanizm tej interakcji nie jest jednak obecnie znany.

Istnieje doświadczenie kliniczne jednoczesnego stosowania imatinibu z chemioterapią u pacjentów z Ph+ ALL, ale charakterystyka interakcji między lekami dla imatinibu i schematami chemioterapii nie jest wystarczająco określona. Może dojść do nasilenia działań niepożądanych imatinibu, w szczególności hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych; donoszono również, że jednoczesne stosowanie L-asparaginazy może nasilać toksyczność wątrobę. W związku z tym stosowanie imatinibu w połączeniu wymaga środków ostrożności.

Szczególne środki ostrożności.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Imatinib Shilpa z innymi lekami istnieje potencjalne ryzyko interakcji. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Imatinib Shilpa z inhibitorami proteazy, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, tacrolymus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doxetaxel, chinidyna) oraz z warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.

W przypadku jednoczesnego podania imatinibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalą lub ziołem św. Jana), ekspozycja na imatinib może się znacznie zmniejszyć, zwiększając ryzyko nieskuteczności terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatinibu.

Hipotyreozę

Zarejestrowano przypadki kliniczne hipotyreozu u pacjentów po tyreoidektomii, którzy otrzymywali lewotyroksynę w celu terapii zastępczej, podczas stosowania imatinibu. U takich pacjentów należy starannie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność

Metabolizm imatinibu odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% metabolizuje się w nerkach. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy starannie monitorować poziomy krwi obwodowej i enzymów wątrobowych. Należy wziąć pod uwagę, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby.

Obserwowano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby.

Podczas terapii skojarzonej imatinibem z lekami przeciwnowotworowymi w wysokich dawkach obserwowano poważne zaburzenia funkcji wątroby. Należy starannie monitorować funkcję wątroby, ponieważ imatinib w połączeniu z chemioterapią może spowodować jej dysfunkcję.

Zatrzymanie płynu

Wyraźne zatrzymanie płynu (wysięk opłucnowy, obrzęk, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęki powierzchowne) obserwowano u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy stosowali imatinib. Dlatego zaleca się regularne sprawdzanie masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego, szybkiego przyrostu masy ciała należy przeprowadzić dokładne badanie pacjenta i w razie potrzeby zastosować odpowiednie środki wspomagające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych obserwowano większą częstość takich przypadków u starszych pacjentów i u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Dlatego zaleca się ostrożność w stosunku do pacjentów z niewydolnością serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy starannie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z jakimikolwiek objawami i objawami sugerującymi niewydolność serca lub nerek należy dokładnie przebadać i poddać odpowiedniemu leczeniu.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (GHS) z ukrytą infiltracją komórek GHS do mięśnia sercowego obserwowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/niewydolności lewokomorowej, które były związane z degranulacją komórek GHS przed rozpoczęciem terapii imatinibem. Te zjawiska były odwracalne po zastosowaniu sterydów ogólnoustrojowych, środków wspomagających krążenie i tymczasowego odstawienia imatinibu. Reakcje niepożądane ze strony serca podczas stosowania imatinibu występowały rzadko. Przed rozpoczęciem terapii należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii imatinibem u pacjentów z GHS/CEL. Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Pacjenci z GHS/CEL oraz pacjenci z MDS/MPD z wysokim poziomem eozynofilii przed rozpoczęciem terapii imatinibem powinni skonsultować się z kardiologiem, a także powinni wykonać echokardiografię i oznaczyć poziom troponiny w surowicy. W przypadku wystąpienia patologicznych reakcji zaleca się obserwację kardiologa i profilaktyczne stosowanie sterydów ogólnoustrojowych (1–2 mg/kg) przez 1–2 tygodnie jako terapii wspomagającej w połączeniu z imatinibem w wczesnym etapie leczenia.

Krwawienia przewodu pokarmowego

W trakcie badań u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST zarejestrowano krwawienia przewodu pokarmowego i wewnątrzgułowe. Dane nie wskazują na czynniki predysponujące (np. wielkość guza i jego lokalizacja, zaburzenia krzepnięcia krwi), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek rodzaju krwawienia u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększone ukrwienie i skłonność do krwawienia są częścią obrazu klinicznego i przebiegu choroby GIST, należy stosować standardowe praktyki i procedury monitorowania i leczenia wszystkich pacjentów z krwawieniem.

Dodatkowo zgłaszano o rozszerzonych naczyniach astralnej części żołądka jako rzadkiej przyczynie krwawień przewodu pokarmowego podczas obserwacji pozarejestrowej u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie stosowania imatinibu.

Zespół lizy guza

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza zaleca się korekcję klinicznie wyraźnej dehydratacji i wysokich poziomów kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii imatinibem.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów, którzy są przewlekle nosicielami tego wirusa, miała miejsce po podaniu inhibitorów tyrozynokin BCR-ABL.

W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminującym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy przebadać na obecność HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z pozytywną reakcją serologiczną na wirusa zapalenia wątroby B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów z wykrytą infekcją HBV należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby B. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby B, którzy wymagają leczenia lekiem Imatinib Shilpa, należy starannie monitorować pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem zapalenia wątroby B podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Fototoksyczność

Należy unikać lub minimalizować oddziaływanie bezpośrednich promieni słonecznych ze względu na ryzyko fototoksyczności związane z przyjmowaniem imatinibu. Pacjentów należy nauczyć stosowania środków ochronnych, takich jak ochronny strój i kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem (SPF).

Śródnaczyniowa mikroangiopatia zakrzepowa

Inhibitory tyrozynokin BCR-ABL były kojarzone ze śródnaczyniową mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym pojedynczymi doniesieniami przy stosowaniu imatinibu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli u pacjentów stosujących imatinib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne objawy związane z TMA, terapię należy przerwać i należy przeprowadzić staranne ocenienie TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciała anty-ADAMTS13 są podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenie lekiem Imatinib Shilpa nie powinno być kontynuowane.

Badania laboratoryjne

Podczas terapii imatinibem należy regularnie wykonywać rozwinięty badanie krwi. Stosowanie imatinibu u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy od stadium choroby, na którym przeprowadza się leczenie, i występuje częściej u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie kryzysu blastycznego w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Terapię imatinibem w przypadku wystąpienia neutropenii i trombocytopenii można przerwać lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów stosujących imatinib należy regularnie kontrolować funkcję wątroby (transaminazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna).

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek stężenie imatinibu w osoczu jest wyższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek, prawdopodobnie z powodu podwyższonego poziomu alfa-1-kwasowego glikoproteiny w osoczu, białka wiążącego imatinib. Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku nietolerancji dawkę należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Długotrwałe stosowanie imatinibu może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatinibem i monitorować podczas terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń funkcji nerek należy zastosować leczenie zgodnie z zasadami standardowymi.

Dzieci

Zgłaszano przypadki opóźnienia rozwoju u dzieci i dzieci w okresie przedpłciowym, które otrzymywały imatinib. W badaniu obserwacyjnym z udziałem dzieci z CML zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie (ale nieokreśloną klinicznie istotność) średniego wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach, niezależnie od dojrzewania płciowego i płci. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie rozwoju dzieci otrzymujących imatinib.

U dorosłych i dzieci skuteczność stosowania imatinibu ocenia się na podstawie danych dotyczących częstości całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżycia bez progresji w przypadku CML, częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+ CLL, MDS/MPD, częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku GHS/CEL oraz częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami przewodu pokarmowego i guzami dermatofibrosarkomatozis protrudens, a także przeżycia bez progresji w leczeniu adjuwantowym pacjentów z złośliwymi guzami przewodu pokarmowego. Doświadczenie w stosowaniu imatinibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej, nie przeprowadzono kontrolowanych badań potwierdzających kliniczną korzyść lub zwiększenie przeżycia przy tych chorobach.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania imatinibu u ciężarnych. W okresie pozarejestrowym zgłaszano przypadki samoistnych poronień i wad wrodzonych u noworodków u kobiet stosujących imatinib. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, a potencjalne ryzyko dla płodu jest nieznane. Imatinib Shilpa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieją wskazania życiowe. Jeśli lek został przepisany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia.

Karmienie piersią. Informacje dotyczące wydzielania imatinibu do mleka matki są ograniczone. Badania dwóch kobiet karmiących piersią wykazały, że imatinib i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek stężenia leku w osoczu krwi do mleka matki, badany u jednej pacjentki, wynosił 0,5 dla imatinibu i 0,9 dla metabolitu, co wskazuje na silniejsze wydzielanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę całkowite stężenie imatinibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlę, całkowita ekspozycja powinna być niska (około 10% dawki terapeutycznej). Jednakże, ponieważ wpływ niskich dawek imatinibu na niemowlę jest nieznany, kobiety stosujące imatinib nie powinny karmić piersią.

Niepłodność. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców i samic szczurów. Badania wpływu imatinibu na płodność i gametogenezę u ludzi nie były prowadzone. Jeśli dla pacjenta istotne jest pytanie dotyczące wpływu imatinibu na płodność, powinien on skonsultować się z lekarzem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, nieostre widzenie lub senność podczas stosowania imatinibu. Dlatego należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i złośliwymi sarkomami, w zależności od nosologii.

W celu uzyskania dawek leku 400 mg i wyższych (patrz zalecenia dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 400 mg (niepodzielne).

W celu uzyskania dawek leku innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 100 mg, które mogą być dzielone.

Zalecane dawki należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą ilością wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Lek w dawkach 400 lub 600 mg przepisuje się raz na dobę, natomiast dawkę 800 mg należy podzielić na dwie dawki po 400 mg, rano i wieczorem.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek powlekanych, tabletkę można rozpuścić w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego. Należy umieścić odpowiednią liczbę tabletek w odpowiedniej ilości płynu (około 50 ml dla tabletki 100 mg i 200 ml dla tabletki 400 mg) i wymieszać łyżką. Suspendzję należy wypić natychmiast po całkowitym rozpuszczeniu tabletki.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka leku Imatinib Shilpa u dorosłych pacjentów z PBS w fazie przewlekłej wynosi 400 mg na dobę. Faza przewlekła PBS jest definiowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów: komórki blaszki < 15% we krwi i szpiku kostnym, bazofile we krwi obwodowej < 20%, płytki krwi > 100 × 10⁹/l.

Zalecana dawka imatinibu u dorosłych pacjentów z PBS w fazie akceleracji wynosi 600 mg/ dobę. Faza akceleracji jest definiowana przez obecność dowolnego z następujących kryteriów: komórki blaszki ≥ 15%, ale < 30% we krwi lub w szpiku kostnym, komórki blaszki i prolimfocyty ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym (pod warunkiem, że komórki blaszki < 30%), bazofile we krwi obwodowej ≥ 20%, płytki krwi < 100 × 10⁹/l niezależnie od leczenia.

Zalecana dawka imatinibu u dorosłych pacjentów z kryzą blaszkową wynosi 600 mg/ dobę. Kryza blaszkowa jest definiowana przez spełnienie jednego z następujących kryteriów: liczba komórek blaszki ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym lub obecność objawów choroby poza szpikiem.

Długość leczenia: w trakcie badań klinicznych leczenie imatinibem kontynuowano do postępu choroby. Efekt przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytotogenetycznej nie był badany.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów w fazie przewlekłej lub z 600 mg do maksymalnie 800 mg (po 400 mg dwa razy na dobę) u pacjentów w fazie akceleracji lub z kryzą blaszkową, pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji lekowych oraz braku ciężkiej, niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotogenetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwą wyższą częstość występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać w zależności od powierzchni ciała (mg/m²). U dzieci z PBS w fazie przewlekłej i progresyjnej zalecana dawka wynosi 340 mg/m² na dobę (nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 800 mg). Lek można stosować jednorazowo na dobę lub podzielić dawkę dzienną na dwa przyjęcia – rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki ustalono na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u niewielkiej liczby dzieci. Brak doświadczeń z zastosowania imatinibu u dzieci poniżej 2. roku życia.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² do 570 mg/m² (nie przekraczać całkowitej dawki 800 mg) u dzieci, pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji lekowych oraz braku ciężkiej, niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotogenetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwą wyższą częstość występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w ostrym białaku limfoblastycznym z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach (Ph+ GBL) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka leku Imatinib Shilpa u dorosłych pacjentów z Ph+ GBL wynosi 600 mg na dobę. Leczenie tej choroby należy prowadzić pod nadzorem eksperta w dziedzinie hematologii na wszystkich etapach terapii.

Schemat leczenia: wykazano skuteczność i bezpieczeństwo imatinibu stosowanego w dawce 600 mg/ dobę w połączeniu z chemioterapią w fazach indukcji, konsolidacji oraz w fazie utrzymującej u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym Ph+ GBL. Długość terapii imatinibem może się różnić w zależności od wybranego programu leczenia, jednak w większości przypadków dłuższy okres przyjmowania imatinibu daje lepsze wyniki.

U dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym Ph+ GBL monoterapia imatinibem w dawce 600 mg/ dobę jest bezpieczna i skuteczna i może być kontynuowana do momentu postępu choroby.

Dawkowanie w ostrym białaku limfoblastycznym z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach (Ph+ GBL) u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać w zależności od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dawka dzienna u dzieci z ostrym białakiem limfoblastycznym z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach (Ph+ GBL) wynosi 340 mg/m² (nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 600 mg).

Dawkowanie w mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych schorzeniach (MDS/MPD)

Zalecana dawka leku Imatinib Shilpa u pacjentów z MDS/MPD wynosi 400 mg na dobę.

Długość leczenia: obecnie dostępne są dane tylko z jednego badania klinicznego, w którym leczenie imatinibem kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana długości leczenia wynosiła 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy).

Dawkowanie w zespole hipereozynofilnym i/lub przewlekłej eozynofilnej białaczce (ZHE/EoL)

Zalecana dawka leku Imatinib Shilpa w leczeniu pacjentów z ZHE/EoL wynosi 100 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki z 100 mg do 400 mg, jeśli u pacjenta nie występują działania niepożądane i odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca.

Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent nadal odnosi korzyści.

Dawkowanie u pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami strojowymi przewodu pokarmowego (GIST) oraz w terapii adiuwantnej u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych guzów strojowych przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji

Zalecana dawka leku Imatinib Shilpa w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym i/lub przerzutowym złośliwym guzem strojowym przewodu pokarmowego wynosi 400 mg na dobę. Dane dotyczące wpływu zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których choroba postępuje mimo stosowania niższych dawek, są ograniczone.

Długość leczenia: w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z guzami strojowymi przewodu pokarmowego terapia imatinibem kontynuowana była do postępu choroby. W momencie analizy mediana długości leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Efekt przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi nie był badany.

Zalecana dawka imatinibu w terapii adiuwantnej u dorosłych pacjentów po resekcji guzów strojowych przewodu pokarmowego wynosi 400 mg/ dobę. Optymalna długość leczenia nie została jeszcze ustalona. Długość leczenia w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych w celu potwierdzenia stosowania leku w tym wskazaniu wynosiła 36 miesięcy.

Dawkowanie w leczeniu pacjentów z nieoperacyjną wypukłą dermatofibrosarkomą [dermatofibrosarkcoma protuberans (DFSP)] oraz pacjentów z nawrotową i/lub przerzutową dermatofibrosarkomą (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie

Zalecana dawka leku Imatinib Shilpa w leczeniu dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działania niepożądane niehematologiczne

W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych podczas stosowania imatinibu należy przerwać leczenie do czasu poprawy stanu pacjenta. Później leczenie można wznowić, uwzględniając ciężkość działań niepożądanych występujących przy poprzedniej dawce.

W przypadku stężenia bilirubiny przekraczającego 3-krotnie górny limit normy (lub wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych powyżej 5-krotnego górnego limitu normy) należy przerwać stosowanie leku Imatinib Shilpa do czasu, gdy stężenie bilirubiny spadnie poniżej 1,5-krotnego górnego limitu normy, a aktywność transaminaz spadnie poniżej 2,5-krotnego górnego limitu normy. Terapię imatinibem można wznowić w obniżonych dawkach dobowych. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg/ dobę lub z 600 do 400 mg/ dobę, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci – z 340 do 260 mg/m² na dobę.

Działania niepożądane hematologiczne

W przypadku wystąpienia nasilonej neutropenii i trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia, jak wskazano w tabeli.

Tabela 1

Osobliwe populacje

Uszkodzenie funkcji wątroby

Imatinib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby lek należy stosować w minimalnej zalecanej dawce dobowej 400 mg. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.

Klasyfikacja uszkodzenia funkcji wątroby Tabela 2

WGN – górna granica normy przyjęta w placówce leczniczej.

AST – aspартanowym aminotransferaza.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub przebywającym na dializie lek należy podawać w minimalnej zalecanej dawce początkowej 400 mg raz na dobę. Jednak u tych pacjentów lek należy stosować z ostrożnością. Dawkę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji leku lub zwiększyć w przypadku niewystarczającej skuteczności.

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyka imatinibu u pacjentów w wieku podeszłym nie była specjalnie badana. W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano szczególnych różnic w farmakokinetyce leku związanym z wiekiem u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy stanowili 20% ogólnej liczby uczestników. Nie są wymagane specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci

Brak doświadczenia w stosowaniu imatinibu u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku do 1 roku. Doświadczenie leczenia dzieci z MDS/MPD, wyłuskowaną dermatofibrosarkomą, GIST oraz GES/CEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatinibu u dzieci (do 18 roku życia) z MDS/MPD, DFSP, GIST i GES/CEL nie zostały ustalone w trakcie badań klinicznych. Dotychczas dostępne opublikowane dane nie pozwalają na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Informacje o przypadkach przyjmowania leku w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne są ograniczone. Opisywano pojedyncze przypadki przedawkowania leków opartych na imatinibie (doniesienia spontaniczne lub w literaturze naukowej). W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać przebadany i otrzymać odpowiednie leczenie wspomagające. Ogólnie wyniki takich przypadków opisywane były jako poprawa lub ustąpienie objawów. Opisywano poniższe zjawiska przy różnych zakresach dawek.

Przedawkowanie u dorosłych

Od 1200 do 1600 mg (trwające od 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, zaczerwienienie, obrzęk, opuchlizna, zmęczenie, skurcze mięśniowe, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

Od 1800 do 3200 mg (trwające 6 dni w przypadku przyjmowania 3200 mg na dobę): osłabienie, bóle mięśni, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, bilirubiny, ból przewodu pokarmowego.

6400 mg (dawka pojedyncza): u jednego pacjenta (dane z literatury naukowej) obserwowano nudności, wymioty, ból brzucha, gorączkę, opuchliznę twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie stężenia transaminaz.

Od 8 do 10 g (dawka pojedyncza): wymioty i ból przewodu pokarmowego.

Przedawkowanie u dzieci

U trzyletniego chłopca, który przyjął jednorazowo 400 mg, obserwowano wymioty, biegunkę, anoreksję; u innego trzyletniego chłopca po jednorazowym przyjęciu leku w dawce 980 mg – zmniejszenie liczby leukocytów, biegunkę.

W przypadku przedawkowania pacjent wymaga obserwacji i odpowiedniego leczenia objawowego.

Niepożądane reakcje.

Pacjenci w terminalnym stadium choroby nowotworowej mogą znajdować się w takim stanie, w którym trudno ocenić związek przyczynowy niepożądanych skutków ze względu na występowanie dużej liczby objawów choroby podstawowej, jej postępu oraz jednoczesne stosowanie wielu leków.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z CML odstawienie leku z powodu niepożądanych reakcji zaobserwowano u 2,4% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, u 4% pacjentów z CML w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem, u 4% pacjentów z CML w fazie akceleracji po nieskutecznej terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z kryzą blastyczną po nieskutecznej terapii interferonem. W przypadku GIST lek badany odstawiono z powodu związanych z lekiem niepożądanych reakcji u 4% pacjentów.

Niepożądane reakcje były podobne we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego, prawdopodobnie z powodu choroby podstawowej. W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi guzami przewodu pokarmowego u 7 (5%) pacjentów rozwinęły się krwawienia przewodu pokarmowego stopnia 3/4 zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Toksykologicznymi (ZTK), krwawienia wewnątrzguzowe (3 pacjenci) lub jedno i drugie (1 pacjent). Lokalizacja guza przewodu pokarmowego (GI) może być źródłem krwawień GI. Krwawienia przewodu pokarmowego i guzowe mogą być poważne i czasem śmiertelne. W obu chorobach najczęściej (≥ 10%) zgłaszane reakcje związane z lekiem badawczym to łagodna nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, mialgie, bóle mięśni i wysypka. Obrzęki powierzchowne występowały często we wszystkich badaniach i opisywane były głównie jako obrzęki okołoodźwiertowe lub obrzęki kończyn dolnych. Obrzęki te rzadko były ciężkie i mogły być leczone za pomocą diuretyków, innych środków wspomagających lub poprzez zmniejszenie dawki imatinibu.

W przypadku stosowania imatinibu w połączeniu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano objawy toksycznego wpływu na wątrobę w postaci podwyższenia poziomu transaminaz i hiperbilirubinemia. Zgodnie z ograniczonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa, niepożądane reakcje zgłaszane u dzieci do tej pory są porównywalne z tymi u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL jest bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych niepożądanych reakcji.

Różne niepożądane reakcje, takie jak wylew do opłucnej, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz szybki przyrost masy ciała z obrzękiem powierzchownym lub bez, mogą być łącznie opisywane jako zatrzymanie płynów. Reakcje te można zazwyczaj leczyć poprzez tymczasowe wstrzymanie przyjmowania imatinibu lub za pomocą diuretyków oraz innych odpowiednich środków wspomagających. Jednak czasem reakcje te mogą być poważne lub zagrażające życiu, a niektóre reakcje, które rozwinęły się u pacjentów z kryzą blastyczną, miały śmiertelny skutek (w wywiadzie klinicznym pacjenta występowały wylew do opłucnej, niewydolność serca i niewydolność nerek). W trakcie badań klinicznych pediatrycznych nie odnotowano szczególnych przypadków związanych z bezpieczeństwem leku.

Niepożądane reakcje, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowano według klas narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje i ich częstość podano w tabeli 3.

Tabela 3

* Te typy reakcji zaobserwowano głównie w okresie postmarketingowym stosowania imatinibu, w tym w oparciu o zgłoszenia spontaniczne oraz poważne niepożądane skutki obserwowane podczas długotrwałych badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań klinicznej farmakologii oraz badań klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano w populacjach o nieokreślonej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie określić ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem imatinibu.

1 Zapalenie płuc występowało najczęściej u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi.

2 Bóle głowy występowały najczęściej u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi.

3 Na podstawie obliczeń liczby pacjentów-rok, zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów z transformowaną CML niż z przewlekłą CML.

4 Odczucie przypływu krwi występowało najczęściej u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi, a krwawienia (krwotoki, hemoragie) – u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi oraz z transformowaną CML (CML w fazie akceleracji i CML w fazie kryzysu blastycznego).

5 Wysięk opłucnowy występował częściej u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi oraz u pacjentów z transformowaną CML (CML w fazie akceleracji i CML w fazie kryzysu blastycznego) niż u pacjentów z przewlekłą CML.

6+7 Bóle brzucha oraz krwawienia przewodu pokarmowego występowały najczęściej u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi.

8 Zgłoszono niektóre przypadki śmiertelne niewydolności wątroby oraz martwicy wątroby.

9 Bóle mięśniowo-szkieletowe podczas leczenia imatinibem lub po przerwaniu leczenia obserwowano w badaniach postmarketingowych.

10 Bóle mięśniowo-szkieletowe oraz podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi.

11 Zgłoszono przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanymi stadium choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią oraz innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.

Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych

Ogólny obraz krwi

W przypadku CML cytopenia, w szczególności neutropenia i trombocytopenia, występowała stale we wszystkich badaniach, częściej przy stosowaniu wysokich dawek ≥ 750 mg (badania fazy I). Jednak wystąpienie neutropenii ma również wyraźny związek z etapem choroby; częstość neutropenii stopnia 3 lub 4 (ANC < 1,0 × 109/l) oraz trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 × 109/l) była 4–6 razy wyższa w kryzysie blastycznym i w fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML (16,7 % neutropenia i 8,9 % trombocytopenia). W przypadku nowo zdiagnozowanej przewlekłej fazy CML neutropenia stopnia 4 (ANC < 0,5 × 109/l) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < 10 × 109/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i < 1 % pacjentów. Mediana czasu trwania epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła od 2 do 3 tygodni oraz od 3 do 4 tygodni odpowiednio. Zjawiska te można zazwyczaj leczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania imatinibu, jednak w rzadkich przypadkach wymagają one całkowitego zakończenia terapii. U dzieci i młodzieży z CML najczęstszym objawem toksyczności są cytopenie stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Zjawiska te występują najczęściej w ciągu kilku pierwszych miesięcy terapii.

W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi stwierdzono anemię stopnia 3 lub 4 odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów, a u niektórych z tych pacjentów mogła ona być związana z krwawieniami przewodu pokarmowego lub krwawieniami wewnątrzguzowymi. Neutropenię stopnia 3 i 4 obserwowano odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 – u 0,7 % pacjentów. U żadnego z pacjentów nie rozwinęła się trombocytopenia stopnia 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili występował głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii; później wartości pozostawały względnie stabilne.

Biochemiczne badanie krwi

U pacjentów z CML obserwowano wyraźny wzrost poziomu transaminaz (< 5 %) lub bilirubiny (< 1 %), który w większości przypadków leczono poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (mediana czasu trwania tych epizodów wynosiła około jednego tygodnia). Leczenie zostało całkowicie zakończone z powodu odchyleń od normy w wynikach badań funkcji wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezencjalnymi (badanie B2222) zaobserwowano 6,8 % przypadków wzrostu poziomu ALT (alaninotransaminazy) stopnia 3 lub 4 oraz 4,8 % przypadków wzrostu poziomu AST (aspartaminotransaminazy) stopnia 3 lub 4. Wzrost poziomu bilirubiny odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów.

Zgłoszono przypadki zapalenia wątroby cytolitycznego i cholesterycznego oraz niewydolności wątroby, niektóre z nich miały charakter śmiertelny, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

Znane są przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby fulminacyjnego, wymagającego przeszczepienia wątroby lub kończącego się śmiercią.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla tabletek 100 mg: po 10 tabletek w blistrze z folii poliwinylochlorkowej i folii aluminiowej. Po 3 blistry w tekturowym pudełku.

Dla tabletek 400 mg: po 10 tabletek w blistrze z folii poliwinylochlorkowej i folii aluminiowej. Po 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medicare Limited, Indie.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No. S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie.