Heviran

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Heviran (HEVIRAN)

Skład:

substancja czynna: acyklowir;

1 tabletka powlekana zawiera 200 mg, 400 mg lub 800 mg acyklowiru;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, powidon, skrobioglikolan sodu (typ A), stearynian magnezu;

powłoka: hipromeloza, makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E 171), cytrynian trietylu, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki 200 mg i 400 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe.

tabletki 800 mg: białe, owalne, dwuwypukłe, z ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego.

Kod ATC J05AB01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Akycyklowir jest syntetycznym analogiem purynowego nukleozydu, który in vitro i in vivo hamuje replikację wirusów z rodzaju Herpes patogennych dla człowieka: Herpes simplex (HSV) typu I i II oraz wirusa Varicella-Zoster (VZV).

Działanie akycyklowiru polegające na hamowaniu replikacji wymienionych wirusów jest bardzo wybiórcze. W niezainfekowanych komórkach akycyklowir nie jest substratem dla endogennej tyminokinazy (TK), dlatego działanie toksyczne na komórki ssaków jest nieznaczne. Natomiast wirusowa tyminokinaza, kodowana przez wirusy HSV i VZV, fosforyluje akycyklowir do pochodnej monofosforanu (analogu nukleozydu), który następnie przy udziale enzymów komórkowych fosforyluje się do di- i trifosforanu akycyklowiru. Trifosforan akycyklowiru jest substratem dla wirusowej polimerazy DNA, która włącza go do wirusowego DNA, kończąc w ten sposób syntezy nici wirusowego DNA i hamując jego replikację.

Długotrwałe stosowanie akycyklowiru lub powtarzane serie leczenia u pacjentów z wyraźnym niedoborem odporności może prowadzić do pojawienia się szczepów wirusa opornych na akycyklowir. U większości wyizolowanych szczepów o obniżonej wrażliwości stwierdza się pewien deficyt tyminokinazy, jednak opisano również szczepy z zmodyfikowaną wirusową tyminokinazą lub polimerazą DNA. W badaniach in vitro wykazano również zdolność do powstawania szczepów HSV o obniżonej wrażliwości. Zależność między wrażliwością wirusa Herpes na akycyklowir, określoną in vitro, a odpowiedzią kliniczną na leczenie nie jest znana.

Farmakokinetyka.

Akycyklowir jest częściowo wchłaniany z przewodu pokarmowego. W stanie równowagi średnie maksymalne stężenie (Cssmax) po podaniu leku w dawce 200 mg co 4 godziny wynosi 3,1 µmol/l (0,7 µg/ml), a odpowiadające mu minimalne stężenie (Cssmin) – 1,8 µmol/l (0,4 µg/ml). Po podaniu leku w dawkach 400 mg i 800 mg co 4 godziny Cssmax wynosi odpowiednio 5,3 µmol/l (1,2 µg/ml) i 8 µmol/l (1,8 µg/ml), a Cssmin – 2,7 µmol/l (0,6 µg/ml) i 4 µmol/l (0,9 µg/ml).

Po wewnątrzżylnym podaniu akycyklowiru dorosłym okres półwydalenia z osocza krwi wynosi około 2,9 godziny. Większość leku wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Klirens nerkowy akycyklowiru jest znacznie wyższy niż klirens kreatyniny, co wskazuje na udział sekrecji kanalikowej przy obecności filtracji kłębuszkowej w wydaleniu leku z moczem. Najważniejszym metabolitem akycyklowiru jest 9-karboksymetoksymetyloguanina, która wydala się z moczem w ilości około 10–15% podanej dawki.

Podanie 1 g probenecydu 60 minut przed podaniem akycyklowiru wydłuża okres półwydalenia akycyklowiru o 18%, a pole pod krzywą stężenie/czas w osoczu krwi zwiększa się o 40%.

U dorosłych średnie maksymalne stężenie (Cssmax) po jednogodzinnej infuzji wewnątrzżylnej akycyklowiru w dawkach 2,5 mg/kg m.c., 5 mg/kg m.c. i 10 mg/kg m.c. wynosiło odpowiednio 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml) i 92 µmol (20,7 µg/ml). Stężenie Cssmin po 7 godzinach wynosiło 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml) i 10,2 µmol (2,3 µg/ml). Gdy dzieciom w wieku od 1 roku podano zamiast dawki 5 mg/kg m.c. dawkę 250 mg/m² powierzchni ciała, a zamiast dawki 10 mg/kg m.c. – dawkę 500 mg/m² powierzchni ciała, wartości stężeń Cssmax i Cssmin były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. U noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy, którym podawano akycyklowir w dawkach 10 mg/kg m.c. co 8 godzin w formie jednogodzinnej infuzji wewnątrzżylnej, Cssmax wynosiła 61,2 µmol (13,8 µg/ml), a Cssmin – 10,1 µmol (2,3 µg/ml).

Okres półwydalenia leku z osocza – 3,8 godziny.

U pacjentów w podeszłym wieku całkowity klirens akycyklowiru zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, choć zmiany okresu półwydalenia leku z osocza są nieznaczne.

U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek średni okres półwydalenia akycyklowiru wynosi 19,5 godziny. Średni okres półwydalenia akycyklowiru podczas hemodializy wynosi 5,7 godziny. Stężenie leku w osoczu krwi podczas dializy zmniejsza się o 60%.

Stężenie akycyklowiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 50% stężenia w osoczu krwi. Wiązanie akycyklowiru z białkami osocza jest niewielkie (9–33%), dlatego nie obserwuje się konkurencyjnego wypierania akycyklowiru z miejsc wiązania przez inne leki.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie wirusowych infekcji skóry i błon śluzowych wywołanych wirusem opryszczki pospolitej, w tym pierwotnego i nawracającego opryszczki narządów płciowych.
• Supresja (profilaktyka nawrotów) infekcji wywołanych przez wirus opryszczki pospolitej u pacjentów z prawidłową odpornością.
• Profilaktyka infekcji wywołanych przez wirus opryszczki pospolitej u pacjentów z niedoborem odporności.
• Leczenie infekcji wywołanych przez wirusa Varicella zoster (ospa wietrzna i opryszczka półpaszczyk).

Przeciwwskazania.

Heviran nie należy stosować u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na acyklowir, walacyklowir lub inne składniki preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji acyklowiru z innymi lekami.

Acyklowir wydzielany jest głównie w postaci niezmienionej przez nerki drogą sekrecji kanalikowej, dlatego leki o podobnym mechanizmie wydzielania mogą zwiększać stężenie acyklowiru w osoczu. Pobenicyd i cytydynina wydłużają okres półtrwania acyklowiru oraz pole pod krzywą „stężenie/czas”. Jednoczesne stosowanie z lekami immunosupresyjnymi u pacjentów po przeszczepie narządu zwiększa również stężenie acyklowiru i nieaktywnego metabolitu leku immunosupresyjnego we krwi, jednak ze względu na szeroki indeks terapeutyczny acyklowiru nie ma potrzeby modyfikacji dawki.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Acyklowir jest wydalany z organizmu z moczem, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek dawkę leku należy zmniejszyć (patrz „Sposób stosowania i dawki”). Należy wziąć pod uwagę możliwość zaburzeń czynności nerek u osób starszych, u których może być konieczne zmniejszenie dawki leku. Osoby starsze oraz pacjenci z niewydolnością nerek należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów z tej grupy. Objawy ze strony układu nerwowego zazwyczaj ustępowały po zaprzestaniu przyjmowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy zwracać szczególną uwagę na utrzymanie odpowiedniego poziomu nawodnienia pacjentów otrzymujących wysokie dawki acyklowiru.

Ryzyko uszkodzenia nerek zwiększa się przy stosowaniu innych leków nefrotoksycznych. Dane z badań klinicznych są niewystarczające, aby stwierdzić, że leczenie acyklowirem zmniejsza częstość powikłań ospinki wietrznej u pacjentów z prawidłowym układem odpornościowym.

Długotrwałe lub powtarzające się cykle stosowania acyklowiru u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności mogą prowadzić do wyodrębnienia szczepów wirusów opornych, które nie reagują na terapię acyklowirem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

W rejestrze nadzoru po rejestracji u ciężarnych udokumentowano wyniki stosowania różnych postaci farmaceutycznych acyklowiru u ciężarnych. Nie stwierdzono zwiększonej liczby wad wrodzonych u dzieci matek, które stosowały acyklowir w czasie ciąży, w porównaniu z populacją ogólną. Jednakże tabletek Heviran należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwy ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Po doustnym przyjęciu 200 mg acyklowiru 5 razy na dobę, acyklowir przenika do mleka matki w stężeniach wynoszących 0,6–4,1% odpowiedniego poziomu acyklowiru w osoczu krwi. Dziecko karmione tym mlekiem może potencjalnie wchłonąć acyklowir w dawce do 0,3 mg/kg masy ciała na dobę. Dlatego acyklowiru należy przepisywać kobietom karmiącym piersią z ostrożnością, biorąc pod uwagę stosunek ryzyka do korzyści.

Niepłodność.

Nie ma danych dotyczących wpływu acyklowiru na płodność kobiet.

W badaniu 20 pacjentów płci męskiej z prawidłową liczbą plemników, stosowano doustnie acyklowir w dawce 1 g na dobę przez okres do 6 miesięcy, bez istotnego klinicznego wpływu na liczbę plemników, ich morfologię czy ruchliwość.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przy rozstrzyganiu kwestii możliwości prowadzenia samochodu i innych urządzeń należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Heviran na zdolność prowadzenia środków transportu i obsługiwanie maszyn. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia środków transportu i pracy z innymi urządzeniami.

Należy ponadto wziąć pod uwagę opóźnione niepożądane skutki substancji czynnej.

Sposób stosowania i dawki

Tabletkę należy przyjmować całkowicie, popijając wodą. W przypadku stosowania wysokich dawek acyklowiru należy utrzymywać odpowiedni poziom nawodnienia organizmu.

Dorośli

Leczenie infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego

W leczeniu infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego należy przyjmować tabletki Heviranu w dawce 200 mg 5 razy dziennie w odstępach około 4-godzinnych, z wyłączeniem okresu nocnego.

Leczenie powinno trwać 5 dni, jednak w przypadku ciężkiej infekcji pierwotnej może być przedłużone.

Dla chorych z ciężkim niedoborem odporności (np. po przeszczepie szpiku kostnego) lub u chorych z obniżoną absorpcją w przewodzie pokarmowym dawkę można podwoić do 400 mg lub zastosować odpowiednią dawkę leku do wstrzykiwania dożylnego.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po początku rozwoju infekcji. W przypadku nawrotu opryszczki najlepiej rozpocząć leczenie w okresie prodromalnym lub bezpośrednio po pojawieniu się pierwszych objawów zmian skórnych.

Profilaktyka nawrotów (terapia supresyjna) infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego

Chorym z prawidłową odpornością w celu zapobiegania nawrotom infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego przepisuje się tabletki Heviranu w dawce 200 mg 4 razy dziennie w odstępach 6-godzinnych.

Dla wygody pacjenci mogą przyjmować 400 mg Heviranu 2 razy na dobę w odstępach 12-godzinnych.

Leczenie będzie skuteczne nawet po zmniejszeniu dawki tabletek Heviranu do 200 mg, przyjmowanych 3 razy dziennie w odstępach 8-godzinnych lub nawet 2 razy dziennie w odstępach 12-godzinnych.

U niektórych pacjentów znaczące polepszenie obserwuje się po przyjęciu dobowej dawki Heviranu 800 mg.

W celu monitorowania możliwych zmian w naturalnym przebiegu choroby terapię Heviranem należy okresowo przerywać w odstępach 6–12 miesięcy.

Profilaktyka infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego

W celu zapobiegania infekcjom wywołanym wirusem herpesa prostego chorym z niedoborem odporności tabletki Heviranu w dawce 200 mg należy przyjmować 4 razy dziennie w odstępach 6-godzinnych. U chorych z dużym niedoborem odporności (np. po przeszczepie szpiku kostnego) lub u chorych z obniżoną absorpcją w przewodzie pokarmowym dawkę można podwoić do 400 mg lub zastosować odpowiednią dawkę leku do wstrzykiwania dożylnego.

Czas trwania profilaktyki zależy od długości okresu ryzyka.

Leczenie ospa wietrzna i półpasiec

W leczeniu infekcji wywołanych wirusami ospy wietrznej i półpaśca należy przyjmować tabletki Heviranu w dawce 800 mg 5 razy dziennie w odstępach 4-godzinnych, z wyłączeniem okresu nocnego. Leczenie powinno trwać 7 dni.

Chorym z ciężkim niedoborem odporności (np. po przeszczepie szpiku kostnego) lub chorym z obniżoną absorpcją w przewodzie pokarmowym lepiej zastosować odpowiedni lek do wstrzykiwania dożylnego.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu choroby – efekt będzie lepszy, jeśli leczenie rozpocznie się bezpośrednio po pojawieniu się wysypek.

Leczenie ospy wietrznej u pacjentów z prawidłową odpornością należy rozpoczynać nie później niż 24 godziny po pojawieniu się wysypek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy brać pod uwagę możliwość zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego dawkę leku należy odpowiednio dostosować (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek”). Należy utrzymywać odpowiedni poziom nawodnienia organizmu.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Heviran należy przepisywać z ostrożnością chorym z niewydolnością nerek. Należy utrzymywać odpowiedni poziom nawodnienia organizmu.

W profilaktyce i leczeniu infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego u chorych z niewydolnością nerek zalecane dawki doustne nie prowadzą do nagromadzenia się acyklowiru powyżej bezpiecznego poziomu ustalonego dla podania dożylnej. Jednak u chorych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) zaleca się ustalenie dawki 200 mg 2 razy na dobę w odstępach około 12 godzin.

W leczeniu infekcji wywołanych wirusem Varicella zoster (ospa wietrzna i półpasiec) u chorych z istotnie obniżoną odpornością, w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) zaleca się dawkę 800 mg 2 razy na dobę w odstępach około 12 godzin, a u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny w granicach 10–25 ml/min) – 800 mg 3 razy na dobę w odstępach około 8 godzin.

Dzieci
W leczeniu i profilaktyce infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego dzieciom z niedoborem odporności w wieku od 2 lat można stosować dawki jak u dorosłych.

W leczeniu ospy wietrznej u dzieci w wieku od 6 lat przepisuje się 800 mg Heviranu 4 razy dziennie, dzieciom w wieku od 2 do 6 lat przepisuje się 400 mg Heviranu 4 razy dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 5 dni.

Dawkę leku można dokładniej obliczyć jako 20 mg/kg masy ciała (nie więcej niż 800 mg) Heviranu 4 razy na dobę.

Nie ma specjalnych danych dotyczących stosowania Heviranu w profilaktyce (zapobieganiu nawrotom) infekcji wywołanych wirusem herpesa prostego lub w leczeniu infekcji wywołanych wirusem półpaśca u dzieci z prawidłową odpornością.

Dzieci

Dzieciom w wieku do 2 lat tej postaci leku nie stosuje się.

Przedawkowanie.

Objawy.

Acyklowir tylko częściowo jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Zanotowano przypadki przypadkowego przyjęcia przez pacjentów do 20 g acyklowiru bez wystąpienia efektu toksycznego. Przy przypadkowym wielokrotnym przedawkowaniu acyklowiru doustnie przez kilka dni pojawiają się objawy gastroenterologiczne (takie jak nudności i wymioty) oraz objawy neurologiczne (bóle głowy i dezorientacja).

Przy przedawkowaniu acyklowiru dożylnie wzrasta stężenie kreatyniny i azotu mocznika we krwi oraz pojawia się niewydolność nerek. Objawami neurologicznymi przedawkowania mogą być dezorientacja, halucynacje, pobudzenie, drgawki i śpiączka.

Leczenie.

Pacjenta należy dokładnie przebadać w celu wykrycia objawów zatrucia. Ponieważ stężenie acyklowiru we krwi skutecznie eliminuje się za pomocą hemodializy, należy ją stosować w przypadku przedawkowania.

Niepożądane działania.

Ze strony krwi i układu limfatycznego

Bardzo rzadko: anemia, leukopenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia psychiczne i ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy, zawroty głowy.

Bardzo rzadko: pobudzenie, dezorientacja, drżenie, ataksja, dysartria, halucynacje, objawy psychotyczne, drgawki, senność, encefalopatia, śpiączka.

Wymienione wyżej reakcje neurologiczne są zazwyczaj odwracalne i pojawiają się głównie u pacjentów z niewydolnością nerek lub innymi czynnikami ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ze strony układu oddechowego i narządów klatki piersiowej

Rzadko: duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Rzadko: przejściowe wzrosty stężenia bilirubiny i wzrost aktywności transaminaz wątrobowych we krwi.

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Często: swędzenie, wysypka (w tym podwyższona wrażliwość na światło).

Nieczęsto: pokrzywka, przyspieszona ogólna utrata włosów.

Ponieważ przyspieszoną ogólną utratę włosów może powodować wiele chorób i stosowanie różnych leków, nie można jednoznacznie powiązać jej wystąpienia z przyjmowaniem acyklowiru.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Częstotliwość nieznana: łysienie, zioła wielopostaciowa, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony nerek i układu moczowego

Rzadko: podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika w osoczu krwi.

Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek, ból nerek.

Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek i krystalurią.

Należy kontrolować stan nawodnienia pacjenta. Zaburzenia czynności nerek zazwyczaj szybko ustępują po uzupełnieniu płynów w organizmie i/lub zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. W wyjątkowych przypadkach może wystąpić ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne

Często: zwiększone zmęczenie, podwyższenie temperatury ciała.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w suchym, chronionym przed światłem miejscu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistry w pudełku kartonowym.

Warunki dostępu do leku. Na receptę.

Producent. Zakład Farmaceutyczny „Polpharma” S. A., Polska /
Pharmaceutical Works „Polpharma” S. A., Poland.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
ul. Pelplińska 19, 83-200, Starogard Gdański, Polska /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.