INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku GLIVEK® (GLIVEK®)

SkÅ ad:

substancja czynna: imatinib;

1 tabletka zawiera imatinibu mezylat odpowiadajÄ cego imatinibowi 100 mg lub 400 mg; substancje pomocnicze: jÄ dro tabletki: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa, crospovidon, hipromeloza, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; powÅ‚oka: tlenek Å¼elaza czerwony (E 172), tlenek Å¼elaza Å¼óÅ‚ty (E 172), makrogol, talk, hipromeloza.

PostaÄ c lekowa. Tabletki powÅ‚okowe.

GÅ‚ówne fizykochemiczne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci:

tabletki powÅ‚okowe 100 mg: okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e, z Å›ciÄ™tymi krawÄ™dziami, od bardzo ciemnoÅ¼óÅ‚tego do brÄ…zowo-pomaraÅ„czowego koloru, z rowkiem po jednej stronie, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SA” (rowek pomiÄ™dzy literami) â€“ z drugiej;

tabletki powÅ‚okowe 400 mg: owalne, dwuwypukÅ‚e, z Å›ciÄ™tymi krawÄ™dziami, od bardzo ciemnoÅ¼óÅ‚tego do brÄ…zowo-pomaraÅ„czowego koloru, po jednej stronie napis „400”, rowek po drugiej stronie z napisem „SL” (po kaÅ¼dej stronie od rowka).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Imatinib

Kod ATC L01E A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl, a także niektóre receptory KT: receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (c-Kit), zakodowany przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoideiny (DDR1 i DDR2), receptor czynnika wzrostu kolonii komórek (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe pośredniczone przez aktywację tych kinaz receptora.

Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, in vitro i in vivo. Ten związek selektywnie hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach Bcr-Abl dodatnich linii komórkowych, a także w świeżo zainfekowanych komórkach białaczkowych u pacjentów z chromosomem Filadelfia w leukocytach przy przewlekłym białaczce mieloidalnej dodatniej (Ph+) oraz przy ostrej białaczce limfoblastycznej. In vivo związek wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii na modelu komórek nowotworowych Bcr-Abl-dodatnich u zwierząt.

Ponadto imatynib jest silnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF) i czynnika wzrostu komórek embrionalnych (SCF), c-Kit i hamuje zmiany komórkowe pośredniczone przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach guza przewodu pokarmowego (GIST), które wyrażają aktywację mutacji Kit.

Konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub białka kinazy tyrozynowej Bcr-Abl jest wynikiem integracji z różnymi białkami lub stymulacji syntezy PDGF, które zostały zaangażowane w patogenezę MDS/MPD (chorób mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hiperozynofilii/chronicznej eozynofilii) i DFSP (wystającej dermatofibrosarkomy). Imatynib hamuje sygnał do proliferacji komórek towarzyszący dezaktywowanemu PDGF oraz aktywność kinazy tyrozynowej Bcr-Abl.

Skuteczność leku Glivec® opiera się na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących poziomu odpowiedzi na leczenie i czasu przeżycia bez postępowania choroby w przypadku CML, na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących poziomu odpowiedzi w przypadku Ph+-ALL, MDS/MPD (chorób mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych) oraz na obiektywnych odpowiedziach w przypadku GIST i nieoperacyjnego DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans).

Farmakokinetyka.

Działanie leku badano po podaniu dawek w zakresie od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano w dniu 1, a także w dniu 7 lub 28, gdy osiągnięto stężenie równowagi w osoczu krwi.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność leku wynosi 98%. U pacjentów zaobserwowano wyraźną zmienność poziomu AUC imatynibu w osoczu krwi po doustnym przyjęciu leku. Gdy lek przyjmowano razem z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu, poziom wchłaniania imatynibu minimalnie zmniejszał się (zmniejszenie o 11% Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) przy nieznacznym zmniejszeniu AUC (7,4%) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych na przewód pokarmowy na wchłanianie leku nie był badany.

Rozkład. Dane in vitro wskazują, że przy klinicznie istotnych stężeniach imatynibu jego wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 95% (głównie z albuminą i kwasowym α-1-glikoproteiną, w niewielkim stopniu z lipoproteiną).

Metabolizm. Głównym cyrkulującym metabolitem u człowieka jest pochodna N-demetylowana piperazyny, która in vitro wykazuje aktywność zbliżoną do aktywności substancji wyjściowej. AUC osoczowa dla tego metabolitu wynosi tylko 16% AUC dla imatynibu. Wiązanie z białkami osocza krwi metabolitu N-demetylowanego jest zbliżone do wiązania substancji wyjściowej.

Imatynib i metabolit N-demetylowany razem stanowią około 65% cyrkulującej radioaktywności (AUC(0-48h)). Pozostałą część cyrkulującej radioaktywności tworzą liczne metabolity wtórne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym ludzkim enzymem cytochromu P450, który katalizuje biotransformację imatynibu. W panelu potencjalnie oddziałujących leków (paracetamol, acyklowir, allopurynol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) wykazano, że tylko erytromycyna (IC50 50 µmol) i flukonazol (IC50 118 µmol) hamują metabolizm imatynibu, co może mieć znaczenie kliniczne.

Wykazano, że in vitro imatynib jest konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych dla CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP3A4/5. Wartości Ki w ludzkich mikrosomach wątrobowych wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalna stężenie osoczowe imatynibu u pacjentów wynosi 2–4 µmol/l, dlatego możliwe jest hamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie, które metabolizują się przy udziale CYP2D6 i/lub CYP3A4/5. Imatynib nie przeszkadza w biotransformacji 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Takie wartości Ki są znacznie wyższe niż oczekiwane stężenie osoczowe imatynibu u pacjentów, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.

Wydalanie. Po doustnym podaniu znacznika radioaktywnego 14C imatynibu około 81% dawki wydalało się w ciągu 7 dni z kałem (68% dawki) i moczem (13% dawki). W niezmienionej formie wydalało się około 25% dawki (20% z kałem i 5% z moczem). Reszta leku wydalała się w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka osoczowa

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania t1/2 wynosił około 18 godzin, co świadczy o możliwości podawania leku raz na dobę. Wzrost średniej wartości AUC przy zwiększaniu dawki miał charakter liniowy i proporcjonalny do dawki przy podawaniu imatynibu doustnie w dawkach od 25 mg do 1000 mg. Nie zaobserwowano zmian w kinetyce imatynibu po wielokrotnym podaniu, a akumulacja była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi przy podawaniu leku raz na dobę.

Farmakokinetyka u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego

U pacjentów z guzami przewodu pokarmowego ekspozycja w stanie równowagi była 1,5-krotnie wyższa niż u pacjentów z CML przy zastosowaniu tej samej dawki (400 mg na dobę). Na podstawie danych poprzedniego analizy farmakokinetycznej populacyjnej dla pacjentów z guzami przewodu pokarmowego stwierdzono trzy zmienne (albumina, leukocyty i bilirubina), które miały statystycznie istotny związek z farmakokinetyką imatynibu. Obniżenie poziomu albuminy powodowało zmniejszenie klirensu (CL/f); wyższy poziom leukocytów prowadził do zmniejszenia CL/f. Jednak ten związek nie był wystarczająco wyraźny, aby wymagał korekty dawkowania. U tej kategorii pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może prawdopodobnie prowadzić do niewydolności wątroby i obniżenia metabolizmu.

Farmakokinetyka w populacjach

Wyniki analizy farmakokinetycznej populacyjnej danych dotyczących pacjentów z CML wykazały nieistotny wpływ wieku na objętość rozkładu (zwiększenie o 12% u pacjentów powyżej 65 roku życia). Taka zmiana nie jest uważana za klinicznie istotną. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest taki, że dla pacjentów o masie ciała 50 kg oczekiwany średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy dla pacjentów o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/h. Takie zmiany nie są uważane za wystarczające, aby wymagały korekty dawki na podstawie masy ciała. Nie stwierdzono wpływu płci pacjenta na kinetykę imatynibu.

Farmakokinetyka u dzieci

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib szybko wchłaniał się po doustnym przyjęciu u pacjentów pediatrycznych w badaniach fazy I i fazy II. Po podaniu dzieciom dawek 260 i 340 mg/m²/doba osiągano taką samą ekspozycję, jak odpowiednio przy dawkach 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w dniu 8 i w dniu 1 przy zastosowaniu dawki 340 mg/m²/doba wykazało 1,7-krotne nagromadzenie po wielokrotnym przyjmowaniu raz na dobę.

Na podstawie uogólnionej analizy farmakokinetycznej populacyjnej dzieci z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję imatynibu. Analiza potwierdza, że ekspozycja imatynibu u dzieci przyjmujących dawkę 260 mg/m² raz na dobę (bez przekroczenia dawki 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² (bez przekroczenia dawki 600 mg raz na dobę) była podobna do tej u dorosłych pacjentów przyjmujących imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.

Zaburzenia funkcji narządów

Imatynib i jego metabolity nie są wydalane przez nerki w znaczącej ilości. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek mają wyższą ekspozycję osoczową niż pacjenci z normalną funkcją nerek. Zwiększenie to wynosi około 1,5–2-krotnie i odpowiada wzrostowi o 1,5-krotnie poziomu α-1-glikoproteiny osocza, z którą imatynib wiąże się w znaczącym stopniu. Klirens wolnego leku dla imatynibu jest prawdopodobnie zbliżony u pacjentów z niewydolnością nerek i normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest drogą wtórną wydalania imatynibu.

Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znaczącej zmienności międzypacjentowej, średnia ekspozycja imatynibu nie była podwyższona u pacjentów z różnymi stopniami zaburzenia funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią (Ph+) (z obecnością chromosomu filadelfijskiego (bcr-abl) w leukocytach) białaczką szpilkową przewlekłą (CML), u których przeszczepienie szpiku kostnego nie jest rozważane jako terapia pierwszego rzutu;
leczenie pacjentów (dorosłych i dzieci) z (Ph+ CML) w fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji, lub w fazie blastycznej choroby;
w ramach chemioterapii pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z obecnością chromosomu filadelfijskiego w leukocytach;
jako monoterapia u dorosłych pacjentów z białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) w fazie nawrotu lub trudno ulegającą leczeniu;
leczenie dorosłych pacjentów z chorobami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR);
leczenie dorosłych z zespołem hipereozynofilnym (HES) i/lub przewlekłą eozynofilną białaczką (CEL) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα;

Efekt stosowania Gliveku® w kontekście przeszczepienia szpiku kostnego nie został wystarczająco przebadany.

Wskazany również do:

leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezotelialnymi przewodu pokarmowego (GIST) dodatnimi dla Kit (CD117);
terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko nawrotu złośliwych guzów mezotelialnych przewodu pokarmowego (GIST) dodatnich dla Kit (CD117) po resekcji. Pacjenci z niskim lub minimalnym ryzykiem nawrotu mogą nie wymagać terapii adiuwantnej;
leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjną guzowacją skórną (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą, której nie można usunąć chirurgicznie.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki mogące zwiększać stężenie imatinibu w osoczu krwi

Substancje czynne hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 układu cytochromu P450 (np. indynawir, lopinawir/rytonawir, saquinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprawir; leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol; makrolidy, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna), mogą zmniejszać metabolizm i zwiększać stężenie imatinibu w osoczu krwi. Obserwowano istotne zwiększenie parametrów (średnie Cmax i AUC imatinibu o 26% i 40% odpowiednio) u zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu imatinibu i jednorazowej dawce ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Gliveku® z inhibitorami CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie imatinibu w osoczu krwi

Substancje czynne będące induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub Hypericum perforatum, znany również jako ziele św. Jana), mogą znacząco obniżać stężenia imatinibu w osoczu krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia.

Po wcześniejszym podaniu wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg) i kolejnym jednorazowym podaniu Gliveku® w dawce 400 mg zaobserwowano spadek maksymalnej stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą „stężenie-czas” od 0 do ∞ (AUC0-∞) odpowiednio o 54% i 74% w porównaniu z wartościami w reżimie bez ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z nowotworem mózgu – glejochem, którzy przyjmowali Glivek® podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. AUC imatinibu w osoczu krwi było obniżone o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 oraz imatinibu.

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie podczas stosowania Gliveku®

Imatinib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2- i 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatinib. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Gliveku® i substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, tacymikolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksorubicyna).

Glivek® może zwiększać stężenie w osoczu krwi innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe, niektóre inhibitory HMG-CoA-reduktazy, takie jak statyny itp.).

Z uwagi na znane zwiększone ryzyko krwawień związane ze stosowaniem imatinibu (np. krwawienia), pacjenci wymagający stosowania leków przeciwpakietkowych powinni otrzymywać niskocząsteczkowy lub standardowy heparyn, a nie pochodne kumaryny, takie jak warfaryna.

In vitro Glivek® hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 przy stężeniach podobnych do tych wpływających na aktywność CYP3A4. Imatinib w dawce 400 mg dwa razy dziennie wykazuje hamujący wpływ na metabolizm CYP2D6-zależny metoprololu, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23% (90% CI [1,16–1,30]). Korekta dawki najprawdopodobniej nie jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu i substratów CYP2D6, jednak zaleca się ostrożność w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów przyjmujących metoprolol należy rozważyć kliniczne monitorowanie.

In vitro Glivek® hamuje O-glukuronidację paracetamolu (wartość Ki 58,5 µmol/l). Takiego hamowania nie zaobserwowano in vivo po podaniu 400 mg Gliveku® i 1000 mg paracetamolu. Nie badano wysokich dawek Gliveku® i paracetamolu.

Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek Gliveku® i paracetamolu należy zachować ostrożność.

U pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących lewotyroksynę, ekspozycja na lewotyroksynę może się obniżać przy jednoczesnym podawaniu Gliveku®. W takich przypadkach zaleca się ostrożność. Mechanizm wykrytej interakcji nie jest obecnie znany.

Istnieje doświadczenie kliniczne jednoczesnego stosowania Gliveku® z chemioterapią u pacjentów z Ph+ALL, jednak charakterystyka interakcji między lekami dla imatinibu i schematami chemioterapii nie jest wystarczająco określona. Może dochodzić do nasilenia działań niepożądanych imatinibu, w szczególności hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych; donoszono również, że jednoczesne stosowanie L-asparaginazy może nasilać toksyczność wątrobową. W związku z tym stosowanie Gliveku® w ramach kombinacji wymaga środków ostrożności.

Особливости stosowania.

Przy przepisywaniu leku Glivek® jednocześnie z innymi lekami istnieje potencjalne ryzyko interakcji. Stosowanie Glivek® w połączeniu z innymi lekami wiąże się z potencjalnym ryzykiem interakcji lekowych. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Glivek® z inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, takerolimus, sirolimus, ergotamina, dihidergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doucetaxel, chinidyna) lub z warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.

Podczas jednoczesnego stosowania imatinibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenylobutyrazolem lub ziołem św. Jana), ekspozycja na Glivek® może znacząco zmniejszyć się, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatinibu.

Hipotyreozę

Przypadki kliniczne hipotyreozę odnotowano u pacjentów po tarczycycektomii, którzy otrzymywali lewotyroksynę w celu zastępowania hormonów tarczycy, podczas leczenia lekiem Glivek®. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność

Metabolizm Glivek® odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% metabolizuje się w nerkach. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i enzymy wątrobowe. Należy pamiętać, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby.

Obserwowano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby.

Podczas terapii skojarzonej Glivek® z wysokimi dawkami leków chemioterapeutycznych obserwowano poważne zaburzenia funkcji wątroby. Należy dokładnie monitorować funkcję wątroby, ponieważ imatinib w połączeniu z chemioterapią może spowodować jej dysfunkcję.

Zatrzymanie płynu

O przypadkach nasilonego zatrzymania płynu (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowne obrzęki) zgłaszano u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy stosowali Glivek®. Dlatego zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego, szybkiego przyrostu masy ciała należy dokładnie przebadać pacjenta i w razie potrzeby zastosować odpowiednie działania wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych obserwowano większą częstość takich przypadków u starszych pacjentów i pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy dokładnie obserwować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z dowolnymi objawami wskazującymi na niewydolność serca lub nerek należy dokładnie przebadać i zastosować odpowiednią terapię.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilnym (HES) z ukrytą infiltracją komórek HES do mięśnia sercowego obserwowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/niewydolności lewej komory, które były związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem terapii imatinibem. Te zjawiska były odwracalne po zastosowaniu sterydów systemowych, podjęciu działań wspierających krążenie oraz tymczasowym odstawieniu imatinibu. Reakcje niepożądane ze strony serca podczas stosowania imatinibu występowały rzadko. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii imatinibem w populacji HES/CEL. Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Pacjentów z HES/CEL oraz pacjentów z MDS/MPD z wysokim poziomem eozynofilii przed rozpoczęciem terapii imatinibem należy skonsultować z kardiologiem, wykonać im echokardiografię oraz oznaczyć poziom troponiny w surowicy. W przypadku wystąpienia patologicznych reakcji zaleca się obserwację kardiologa i profilaktyczne stosowanie sterydów systemowych (1–2 mg/kg) przez 1–2 tygodnie jako terapii wspomagającej w połączeniu z imatinibem w wczesnej fazie leczenia.

Krwawienia przewodu pokarmowego

W trakcie badań u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST odnotowano krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzguzykowe. Ze względu na dostępne dane nie wykazano czynników predysponujących (np. wielkość guza i jego lokalizacja, zaburzenia krzepnięcia krwi), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek typu krwawień u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększone ukrwienie i skłonność do krwawień są częścią obrazu klinicznego i przebiegu choroby GIST, należy stosować standardową praktykę i procedury monitorowania oraz leczenia wszystkich pacjentów z krwawieniem.

Dodatkowo w okresie postmarketingowym zgłaszano o rozszerzeniach naczyń w odcinku trzonowym żołądka jako rzadkiej przyczynie krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia lekiem Glivek®.

Zespół lizy guza

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza zaleca się korekcję klinicznie wyrażonego odwodnienia i wysokich poziomów kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii Glivek®.

Reaktywacja wirusa HBV

Reaktywacja wirusa HBV u pacjentów, którzy są przewlekle nosicielami tego wirusa, miała miejsce po podaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL.

W niektórych przypadkach doprowadziło to do oстрой niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminującym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do skutku śmiertelnego. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy wykonać badanie w celu wykrycia zakażenia HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnią reakcją serologiczną na wirusa HBV (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów, u których wykryto zakażenie HBV, należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa HBV, którzy wymagają leczenia lekiem Glivek®, należy dokładnie monitorować pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem HBV podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Fototoksyczność

Należy unikać lub minimalizować oddziaływanie bezpośredniego światła słonecznego z powodu ryzyka fototoksyczności związanej z przyjmowaniem imatinibu. Pacjentów należy pouczyć o stosowaniu środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem (SPF).

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej (TMA)

Stosowanie inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL wiąże się z zespołem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym pojedynczymi doniesieniami przy stosowaniu leku Glivek® (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli u pacjentów przyjmujących lek Glivek® wystąpią laboratoryjne lub kliniczne objawy związane z TMA, leczenie należy przerwać i dokładnie ocenić obecność TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i poziom przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciała anty-ADAMTS13 są podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenie lekiem Glivek® nie powinno być kontynuowane.

Badania laboratoryjne

Podczas terapii Glivek® należy regularnie wykonywać rozwinięty morfologię krwi. Leczenie pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) lekiem Glivek® wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy od stadium choroby, w którym prowadzi się leczenie, i częściej obserwuje się je u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie kryzyso-blastycznej w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Leczenie Glivek® w przypadku wystąpienia neutropenii i trombocytopenii można przerwać lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów przyjmujących Glivek® należy regularnie kontrolować funkcję wątroby (transaminazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ekspozycja na imatinib we krwi jest wyższa niż u osób z prawidłową funkcją nerek, prawdopodobnie z powodu podwyższonego poziomu alfa-1-kwasowego glikoproteiny w osoczu, białka wiążącego imatinib. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy ostrożnie leczyć pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku nietolerancji dawkę należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Długotrwałe stosowanie imatinibu może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatinibem i kontrolować podczas leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju dysfunkcji nerek. W przypadku stwierdzenia zaburzeń funkcji nerek należy zastosować leczenie zgodnie z zasadami standardowymi.

Dzieci

Zgłaszano przypadki opóźnienia rozwoju u dzieci i dzieci w okresie przedpłciowym, które otrzymywały imatinib. W badaniu obserwacyjnym z udziałem dzieci z CML zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie (ale nieokreślonej istotności klinicznej) średniego indeksu odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego i płci pacjenta. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie rozwoju dzieci otrzymujących imatinib.

U dorosłych i dzieci skuteczność Glivek® ocenia się na podstawie danych dotyczących częstości całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżycia bez progresji w przypadku CML, częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+CLL, MDS/MPD, częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku HES/CEL oraz częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego i guzami dermatofibrosarcoma protuberans, a także przeżycia bez progresji w leczeniu adiuwantowym pacjentów z złośliwymi guzami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego. Doświadczenie stosowania Glivek® u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej, nie przeprowadzono kontrolowanych badań potwierdzających korzyści kliniczne lub wydłużenie przeżycia przy tych chorobach.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i co najmniej przez 15 dni po zakończeniu terapii lekiem Glivek®.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Glivek® u ciężarnych. W okresie postrejestracyjnym zgłaszano przypadki poronień samoistnych i wad wrodzonych u noworodków, których matki stosowały lek Glivek®. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, a potencjalne ryzyko dla płodu jest nieznane. Glivek® nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem wskazań życiowych. Jeśli lek został przepisany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią. Informacje dotyczące wydzielania imatinibu do mleka matki są ograniczone. Badania dwóch kobiet karmiących piersią wykazały, że imatinib i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek stężenia leku w osoczu krwi do mleka matki, badany u jednej pacjentki, wynosił 0,5 dla imatinibu i 0,9 dla metabolitu, co wskazuje na silniejsze wydzielanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę łączne stężenie imatinibu i metabolitu oraz maksymalne dobowe spożycie mleka przez niemowlę, całkowita ekspozycja powinna być niska (około 10% dawki terapeutycznej). Jednakże, ponieważ wpływ ekspozycji na niskich dawkach imatinibu na niemowlę jest nieznany, kobiety stosujące lek Glivek® nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i co najmniej przez 15 dni po zakończeniu terapii lekiem Glivek®.

Niepłodność. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców i samic szczurów. Nie przeprowadzono badań u pacjentów otrzymujących Glivek® w celu zbadania wpływu leku na płodność i gametogenezę. Jeśli dla pacjenta istotne jest pytanie dotyczące wpływu leku Glivek® na płodność, powinien skonsultować się z lekarzem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjenci powinni wiedzieć o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, nieostrość widzenia lub senność podczas stosowania imatinibu. Dlatego należy zalecać zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i złośliwymi sarkomami, w zależności od nosologii.

Dla dawek leku 400 mg i wyższych (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 400 mg (niepodzielne).

Dla dawek leku innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 100 mg, które mogą być dzielone.

Zalecane dawki należy przyjmować doustnie podczas jedzenia, popijając dużą ilością wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Lek w dawkach 400 lub 600 mg podaje się raz dziennie, natomiast dawkę 800 mg należy podzielić na dwie dawki po 400 mg, rano i wieczorem.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletu otoczonego powłoką filmową, tabletkę można rozpuścić w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego. Odpowiednią liczbę tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości płynu (około 50 ml dla tabletu 100 mg i 200 ml dla tabletu 400 mg) i wymieszać łyżką. Suspenzję należy wypić natychmiast po całkowitym rozpuszczeniu tabletek.

Reżim dawkowania w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka leku Glivek® u dorosłych pacjentów z PBS w fazie przewlekłej wynosi 400 mg na dobę. Fazę przewlekłą PBS definiuje się, gdy spełnione są wszystkie następujące kryteria: blasty < 15% we krwi i szpiku kostnym, bazofile we krwi obwodowej < 20%, płytki krwi > 100 × 10⁹/l.

Zalecana dawka Glivek® u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji wynosi 600 mg na dobę. Fazę akceleracji definiuje się przy obecności dowolnego z następujących kryteriów: blasty ≥ 15%, ale < 30% we krwi lub w szpiku kostnym, blasty i prolimfocyty ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym (pod warunkiem, że blasty < 30%), bazofile we krwi obwodowej ≥ 20%, płytki krwi < 100 × 10⁹/l niezależnie od leczenia.

Zalecana dawka Glivek® u dorosłych pacjentów z fazą blastyczną wynosi 600 mg na dobę. Fazę blastyczną definiuje się, gdy liczba blastów ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym lub występują objawy choroby poza szpikiem, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

Czas trwania leczenia: podczas badań klinicznych leczenie Glivek® kontynuowano aż do postępu choroby. Nie badano skutków przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytotogenetycznej.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów z fazą przewlekłą lub z 600 mg do maksymalnie 800 mg (podawanych jako 400 mg dwa razy dziennie) u pacjentów z fazą akceleracji lub fazą blastyczną, pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji lekowych oraz ciężkiej, niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotogenetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwy wzrost częstości występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Reżim dawkowania w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dzieci

Dawkowanie u dzieci powinno zależeć od powierzchni ciała (mg/m²). U dzieci z PBS w fazie przewlekłej i postępującej zalecana dawka wynosi 340 mg/m² na dobę (nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 800 mg). Lek można podawać raz dziennie lub alternatywnie podzielić dawkę dzienną na dwa przyjęcia – rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki ustalono na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u niewielkiej liczby dzieci. Brak doświadczeń z zastosowania leku Glivek® u dzieci poniżej 2. roku życia.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² do 570 mg/m² (nie przekraczając całkowitej dawki 800 mg) u dzieci, pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji lekowych oraz ciężkiej, niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotogenetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwy wzrost częstości występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Reżim dawkowania w ostrym białaczkowym limfoblastycznym z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach (Ph+ GBL) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka leku Glivek® w leczeniu dorosłych pacjentów z Ph+ GBL wynosi 600 mg na dobę. Leczenie tej choroby należy prowadzić pod nadzorem eksperta w dziedzinie hematologii na wszystkich etapach terapii.

Schemat leczenia: na podstawie istniejących danych potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo leku Glivek® w dawce 600 mg/ dobę stosowanego w połączeniu z chemioterapią w fazach indukcji, konsolidacji oraz w fazie utrzymującej chemioterapii u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną Ph+ GBL. Czas trwania terapii Glivek® może się różnić w zależności od wybranego programu leczenia, jednak w większości przypadków dłuższe przyjmowanie Glivek® daje lepsze wyniki.

U dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną Ph+ GBL monoterapia Glivek® w dawce 600 mg/ dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być kontynuowana do momentu postępu choroby.

Reżim dawkowania w ostrym białaczkowym limfoblastycznym z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach (Ph+ GBL) u dzieci

Dawkowanie u dzieci powinno zależeć od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dawka dzienna u dzieci z ostrym białaczkowym limfoblastycznym z dodatnim chromosomem Filadelfia w leukocytach (Ph+ GBL) wynosi 340 mg/m² (nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 600 mg).

Reżim dawkowania w mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych chorobach (MDS/MPD)

Zalecana dawka leku Glivek® w leczeniu pacjentów z MDS/MPD wynosi 400 mg na dobę.

Czas trwania leczenia: do chwili obecnej zakończono tylko jedno badanie kliniczne; leczenie Glivek® kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy).

Reżim dawkowania w zespole hiperozynofilnym i/lub przewlekłej eozynofilnej białaczce (ZHO/PEB)

Zalecana dawka leku Glivek® w leczeniu pacjentów z ZHO/PEB wynosi 100 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki z 100 mg do 400 mg u pacjentów, u których nie występują działania niepożądane i odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi korzyści z terapii.

Reżim dawkowania u pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami przewodu pokarmowego (GIST) w terapii adiuwantowej u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych guzów przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji

Zalecana dawka leku Glivek® w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym i/lub przerzutowym złośliwym guzem przewodu pokarmowego wynosi 400 mg na dobę. Dane dotyczące wpływu zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których choroba postępuje mimo stosowania niższych dawek, są ograniczone.

Czas trwania leczenia: w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z guzami przewodu pokarmowego leczenie Glivek® kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Nie badano skutków przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi.

Zalecana dawka Glivek® w leczeniu adiuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji guzów przewodu pokarmowego wynosi 400 mg/ dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Czas trwania leczenia w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych w celu uzasadnienia stosowania leku w tym wskazaniu wynosił 36 miesięcy.

Reżim dawkowania w leczeniu pacjentów z nieoperacyjną wybrzuszającą się dermatofibrosarcomą (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) oraz dorosłych pacjentów z nawrotową i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą, której nie można usunąć chirurgicznie

Zalecana dawka leku Glivek® w leczeniu dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Niejematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych podczas stosowania leku Glivek® należy przerwać leczenie do czasu poprawy stanu pacjenta. Później leczenie można wznowić, uwzględniając ciężkość działań niepożądanych obserwowanych przy poprzedniej dawce.

W przypadku stężenia bilirubiny przekraczającego trzykrotnie górny limit normy (lub wzrostu stężenia transaminaz wątrobowych powyżej pięciokrotności górnego limitu normy) należy przerwać stosowanie leku Glivek® do czasu, gdy stężenie bilirubiny spadnie poniżej 1,5 razy górnego limitu normy, a stężenie transaminaz poniżej 2,5 razy górnego limitu normy. Leczenie lekiem Glivek® można wznowić w zmniejszonych dawkach dobowych. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg/ dobę lub z 600 do 400 mg/ dobę, lub z 800 mg do 600 mg/ dobę, a u dzieci – z 340 do 260 mg/m² na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia nasilonej neutropenii i trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia, jak wskazano w tabeli 1.

Tabela 1

Wskazania	Wskaźniki	Zalecenia
GES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 × 109/l i/lub płytki krwi < 50 × 109/l	Przerwać leczenie lekiem Glivek® do momentu osiągnięcia poziomu ANC ≥ 1,5 × 109/l i płytek krwi ≥ 75 × 109/l. Wznowić leczenie lekiem Glivek® w dawce wcześniejszej (tj. dawce, którą stosowano przed wystąpieniem ciężkiej reakcji niepożądanej).
Przewlekła faza CML, MDS/MPD, GIST (dawka początkowa 400 mg) GES/CEL (w dawce 400 mg)	ANC < 1,0 × 109/l i/lub płytki krwi < 50 × 109/l	Przerwać leczenie lekiem Glivek® do momentu osiągnięcia poziomu ANC ≥ 1,5 × 109/l i płytek krwi ≥ 75 × 109/l. Wznowić leczenie lekiem Glivek® w dawce wcześniejszej (tj. dawce, którą stosowano przed wystąpieniem ciężkiej reakcji niepożądanej). W przypadku nawrotu ANC < 1,0 × 109/l i/lub płytek krwi < 50 × 109/l powtórzyć krok 1 i wznowić przyjmowanie Glivek®® w zmniejszonej dawce 300 mg.
Dzieci z przewlekłą fazą CML (w dawce 340 mg/m2)	ANC < 1,0 × 109/l i/lub płytki krwi < 50 × 109/l	Przerwać leczenie lekiem Glivek®, do momentu gdy ANC osiągnie ≥ 1,5 × 109/l, a liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l. Wznowić leczenie lekiem Glivek® w dawce wcześniejszej (tj. dawce, którą stosowano przed wystąpieniem ciężkiej reakcji niepożądanej). W przypadku nawrotu ANC < 1,0 × 109/l i/lub liczby płytek krwi < 50 × 109/l powtórzyć krok 1 i wznowić leczenie lekiem Glivek® w dawce 260 mg/m2.
Faza postępująca kryzy blasty CML, Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg)	ANC < 0,5 × 109/l i/lub płytki krwi < 10 × 109/l	Sprawdzić związek cytopenii z białaczką (punkcja lub biopsja szpiku kostnego). Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, zmniejszyć dawkę leku Glivek® do 400 mg. Jeśli cytopenia utrzymuje się przez 2 tygodnie, zmniejszyć dawkę do 300 mg. Jeśli cytopenia utrzymuje się przez 4 tygodnie i nie jest związana z białaczką, przerwać przyjmowanie leku Glivek® do osiągnięcia poziomu ANC ≥ 1 × 109/l i płytek krwi ≥ 20 ×109/l, następnie wznowić leczenie w dawce 300 mg.
Faza akceleracji CML lub kryza blasty u pacjentów pediatrycznych (dawka początkowa 340 mg/m2)	ANC < 0,5 × 109/l i/lub liczba płytek krwi < 10 × 109/l	Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja lub biopsja szpiku kostnego). Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, zmniejszyć dawkę Glivek® do 260 mg/m2. <3>Jeśli cytopenia trwa przez 2 tygodnie, dodatkowo zmniejszyć dawkę do 200 mg/m2.<4>Jeśli cytopenia trwa przez 4 tygodnie i nadal nie jest związana z białaczką, przerwać przyjmowanie Glivek®, do momentu gdy ANC wróci do wartości ≥ 1 × 109/l, a liczba płytek krwi – do ≥ 20 × 109/l, następnie wznowić leczenie w dawce 200 mg/m2.
Nieoperacyjna guzowata dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) oraz nawracające i/lub przerzutowe dermatofibrosarkoma u dorosłych pacjentów, które nie mogą być usunięte chirurgicznie (w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 × 109/l i/lub liczba płytek krwi < 50 × 109/l	Przerwać leczenie lekiem Glivek®, do momentu gdy ANC osiągnie ≥ 1,5 × 109/l i liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l. Wznowić leczenie lekiem Glivek® w dawce 600 mg. <3>W przypadku nawrotu ANC < 1,0 × 109/l i/lub liczby płytek krwi < 50 × 109/l powtórzyć krok 1 i wznowić leczenie lekiem Glivek® w dawce 400 mg.
ANC – bezwzględna liczba neutrofili a obserwowana co najmniej po miesiącu leczenia

Osobliwe populacje

Zaburzenia funkcji wątroby

Imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lek należy podawać w minimalnej zalecanej dawce dobowej 400 mg. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.

Klasyfikacja zaburzeń funkcji wątroby

Tabela 2

Uszkodzenie wątroby	Testy funkcji wątroby
Lekkie	Bilirubina ogólna – 1,5 ULN; AST > ULN (może być norma lub < ULN, jeśli bilirubina ogólna > ULN)
Umiarkowane	Bilirubina ogólna > 1,5–3,0 ULN; AST – dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina ogólna > 3–10 ULN; AST – dowolna wartość

UMN – górne normy przyjęte w placówce leczniczej.

AST – asparaginianaminotransferaza.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub znajdującym się na dializie, lek należy przepisać w minimalnej zalecanej dawce początkowej 400 mg raz na dobę. Jednak u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Dawkę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji leku lub zwiększyć w przypadku niewystarczającej skuteczności.

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyka imatynibu u pacjentów w wieku podeszłym nie była specjalnie badana. W trakcie badań klinicznych z udziałem 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zaobserwowano żadnych szczególnych różnic w farmakokinetyce leku związanych z wiekiem. Nie są wymagane specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Glivek® u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku do 1 roku. Doświadczenie leczenia dzieci z MDS/MPD, wyłoniącej się dermatofibrosarkomą, GIST oraz CES/HEC jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci (do 18 roku życia) z MDS/MPD, DFSP, GIST i CES/HEC nie zostały ustalone w trakcie badań klinicznych. Obecnie dostępne opublikowane dane nie pozwalają na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Informacje o przypadkach przyjmowania leku w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne są ograniczone. Zgłaszano (dobrowolnie lub w publikacjach) pojedyncze przypadki przedawkowania leku Glivek®. W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać przebadany i otrzymać odpowiednie leczenie wspomagające. Ogólnie wyniki takich przypadków opisywane są jako poprawa lub ustąpienie objawów. Zgłaszano poniższe zjawiska przy różnych przedziałach dawek.

Przedawkowanie u dorosłych

Od 1200 do 1600 mg (trwające od 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, zmęczenie, skurcze mięśniowe, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

Od 1800 do 3200 mg (trwające 6 dni w przypadku przyjmowania 3200 mg na dobę): osłabienie, bóle mięśni, podwyższenie poziomu kreatinfosfokinazy, bilirubiny, ból przewodu pokarmowego.

6400 mg (dawka pojedyncza): u jednego pacjenta (opublikowane dane) obserwowano nudności, wymioty, ból brzucha, gorączkę, opuchliznę twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu transaminaz.

Od 8 do 10 g (dawka pojedyncza): wymioty i ból przewodu pokarmowego.

Przedawkowanie u dzieci

U trzyletniego chłopca, który przyjął jednorazowo 400 mg, obserwowano wymioty, biegunkę, anoreksję; u innego trzyletniego chłopca po jednorazowym przyjęciu leku w dawce 980 mg – zmniejszenie liczby leukocytów, biegunkę.

W przypadku przedawkowania pacjent wymaga obserwacji i odpowiedniego leczenia objawowego.

Efekty uboczne

Pacjenci w terminalnym stadium choroby nowotworowej mogą znajdować się w stanie, w którym trudno ocenić związek przyczynowy skutków ubocznych ze względu na występowanie wielu objawów choroby podstawowej, jej postępu oraz jednoczesnego stosowania wielu leków.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z CML przerwanie leczenia z powodu niepożądanych reakcji związanych z lekiem obserwowano u 2,4 % pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, u 4 % pacjentów w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem, u 4 % pacjentów w fazie akceleracji po nieskutecznej terapii interferonem oraz u 5 % pacjentów z fazą blastyczną po nieskutecznej terapii interferonem. W przypadku GIST lek badawczy został odstawiony z powodu reakcji niepożądanych związanych z lekiem u 4 % pacjentów.

Reakcje niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów ze złośliwymi guzami przewodu pokarmowego, co najprawdopodobniej wiąże się z chorobą podstawową. W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi guzami przewodu pokarmowego u 7 (5 %) pacjentów rozwinęły się krwawienia przewodu pokarmowego stopnia 3/4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksykologicznymi (CTC), wewnątrzguzowe krwawienia (3 pacjenci) lub oba te zjawiska (1 pacjent). Miejsce lokalizacji guza przewodu pokarmowego może być źródłem krwawienia przewodu pokarmowego. Krwawienia przewodu pokarmowego oraz guzowe mogą być ciężkie, a czasem śmiertelne. W obu chorobach najczęściej (≥ 10 %) zgłaszane reakcje niepożądane związane z lekiem badawczym to łagodna nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, mialgie, skurcze mięśniowe oraz wysypka. Obrzęki powierzchowne występowały często we wszystkich badaniach i opisywane były głównie jako obrzęki okołoodbytowe lub obrzęki kończyn dolnych. Jednak te obrzęki rzadko były ciężkie i mogły być leczone za pomocą diuretyków, innych środków wspierających lub poprzez zmniejszenie dawki Gliveku®.

Podczas stosowania imatynibu w połączeniu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano objawy toksycznego wpływu na wątrobę w postaci podwyższenia poziomu aminotransferaz oraz hiperbilirubinemia. Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, dotychczas zgłaszane reakcje niepożądane u dzieci są porównywalne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL jest bardzo ograniczony, jednakże nie wykryto nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.

Różnorodne reakcje niepożądane, takie jak wylew opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz szybki przyrost masy ciała z obrzękiem powierzchownym lub bez, mogą być łącznie opisywane jako zatrzymanie płynu. Te reakcje można zazwyczaj leczyć poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania Gliveku® lub za pomocą diuretyków oraz innych odpowiednich środków wspierających. Jednak czasem te reakcje mogą być poważne lub zagrożone dla życia, a niektóre reakcje, które rozwinęły się u pacjentów z fazą blastyczną, miały charakter śmiertelny (w wywiadzie klinicznym pacjenta występowały wylew opłucnowy, niewydolność serca oraz niewydolność nerek). W trakcie badań klinicznych pediatrycznych nie odnotowano szczególnych przypadków związanych z bezpieczeństwem leku.

Reakcje niepożądane, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowano według klas układów narządów i częstości z wykorzystaniem umownych oznaczeń: bardzo często (≥1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane oraz ich częstość przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Infekcje i choroby pasożytnicze
Niekorzenie	Zoster, opryszcz zwykły, zapalenie gardła i nosa, zapalenie płuc¹, zapalenie zatok, cellulitis, infekcja dróg oddechowych górnych, grypa, infekcja dróg moczowych, gastroenteritis, sepsa
Rzadko	Infekcja grzybicza
Częstotliwość nieznana	Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym cysty i polipy)
Rzadko	Zespół lizy guza
Częstotliwość nieznana	Krwawienie do guza/necroz guza*
Zaburzenia układu odpornościowego
Częstotliwość nieznana	Anafilaksja*
Zaburzenia funkcji układu krwiotwórczego i chłonnego
Bardzo często	Neutropenia, trombocytopenia, anemia
Często	Pancytopenia, febrilna neutropenia
Niekorzenie	Trombocytopenia, limfopenia, supresja szpiku kostnego, eozynofilia, limfadenopatia
Rzadko	Anemia hemolityczna, zakrzepowe mikroangiopatie
Zaburzenia przemiany materii i odżywiania
Często	Anoreksja
Niekorzenie	hipokaliemia, zwiększone apetyt, hipofosfatemie, zmniejszony apetyt, odwodnienie, podagra, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko	hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Niezdrowy sen
Niekorzenie	Depresja, obniżone libido, niepokój
Rzadko	Zamieszanie
Zaburzenia funkcji układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy²
Często	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia wrażliwości smakowej, hipestezja
Niekorzenie	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, pogorszenie pamięci, ishias, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwawienie do mózgu
Rzadko	Zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego
Częstotliwość nieznana	Obkurcz mózgu*
Zaburzenia funkcji narządu wzroku
Często	Obkurcz powiek, zwiększone łzawienie, krwawienie do spojówek, zapalenie spojówek, suchość oczu, zamazanie widzenia
Niekorzenie	Irrytacja oczu, ból oczu, obrzęk okołoodczodołowy, krwawienie do twardówki, krwawienie do siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko	zaćma, jaskra, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Częstotliwość nieznana	Krwawienie do ciała szklistego*
Zaburzenia funkcji narządu słuchu i równowagi
Niekorzenie	Vertigo, szumy w uszach, utrata słuchu
Zaburzenia funkcji serca
Niekorzenie	Przyspieszone bicie serca, tachykardia, niewydolność serca³, obrzęk płuc
Rzadko	arytmia, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wypływ do worka osierdziowego
Częstotliwość nieznana	Zapalenie osierdzia, tamponada serca
Zaburzenia funkcji układu naczyniowego⁴
Często	Zaczerwienienie, krwawienie
Niekorzenie	hipertensja tętnicza, hematoma, podtwardówkowa hematoma, uczucie zimna w kończynach, hipotensja tętnicza, zespół Raynauda
Częstotliwość nieznana	Zakrzepica/embolia*
Zaburzenia funkcji układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Utrudnione oddychanie, krwawienie z nosa, kaszel
Niekorzenie	Wypot do opłucnej⁵, ból w gardle i krtani, zapalenie gardła
Rzadko	Ból opłucnej, włóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwawienie płucne
Częstotliwość nieznana	Ostra niewydolność oddechowa¹¹, choroba płucna międzybłonkowa
Zaburzenia funkcji układu pokarmowego
Bardzo często	mdłości, biegunka, wymioty, wzdęcia, ból brzucha⁶
Często	Wzdęcia, wypukanie brzucha, refluks żołądkowo-pokarmowy, zaparcia, suchość w ustach, zapalenie żołądka
Niekorzenie	Stomatyt, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienie przewodu pokarmowego⁷, odbijanie, melena, zapalenie przełyku, wypot do jamy otrzewnowej, owrzodzenie żołądka, wymioty krwią, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki
Rzadko	zapalenie okrężnicy, niedrożność jelit, choroba zapalna jelita
Częstotliwość nieznana	Niedrożność jelit/niedrożność przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie zatok, ektazja naczyniowa części odbytniczej żołądka
Zaburzenia funkcji wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych
Niekorzenie	hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko	Niewydolność wątroby⁸, martwica wątroby
Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Obrzęk okolice oczodołowej, zapalenie skóry/egzema/wysypka
Często	Zwieranie, obrzęk twarzy, suchość skóry, zaczerwienienie, łysienie, nocne pocenie się, reakcja fotosensytywności
Niekorzenie	Wysypka pustularna, siniaki, nadmierne pocenie się, pokrzywka, ekchymoza, zwiększone skłonność do powstawania siniaków, hipotrichoza, hipopigmentacja skóry, egzfoliatywne zapalenie skóry, kruche paznokcie, zapalenie mieszków włosowych, plamki, łuszczycy, purpura, hiperpigmentacja skóry, wysypka bąblowata, zapalenie tkanki podskórnej¹²
Rzadko	Ostre gorączkowe neutrofilowe zapalenie skóry (zespół Sweet’a), zmiana barwy paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, wielopostaciowa rumień, zapalenie naczyń leukoklastyczne, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pustularne zapalenie skóry, ciężkie reakcje skórne i wysypki, pęcherzyca*
Częstotliwość nieznana	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, keratoza lihenoidna, rumień płaski, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, pseudoporfiria
Zaburzenia funkcji układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
Bardzo często	Skurcze i drgawki mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, w tym mięśniowy, articularny, ból kości¹⁰
Często	Obrzęk stawów
Niekorzenie	Stiffness w stawach i mięśniach, martwica kości*
Rzadko	Słabość mięśniowa, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstotliwość nieznana	Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia funkcji nerek i dróg moczowych
Niekorzenie	Ból nerek, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, zwiększone oddawanie moczu
Częstotliwość nieznana	Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia funkcji układu rozrodczego i gruczołów mlekowych
Niekorzenie	Ginekomastia, dysfunkcja erektilna, menorrhagia, nieregularny cykl menstruacyjny, dysfunkcja seksualna, ból brodawek, zwiększenie gruczołów mlekowych, obrzęk moszny
Rzadko	Kista krwotoczna ciałka żółtego/kista krwotoczna jajnika
Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku
Bardzo często	Zatrzymanie płynu i obrzęk, zmęczenie
Często	Słabość, podwyższona temperatura ciała, anaśarka, dreszcze, drżenie
Niekorzenie	Ból w klatce piersiowej, ogólne niedobytu
Odchylenia od normy, wykryte w wyniku badań
Bardzo często	Zwiększenie masy ciała
Często	Spadek masy ciała
Niekorzenie	Zwiększony poziom kreatyniny we krwi, zwiększony poziom kreatynofosfokinazy we krwi, zwiększony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększony poziom fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko	Zwiększony poziom amylazy we krwi

* Te typy reakcji zaobserwowano głównie w okresie postmarketingowym stosowania Gliveku®. Obejmują one doniesienia spontaniczne o przypadkach oraz poważne niepożądane skutki obserwowane podczas długotrwałych badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań klinicznej farmakologii oraz badań klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano w populacjach o nieokreślonej liczbie pacjentów, nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie ich częstości ani potwierdzenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem imatynibu.

1 O zapaleniu płuc najczęściej zgłaszano u pacjentów z przekształconą CML oraz u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

2 O bólu głowy najczęściej zgłaszano u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

3 Na podstawie obliczeń liczby pacjentów-roków zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów z przekształconą CML niż u pacjentów z przewlekłą CML.

4 O uczucie zarzucenia krwi najczęściej zgłaszano u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST), a o krwawienia (krwotoki, hemoragie) – u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) oraz z przekształconą CML (CML-BP i CML-AP).

5 O wylew opłucnowy częściej zgłaszano u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) oraz u pacjentów z przekształconą CML (CML-BP i CML-AP) niż u pacjentów z przewlekłą CML.

6+7 Ból brzucha i krwawienia przewodowo-jelitowe występowały najczęściej u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

8 Zgłoszono przypadki śmiertelne niewydolności wątroby i martwicy wątroby.

9 Ból mięśniowo-szkieletowy podczas leczenia imatynibem lub po przerwaniu leczenia obserwowano w badaniach postmarketingowych.

10 Ból mięśniowo-szkieletowy i podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

11 Zgłoszono przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanymi stadium choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi schorzeniami współistniejącymi.

12 W tym węzłową rumień.

Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych

Ogólne badanie krwi

W przypadku CML cytopenia, w szczególności neutropenia i trombocytopenia, występowała stale we wszystkich badaniach i obserwowano ją częściej przy stosowaniu wysokich dawek ≥ 750 mg (badanie fazy I). Należy jednak zaznaczyć, że występowanie neutropenii ma również wyraźny związek z etapem choroby; częstość neutropenii stopnia 3 lub 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) oraz trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l) była 4–6 razy wyższa w fazie blastycznej i fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML (16,7 % neutropenia i 8,9 % trombocytopenii). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML neutropenia stopnia 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) i trombocytopenia (liczba płytek krwi < 10 × 10⁹/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i < 1 % pacjentów. Mediana czasu trwania epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła odpowiednio od 2 do 3 tygodni i od 3 do 4 tygodni. Zjawiska te można zazwyczaj leczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania Gliveku®, jednak rzadko prowadzą one do trwałego zakończenia terapii. U dzieci z CML najczęstszym objawem toksyczności są cytopenie stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Zjawiska te występują najczęściej w ciągu kilku pierwszych miesięcy terapii.

W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) anemia stopnia 3 lub 4 wystąpiła odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów i mogła być przynajmniej częściowo związana z krwawieniami przewodowo-jelitowymi lub wewnątrzgułowymi. Neutropenia stopnia 3 i 4 występowała odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenia stopnia 3 – u 0,7 % pacjentów. U żadnego z pacjentów nie rozwinęła się trombocytopenia stopnia 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili występował głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii; później wartości pozostawały względnie stabilne.

Biochemiczne badanie krwi

Silne podwyższenie poziomu transaminaz (< 5 %) lub bilirubiny (< 1 %) obserwowano u pacjentów z CML i w większości przypadków leczono je poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (mediana czasu trwania tych epizodów wynosiła około jednego tygodnia). Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) (badanie B2222) zaobserwowano 6,8 % przypadków podwyższenia poziomu ALT (alaninotransaminazy) stopnia 3 lub 4 oraz 4,8 % przypadków podwyższenia poziomu AST (aspartanotransaminazy) stopnia 3 lub 4. Podwyższenie poziomu bilirubiny odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów.

Zgłoszono przypadki zapalenia wątroby cytolitycznego i cholestarycznego oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich miały śmiertelny przebieg, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do śmierci.

Zgłaszanie podejrzeń wystąpienia niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Tabletki 100 mg.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Tabletki 400 mg.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 100 mg: po 10 tabletek w blistrze; po 6 blisterów w pudełku.

Tabletki 400 mg: po 10 tabletek w blistrze; po 3 blisterach w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (pełny cykl produkcji)
Novartis Pharma Produktions GmbH / Novartis Pharma Produktions GmbH (pełny cykl produkcji)
Lek Pharmaceuticals d.d., wydział produkcyjny Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (pakowanie pierwotne i wtórne, wpuszczenie serii)

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Niemcy / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany
Trimlini 2d, Lendava/Lendva, 9220, Słowenia / Trimlini 2d, Lendava/Lendva, 9220, Slovenia