Fucis®

ULOTKA dla pacjenta dotycząca stosowania leku FUCIS® (FUCYS®)

Skład:

substancja czynna: flukonazol (fluconazole);

1 tabletka zawiera 50 mg lub 100 mg lub 150 mg lub 200 mg flukonazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K30, talk, magnezu stearynian, skrobiowy glikolan sodu (typ A), kroskarmeloza sodowa.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki z ściętymi krawędziami, z linią podziału po jednej stronie.

Farmakoterapeutyczna grupa. Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02AC0

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżeniowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-steroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżeniowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podawanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżeniowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC dla flukenazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżeniowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności są zmiany w docelowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisano przypadki suprainfekcji Candida spp. wywołane przez gatunki inne niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżeniowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do drożdżaków rodzaju Candida. (Dokument objaśniający EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Komitet Europejski ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwdrożdżeniowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niepowiązane z gatunkiem, które były określane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na powiązane z gatunkiem, które najczęściej są skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepów S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na lek została zwiększona poprzez dostosowanie dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu i dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe (90%) osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej, która jest dwukrotnie wyższa od standardowej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Osiągane są wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osoczowe, w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydzielane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie leku w przypadku kandydozy pochwowej oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest przez hemodializę, w mniejszym stopniu – przez dializę otrzewnową. Siedzienie hemodializy trwające 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoich niemowląt. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat stwierdzono wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie stosowania flukenazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wlewu dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, zwiększyło się do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, zwiększyła się do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• kandydoza prącia, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• dermatomycydy, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa; różnobarwny strup i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomycyda wywołana przez grzyby strzykawkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Fucis® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofili (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie leku w formie tabletek u tej grupy pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię preparatem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne pochodne azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków przedłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i przedłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: z uwagi na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych przedłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano przedłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych znacznie wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do przedłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu w osoczu może prowadzić do przedłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z przedłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (przedłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (przedłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do przedłużenia odcinka QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu przez jednoczesne przyjmowanie pokarmu, cyklosporynę, środki przeciwwymiotne oraz radioterapię całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Ami tryptylin, nortryptylin: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po 1 tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulants: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle przedłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących przeciwkrzepnące kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulantu.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanyl: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanylem z powodu możliwej interakcji między fentanylem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), dawkowo zależnie zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy, stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy należy przerwać. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnić ciągły monitoring kliniczny.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym iwakafotorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakafotoru (M1) 1,9-krotnie.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów przyjmowania leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu takerolimusu dożylnie nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co stanowi większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania medycznego.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia wystąpienia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania wystąpieniu niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinowego. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznika: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfoniliomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18%. Pacjentów przyjmujących teofilynę w wysokich dawkach lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy monitorować pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Toacytynib: działanie toacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki toacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substrat CYP3A4) znacznie zwiększa się (200% AUC; 80% Cmax) przy jego jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie działania moczopędnego, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a za pacjentem należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z wierzbicy: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z wierzbicy w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również przedłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. Pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylowej estradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, że wpłynie na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie osiąga skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi mniej niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano z podawaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników testów czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ krążenia. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie prądu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrożonych życiem arytmii komorowych i paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub wielopostaciowej rumieniowca należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Terfenamina. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenaminy i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu niskiej skuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że preparat jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom połowicznego wykluczania), zanim dojdzie do zajścia w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce kumulacyjnej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu do ryzyka u niemowląt, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez okres 3 miesięcy lub dłużej w leczeniu koksydioidozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej oraz syngnostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrożonych życiem.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby matki dla dziecka karmiącego się piersią.

Niepłodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobową fluoronazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie oponowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego Cryptococcus: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieokreślony czas.

Kokcydioidalne zapalenie skóry. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg raz na dobę.

Inwazyjne zakażenia Candida. Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydazemieii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i objawów kandydazemieii.

Zakażenia błon śluzowych Candida.

• Kandydoza jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej rozwoju.

• Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia nie jest ograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka zakażeń kandydozowych u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofili. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym rozwojem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia narządów rodnych.

• Ostre pochwowo-kandydowe zapalenie prącia, kandydowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg w dawce pojedynczej.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom pochwowych kandydoz (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Łącznie należy podać 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Zakażenia grzybicze skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, kandydowe infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnorodny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg raz na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomicoza: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia w miejscu zakażonego. Aby urosły zdrowe paznokcie na rękach i dużych palcach stóp, potrzeba zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Fluconazol wydalany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Pojedynczego dawkowania nie należy korygować. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdej sesji hemodializy. W dniu, w którym nie przeprowadza się hemodializy, dawka powinna być dostosowana zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne wskazania» oraz «Działania niepożądane»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano powyżej. Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitaniowego lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens flukenazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukenazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Informacje dostępne do chwili obecnej zawarte są w punkcie «Działania niepożądane». Jeśli istnieje pilna potrzeba zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/ dobę, dawka utrzymująca – 3 mg/kg/ dobę. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, oponiakryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/ dobę, w zależności od nasilenia choroby.

Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom oponiakryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/ dobę 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w formie tabletek można stosować tej grupie pacjentów wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przepłukanie żołądka i terapia wspomagająca). Flukenazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkość wydalania flukenazolu można również zwiększyć poprzez sesję hemodializy trwającą 3 godziny, która obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50 %.

Efekty uboczne.

Zgłaszano o reakcji lekowej z eozynofilą i objawami systemowymi (DRESS) związanej z zastosowaniem fluconazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Ze strony przemiany materii i odżywiania.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Bardzo rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Bardzo rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Bardzo rzadko: napadowa tachykardia komorowa typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnikowa pustulka egzantematyczna, zapalenie skóry z odwarstwieniem, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilą i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększona zmęczliwość, niedoból, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowane podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg nr 4 lub nr 10 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Tabletki 100 mg nr 4 lub nr 10 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Tabletki 150 mg nr 2 lub nr 4 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Tabletki 200 mg nr 4 lub nr 10 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HЕLТHСARЕ РVТ LТD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Fucis®

(FUSYS®)

Skład:

substancja czynna: flukenazol (fluconazole);

1 tabletka zawiera flukenazolu 50 mg lub 100 mg lub 150 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, powidon K30, talk, stearynian magnezu, skrobioglikolan sodu (typ A), crospovidon sodu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro .

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, a C. krusei oraz C. auris są oporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemię. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie MIC, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są enzymy docelowe azoli, odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Zgłaszano o superinfekcje Candida spp., wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe).

Na podstawie badań danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida. (Dokument objaśniający towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były przede wszystkim określone na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, które są najczęściej związane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były przede wszystkim określane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnej stężenia hamującego (MIC) dla konkretnych gatunków. Badane tylko u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku wynikającej z dostosowania dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu i dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe (90%) osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej, która jest dwukrotnie wyższa od standardowej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osoczowe, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkach, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi zmianami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe podawanie w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest przez hemodializę, a w mniejszym stopniu przez dializę otrzewnową. Sesię hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przyjmując średnie spożycie mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat zaobserwowano wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu, wynoszący około 24 godziny, zaobserwowano po jednorazowym podaniu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie stosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrosła do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu, odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do odpowiednich wartości u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• kokcydioidalny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębów), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• kandydozę prącia, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• grzybice skóry, w tym grzybicę stóp, grzybicę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową; różnorodny łupież i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onichomicozę wywołaną przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Fucis® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• nawrotowi kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek w postaci tabletek może być stosowany u tej grupy pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne pochodne azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydu, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryd: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizapryd. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydu cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydu w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy azoli jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych znacznie wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może spowodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego spożywania pokarmu, cymetydyny, leków przeciwwysiękowych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytinib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytinibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytinibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To powoduje konieczność dostosowania dawki alfentanilu.

Amitryptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-ami tryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę ami tryptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrzepne: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących przeciwkrzepne leki z grupy kumaryn lub indandionów. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepnego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), dawkowo-zależnie zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub stwierdzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnić ciągły monitorowanie kliniczne.

Ivakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie ivakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym ivakaftorem (M1) zwiększyło ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowego ivakaftoru (M1) 1,9-krotnie.

Należy zmniejszyć dawkę ivakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z instrukcją do niego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów przyjmowania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co stanowi większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z instrukcją do niego.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznej działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie przyjmują flukenazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Rifabutyna: flukenazol zwiększa stężenie rifabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC rifabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i rifabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania rifabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonowych pochodnych mocznika: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonowych pochodnych mocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do wydłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonowych pochodnych mocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z zwiększonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych powodów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib: działanie tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substratu CYP3A4) znacząco zwiększa się (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a za pacjentem należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z wierzbówki: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z wierzbówki w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych skojarzonych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie wykazuje skuteczności wyższej niż grieszofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po przerwaniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT na elektrokardiogramie. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie przepływu jonów przez potasowe kanały wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia zagrożonych dla życia arytmii komorowych i tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest podłożem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowego, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolyz epidermy. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej rumieniowatości wielopostaciowej należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenamina. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenaminy i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom połowicznego wyprowadzenia), zanim dojdzie do zajścia w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wykazują brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95 % CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95 % CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu z niemowlętami, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole do użytku miejscowego.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Spośród wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci wymienia się brachiocefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej oraz synostoze promieniowo-ramienne. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Niepłodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobową flukenazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie toksoplazmozy mózgu: dawka załadunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozy mózgu u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidomikoza. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg raz na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka załadunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg w jednej dawce.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracających kandydoz pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermitomikozy.

• Mikoz stóp, mikoz skóry gładkiej, dermatomikoza pachwinowa, kandydoidalne infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozu stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg raz na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomikoza: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dostosować zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dni, w których nie przeprowadza się hemodializy, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Niepożądane działania»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować 1 raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano powyżej. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitaniowego lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens fluconazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fluconazolu w leczeniu grzybicy dróg rodnych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawarte są w punkcie «Niepożądane działania». W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybice błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dzień. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dzień, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dzień 1 raz dziennie, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w formie tabletek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Fluconazol wydalany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkość klirensu fluconazolu z osocza krwi podczas 3-godzinnego sesji hemodializy zmniejsza się o około 50 %.

Reakcje niepożądane

Zgłaszano o lekową reakcję z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST), fosfatazy zasadowej we krwi oraz wysypka.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: napadowa tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy zasadowej we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: swędzenie, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna, odspajający się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: lekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedomaganie, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg № 4 lub № 10 w blistrze w opakowaniu kartonowym.

Tabletki 100 mg № 4 lub № 10 w blistrze w opakowaniu kartonowym.

Tabletki 150 mg №2 lub № 4 w blistrze w opakowaniu kartonowym.

Tabletki 200 mg № 4 lub № 10 w blistrze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Fucis®

(FUSYS®)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum (fluconazole);

1 tabletka zawiera fluconazolu 50 mg lub 100 mg lub 150 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrate, celuloza mikrokryształowa, povidon K30, talk, stearynian magnezu, skrobia glikolian sodu (typ A), sodowa croscarmelozowa.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: białe, okrągłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami z linią podziału po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłaskowcowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATX J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżyciowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżyciowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżyciowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukenazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżyciowe. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności są zmiany w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano suprainfekcje Candida spp. wywołane przez gatunki inne niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżyciowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe, Leki przeciwdrożdżyciowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku, które były określane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na zależne od gatunku, które są najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które określa się głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla poszczególnych gatunków. Badane wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji na lek wynikającej z dostosowania dawkowania lub stężenia leku w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany doustnie, a stężenie leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego (90%) osiągane jest w 4.–5. dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Osiągane są wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielo stopnia metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania eliminacji flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono cyrkulujących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany przez hemodializę, w mniejszym stopniu przez dializę otrzewnową. Szesnastogodzinna sesja hemodializy zmniejsza stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u noworodków przedwczesnych. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat stwierdzono wartość AUC wynoszącą około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu, odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych zakażeń u dorosłych (patrz dział „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• koksydioidoza (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe nie przynosi efektu;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• kandydoza bakteryjna, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• mikozy skóry, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa; różnobarwny strup włościniakowy oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onichomicoza wywołana przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Fucis® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofili (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz dział „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz dział „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Lek w postaci tabletek może być stosowany tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cyzipryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie stosujących flukenazol i cyziprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyziprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyziprydy jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu w przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cytydydyny, leków przeciwwskazowych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących diuretyki.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu z powodu długiego okresu półtrwania (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Abrocitinib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części abrocitinibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocitinibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym wzrostem parametru AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego oraz po 1 tygodniu jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrzepne: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie żołądkowo-jelitowe, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Konieczne jest dokładne monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów jednoczesnie stosujących pochodne kumaryny lub indandion. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepnego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki mogą być stosowane jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa zależne od dawki ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (na skutek zmniejszenia metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kreatynokinazy. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kreatynokinazy oraz przy podejrzeniu lub stwierdzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritinib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibritinibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibritinibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej w mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym iwakafotorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakafotora (M1) 1,9 razy.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z instrukcją do niego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki mogą być stosowane jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteiny. Te leki mogą być stosowane jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów działania leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy dożylnej aplikacji takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takerolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przemianę losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Luwazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie luwazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę luwazydonu zgodnie z jego instrukcją do stosowania.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesterydowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków konieczne jest monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek ostrej niewydolności nadnerczy u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu, który wystąpił po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przestanie stosowania flukenazolu prawdopodobnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania wystąpieniu niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki wystąpienia uveitis. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni doprowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18%. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substratu CYP3A4) istotnie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie działania moczopędne, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do wystąpienia efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumora cerebri, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowidyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowidyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zydowidyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie jest skuteczniejsze niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydiomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w elektrokardiogramie. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie przepływu jonów przez potasowe kanały wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko raportowano rozwój reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wyprysku, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/ustrojową infekcją grzybiczą pojawi się wyprysk skóry, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wyprysku pęcherzowego lub zespółu wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety rozrodcze.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom połowicznego wyprowadzenia), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety rozrodcze powinny rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia spontanicznego u kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub otrzymywały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wykazują brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane > 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała wzrost ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w 1,8–2 razy w porównaniu z ryzykiem u niemowląt, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydiomikozy. Do wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci należą brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej oraz synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem sytuacji absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Podawanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobową fluorokonazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości grzybiczej infekcji. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Kryptokokoz.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg jednorazowo na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg jednorazowo na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka załadunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg jednorazowo na dobę. Zazwyczaj zalecany okres leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg jednorazowo na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Profilaktyka nawrotów kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg jednorazowo na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia grzybicze narządów płciowych.

• Ostra bakteriologiczna kandydoza pochwy, kandydozowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawrotowej kandydozy pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg jednorazowo na tydzień przez 6 miesięcy.

Mikozy skóry.

• Mikoz stóp, mikoz skóry gładkiej, dermatomikoz pachwinowy, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo na tydzień lub 50 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozu stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnorodny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg jednorazowo na tydzień przez 1–3 tygodnie lub 50 mg jednorazowo na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo na tydzień. Leczenie należy kontynuować aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

Fluorokonazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki fluorokonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dni, w których nie przeprowadza się hemodializy, pacjent powinien otrzymać dawkę dostosowaną do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» oraz «Działania niepożądane»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano powyżej. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju w okresie dojrzewania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fluconazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawarto w punkcie «Działania niepożądane». W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od stopnia nasilenia choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę raz na dobę, w zależności od stopnia nasilenia choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci tabletów można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przepłukanie żołądka i leczenie wspierające). Fluconazol wydalany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie wydalanie podczas hemodializy trwającej 3 godziny zmniejsza stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Reakcje niepożądane.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony przemiany materii i odżywiania.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachyarytmie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze odłuszczeniowe zapalenie nabłonka (TEN), zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pęcherzykowa egzantema (AGEP), odłuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedobój, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z tymi występującymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg № 4 lub № 10 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 100 mg № 4 lub № 10 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 150 mg №2 lub № 4 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 200 mg № 4 lub № 10 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „GLEDFARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygoria, 54.