Fluzac

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Fluzac (FLUZAC)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 tabletka zawiera flukenazolu 50 mg, 150 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: wapnia hydrofosforan, skrobię kukurydzianą, krzemionkę dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, skrobię glikolan sodu (typ A), laurylosiarczan sodu, metyloestru kwasu parahydroksybenzoesowego (E 218), propyloestru kwasu parahydroksybenzoesowego (E 216), talk, barwnik czerwony 4R (E 124).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: płaskie, okrągłe tabletki w kolorze różowym z plamkami, ze skośnymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwpłochowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, katalizowanego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwpłochowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są wobec niego oporne. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Flukenazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością w eksperymentalnych modelach mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych, istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną kliniczną odpowiedzią na leczenie kandydozy jamy ustnej, a w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym flukenazol jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenia hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są cele działania azoli – enzymy odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może wynikać z mutacji, zwiększonej produkcji enzymu, mechanizmów eflluksu leku lub rozwoju szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie Candida spp. wywołane gatunkami innymi niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub opornością (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do drobnoustrojów z rodzaju Candida (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niewiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia związane z konkretnym gatunkiem, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzono wyłącznie u mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC dla C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepów S. I – wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez dostosowanie dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po dożylnej i doustnej podaniu.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po dożylnej podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalanego jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe podawanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dożylnej. Szybkość hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg flukenazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoich niemowląt. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalonego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%), oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz dział „Farmakodynamika”), takich jak:

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• kokcydioidoza (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku, kandyduria, przewlekłe grzybicze zapalenie skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana używaniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest odpowiednie;
• kandydowy zapalenie prącia, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• dermatomycydy, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwin, różnobarwny strup, infekcje kandydowe skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomycyda wywołana przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest wskazane.

Profilaktyka tych chorób u dorosłych, takich jak:

• nawrót kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• nawrót kandydozy gardła lub przełyku u chorych z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz dział „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Lek w postaci tabletek można stosować u tej grupy pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Fluzac stosuje się u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat można stosować jako terapię wspomagającą w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Terapię lekiem Fluzac można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz działy „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda. Zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, u pacjentów, którzy jednocześnie stosowali flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy 4 razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pimozed i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna. Flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z pożywieniem, przyjmowaniem cyklosporyny, środkami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półwylęgu flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali flukenazol, zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia w osoczu krwi stężeń innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu z powodu jego długiego okresu półwylęgu (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil. Przy jednoczesnym stosowaniu alfentanilu w dawce 20 µg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina. Flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężeń 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy. Podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują antykoagulancy kumarynowe lub indanedyonowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Przepisanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwylęgu odpowiednio o 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwylęgu triazolamu odpowiednio o 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukenazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celoksykob. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celoksykobu (200 mg) Cmax i AUC celoksykobu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celoksykobu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celoksykobu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil. Zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalniał eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu krwi i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej w przewlekłym zapaleniu płuc (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowiwakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapia lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego iwakaftoru (jako monoterapia lub w kombinacji).

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu krwi, ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg 2 razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus. Flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takerolimus. Flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takerolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co warunkuje większą część antagonizmu do receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon. Flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z takimi wskaźnikami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napyksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksyczności fenytoiny.

Prednizona. Zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednocześnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznikowe. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża okres półwylęgu doustnych pochodnych sulfonylomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonylomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. Stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów, którzy stosują teofinę w wysokich dawkach lub którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksyczności teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib. Wpływ tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg 1 raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli. Flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winkrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas retinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UKZ) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKZ.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półwylęgu zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów, którzy stosują taką kombinację leków, należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna. W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykryto żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne. Przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Na podstawie badań klinicznych leczenia dermatofitozy u dzieci lekiem flukenazol nie wykazał przewagi nad griseofulwiną pod względem skuteczności, a ogólny wskaźnik skuteczności był niższy niż 20%. Dlatego Fluzac nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny grzybica, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrichoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć zdarza się rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem opisana jest w sekcji „Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentom, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy zapewnić dokładne monitorowanie w celu wykrycia cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwająca nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT na elektrokardiogramie. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilone w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i napadowej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Fluzac należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryn i flukenazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie wyprysków egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej podatni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/ustrojową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek bąblowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Fluzac i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu pojedynczej dawki należy zachować okres eliminacji flukenazolu, który trwa około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy kobiet, które otrzymały dawkę łączną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, działanie doustnego stosowania flukenazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę terapeutyczną ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Ryzyko względne wynosiło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) przy doustnym przyjmowaniu flukenazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) przy dawkach powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych u kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

Opisywano wady wrodzone u niemowląt matek, które w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w leczeniu kokcydioidalnego grzybicy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej i synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie porównywalne z tym we krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu (150 mg).

Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki dotyczące stosowania flukenazolu oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby matki na karmiące dziecko niemowlę.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Plodność

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Fluzac na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Fluzac. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka dobową klotrimazolu dostosowuje się do rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków bakteryjnego kandydozy pochwy wystarcza jednorazowe podanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Klotrimazol stosuje się w zależności od postaci lekarskiej doustnie lub dożylnie w formie infuzji. Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej leku przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną i odwrotnie.

Tabletki należy połykać całe. Podawanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie toksoplazmozy mózgu: dawka wstępna wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg/doba. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozy mózgu u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg/doba przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalna.

– Zalecana dawka wynosi 200–400 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W przypadku niektórych form infekcji, szczególnie w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg/doba.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg/doba. Zazwyczaj zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg/doba przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg/doba przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg/doba lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofilów.

– Zalecana dawka wynosi 200–400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Infekcje kandydoidalne narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom powtarzających się kandydoz pochwy (4 lub więcej przypadków w roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Mikozes skóry.

• Mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, mikozę pachwinową, infekcje kandydoidalne skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież grzybicielny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia zdrowym. Aby urosły zdrowe paznokcie na rękach i dużych palcach stóp, potrzeba zwykle odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu przewlekłych infekcji przewlekłych forma paznokcia czasem pozostaje zmieniona.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu czynności nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Klotrimazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki klotrimazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem czynności nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego podania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę wstępną 50–400 mg, w zależności od wskazań. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazań) należy ustalić zgodnie z tabelą 1:

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej dializie powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki po każdej dializie. W dniu, w którym dializę się nie przeprowadza, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluzac stosuje się 1 raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Lekarz powinien ocenić, biorąc pod uwagę masę ciała i rozwój w okresie dojrzewania, czy dawka dla dorosłych czy dla dzieci jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo wystarczających danych dotyczących stosowania fluconazolu u dzieci. Jeśli istnieje pilna potrzeba zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybice błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, oponowe zapalenie mózgu wywołane Cryptococcus: dawkę leku ustala się na poziomie 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od stopnia nasilenia choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia mózgu wywołanego Cryptococcus u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawkę leku ustala się na poziomie 6 mg/kg/dobę, w zależności od stopnia nasilenia choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawkę leku ustala się na poziomie 3–12 mg/kg/dobę, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci tabletów można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe w wieku od 5 lat (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie .

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; równocześnie opisywano halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe wspierające i w razie potrzeby przeprowadzić przemywanie żołądka.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalenie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofiliią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Najczęściej (>1/10) zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej w krwi.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Niecześć: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania.

Niecześć: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niecześć: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niecześć: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego.

Niecześć: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niecześć: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niecześć: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie stężenia bilirubiny (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niecześć: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze rozejście nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pęcherzyczka rumieniowa, odspajający zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofiliią i objawami systemowymi (zespołem DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niecześć: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Niecześć: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Obecność barwnika Pons 4R (E 124) może powodować reakcje alergiczne, a metyloparaben (E 218) oraz propyloparaben (E 216) mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe, typu opóźnionego).

Dzieci.

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg: po 4 lub po 10 tabletek w blistrze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Tabletki 150 mg: po 1 tabletce w blistrze; po 3 blistry w tekturowym pudełku.

Tabletki 200 mg: po 2 tabletki w blistrze; po 1 lub po 2 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

FDS Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

L-56/57, Faza II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, Indie.