Flukonazol-KR

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku FLUKONAZOL-KR (FLUCONAZOL-KR)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera 50 mg, 100 mg lub 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa só kroskarboksylowa;

otoczka:

kapsułki 50 mg — żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127);

kapsułki 100 mg — żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127);

kapsułki 150 mg — żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 50 mg: twarde żelatynowe kapsułki z białym korpuskiem i żółtą pokrywką;

kapsułki 100 mg: twarde żelatynowe kapsułki z białym korpuskiem i żółtą pokrywką;

kapsułki 150 mg: twarde żelatynowe kapsułki żółtego koloru.

Zawartość kapsułek — proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukonazol-KR jest lekiem przeciwdrożdżyciowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżyciowe flukonazolu. Flukonazol-KR jest bardziej selektywny wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podawanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukonazol-KR in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżyciowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol-KR, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukonazol-KR.

Flukonazol-KR in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu-KR (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokiej minimalnej stężeniu hamującym wobec flukonazolu-KR jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżyciowe. Flukonazol-KR wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano suprainfekcje spowodowane gatunkami Candida innymi niż C. albicans, które często od początku wykazują obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol-KR (np. C. krusei, C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżyciowej.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu-KR w odniesieniu do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te zostały podzielone na te niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były przede wszystkim ustalane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na te związane z konkretnym gatunkiem, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- nie zaleca się badań wrażliwości, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukonazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po zastosowaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, która dwukrotnie przekracza standardową dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkę, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po zastosowaniu dawki 50 mg 1 raz na dobę stężenie flukonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie flukonazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od zastosowania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g przy chorobach paznokci; flukonazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Bioprzemiana.

Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukonazolu wydzielane jest z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukonazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukonazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg leku Flukonazol-KR oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia swoich niemowląt piersią. W mleku matki flukonazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukonazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania pojedynczego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukonazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po pojedynczym podaniu flukonazolu. Ten parametr jest porównywalny z okresem półtrwania flukonazolu we krwi po pojedynczym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie zastosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukonazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukonazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4 ± 20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Flukonazol-KR wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz dział „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy meningitis (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”);
• kokcydioidoza (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higieną jamy ustnej lub terapią miejscową;
• bakteryjny candidiasis pochwy, ostry lub nawracający, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana;
• kandydowy balanitis, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana;
• dermatomycosis, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, łupież różnobarwny i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomycosis dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest wskazane.

Flukonazol-KR wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• nawrotowi kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszeniu częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego otrzymujących chemioterapię lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz dział „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Flukonazol-KR wskazany jest u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”).

Zażywanie leku w postaci kapsułek tej grupie pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Flukonazol-KR można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukonazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku wymienionych w dziale „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie flukonazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących flukonazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badania interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukonazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny) (patrz działy „Szczególne wskazania stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków.

Cyzapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukonazol i cyzaprydę. Kontrolowane badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce flukonazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukonazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukonazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukonazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukonazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukonazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukonazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

• Wpływ innych leków na flukonazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu jednocześnie z jedzeniem, przyjmowaniem cymetydyny, lekami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała do przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukonazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu.

Chlorytiazid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlorytiazidu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali flukonazol, zwiększało stężenie flukonazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukonazolu u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki moczopędne.

• Wpływ flukonazolu na inne leki.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić ostrożnie; konieczna jest dokładna obserwacja stanu pacjentów. Działanie hamujące flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukonazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukonazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrwawe: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień z przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują przeciwkrwawe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrwawego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniem flukonazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią obserwację stanu pacjenta.

Karbamazepina: flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukonazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna obserwacja pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celecoxib: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu (200 mg na dobę) i celecoxibu (200 mg) Cmax i AUC celecoxibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celecoxibu i flukonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celecoxibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl: zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej przedawkowania fentanylu w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukonazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenia olaparibu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli tej kombinacji nie można uniknąć, przyjmowanie olaparibu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolymus).

Cyklosporyna: flukonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 raza. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Tacrolymus: flukonazol może zwiększać stężenia tacrolymusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tacrolymusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnej tacrolymusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy tacrolymusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę tacrolymusu do doustnego stosowania należy zmniejszyć w zależności od stężenia tacrolymusu.

Losartan: flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesterydowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z takimi wskaźnikami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, flukonazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po przerwaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przerwanie stosowania flukonazolu, prawdopodobnie, spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednocześnie stosują flukonazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po przerwaniu stosowania flukonazolu.

Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukonazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfoniliomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.

Teofilina: w badaniu z użyciem placebo jako kontroli interakcji leków stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy zapewnić obserwację pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które prowadzą do umiarkowanego hamowania CYP3A4 i silnego hamowania CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z barwinku: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinku w osoczu krwi (np. winchrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukonazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukonazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukonazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukonazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukonazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również przedłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukonazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w trwającym badaniu otwartym, randomizowanym, trójstronnym krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukonazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukonazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. To świadczy o tym, że wielokrotne stosowanie flukonazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, aby wpływać na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakaforem, wzmacniaczem przewodności regulacyjnego białka przewodnictwa przewlekłego, zwiększa ekspozycję iwakaforu 3-krotnie, a hydroksymetylowiwakaforu (M1) – 1,9-krotnie. Dla pacjentów, którzy jednocześnie stosują umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaforu do 150 mg raz na dobę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zakażenie grzybicze Candida. Badania wykazały rosnące rozpowszechnienie zakażeń wywołanych przez inne gatunki Candida niż C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie zakażenia mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego lekarze zalecają uwzględnienie częstości występowania oporności na flukenazol wśród różnych gatunków Candida.

Zakażenia grzybami strzępkowymi (dermatofitoza). Zgodnie z wynikami badań flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje większej skuteczności niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego nie należy stosować Flukonazolu-KR w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Niewystarczające są dowody skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozę płucną i kryptokokozę skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie mikozy endemiczne. Niewystarczające są dowody skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form mikozów endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w części „Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentom, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w celu wykrycia cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i napadowej tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes podczas stosowania leku Flukonazol-KR. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na większe ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Flukonazol-KR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchownym zakażeniem grzybiczym pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjnym/zakażeniem systemowym pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku wystąpienia wysypek pęcherzowych lub wielopostaciowej rumieniowki należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Flukonazol-KR i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi wrodzonymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres eliminacji flukenazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet w wieku rozrodczym poddawanych długotrwałym cyklom leczenia należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań u kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały kumulacyjną dawkę flukenazolu ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu.

W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne przyjmowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze było związane z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla dawki 150 mg doustnego flukenazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy flukenazol nie był stosowany lub stosowano azole miejscowe.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydiozy. Spośród obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemienia, skrzywienie kości udowej i synoztoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia zakażeń potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Flukonazol-KR oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Flukonazol-KR lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Flukonazol-KR na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Flukonazol-KR. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka flukonazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Flukonazol-KR stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie w formie wlewu (roztwór do wlewu). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dobowej dawki leku przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną i odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkimi. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie toksoplazmozy ośrodkowego układu nerwowego: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymania w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozy ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalne zapalenie opon mózgowych.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/doba.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg 1 raz na dobę. Zwykle zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg 1 raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej rozwoju.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg 1 raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Długość leczenia jest nieograniczona u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz na 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy.

• Mikozę stóp, mikozę skóry gładkiej, dermatomikozę pachwinową, infekcje kandydoidalne skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia zastępującego zakażony. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukonazol-KR jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy jednorazowym stosowaniu nie trzeba korygować dawki flukonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem funkcji nerek, w razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki po każdej hemodializie. W dniu, w którym nie przeprowadza się dializy, pacjent powinien otrzymać dawkę dostosowaną do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu w tej grupie pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Niepożądane działania»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol-KR stosować 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie «Pacjenci z niewydolnością nerek».

Farmakokinetyki fluconazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych lub dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje podano w punkcie «Niepożądane działania». Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia (patrz punkt «Sposób stosowania i dawki»).

Przedawkowanie .

Zgłoszono przypadki przedawkowania fluconazolu; jednocześnie opisano przypadki halucynacji i zachowania paranoicznego.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspomagające i, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Fluconazol jest w znacznym stopniu wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkość wydalania leku można zwiększyć poprzez hemodializę. Szybkość wydalania leku można zwiększyć poprzez hemodializę. Jedna sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie fluconazolu we krwi o około 50 %.

Niepożądane działania.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspargianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspargianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: zapalenie skóry spowodowane lekami (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekami), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulopatia, odspajające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: ból mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedobitność, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg: po 7 lub po 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w pudełku z tektury.

Kapsułki 100 mg: po 7 lub po 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w pudełku z tektury.

Kapsułki 150 mg: po 1 kapsułce w blistrze, 2 lub 4 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

PRAТ „CHIMFARMAZAVOD „CZERWONA ZIURKA”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61010, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Gordienkowska 1.