Fluconazol

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FLUCONAZOLE

Skład:

Substancja czynna: fluconazol;

1 tabletka zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg fluconazolu;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia ziemniaczana, povidon, ditlenek krzemu bezwodny koloidalny, sodowa sól kroskarbokselozowa, stearynian magnezu, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000), polisorbat 80.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powlekane, białe lub prawie białe, z obu stron wypukłe. Przy badaniu pod lupą na załamaniu widać jądro otoczone jednolitą warstwą otoczki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłaskowcowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol, lek przeciwdrożdżakowy z grupy triazoli – silny i selektywny inhibitor grzybowych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżakowe fluconazolu. Fluconazol jest bardziej selektywny wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżakowe wobec gatunków Candida, które pojawiają się najczęściej (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżakowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia przez Candida spp., inne niż C. albicans, które często wykazują niską wrażliwość na fluconazol (C. glabrata) lub są oporne na fluconazol (np. C. krusei oraz C. auris). W leczeniu takich przypadków mogą być stosowane alternatywne leki przeciwdrożdżakowe.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po wewnątrzżylnej infuzji. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Szczytowe stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe osiągane jest w 90% na drugi dzień leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i wydzielanie oskrzelowym jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkowi, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.
Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie preparatu w kandydozie pochwowym, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy dostosować dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Szesnastogodzinna sesja hemodializy obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie następujących chorób u dorosłych:

• meningitis kryptokokowa;
• kokcydioidoza;
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę jamy ustnej i przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębowych), gdy nie są skuteczne miejscowe środki stomatologiczne;
• kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydoza prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomikozy, w tym mikozę stóp, mikozę skóry gładkiej, dermatomikozę pachwinową, łupież różnorodny oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onichomikozę wywołaną przez grzyby strzępkowe, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawrotu meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• nawrotu kandydozy jamy ustnej lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zmniejszenie częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego otrzymujących chemioterapię lub pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych krwi).

Dzieci.

Zwykle możliwe jest stosowanie leku u dzieci od 5. roku życia.

Fluconazol można stosować dzieciom w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku), kandydoz inwazyjnych, meningitis kryptokokowej oraz w profilaktyce infekcji kandydowych u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia.

Terapię lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; po uzyskaniu wyników terapię antybakteryjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozodu, chinidyny, amiodaronu i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnego stosujących fluconazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu 1 raz na dobę i 20 mg cizaprydy 4 razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednoczesnie z terfenadyną. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg na dobę nie wywołało wydłużenia odcinka QTc. Stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, napadowa tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zatrzymania serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do hamowania metabolizmu amiodaronu. Obserwowano związek między stosowaniem amiodaronu a wydłużeniem odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków.

Halofantryna: fluconazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, napadowa tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zatrzymania serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na fluconazol.

Jednoczesne spożycie pokarmu, cymetydyny, środków przeciwwymiotnych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu po jego doustnym stosowaniu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących fluconazol zwiększało stężenie fluconazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmiany schematu dawkowania fluconazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących środki moczopędne.

Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto fluconazol jest inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentowanych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta. Działanie hamujące fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amitryptylina, nortryptylina: fluconazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt przeciwdrożdżycowy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrwawienne: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i czarniaka) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących pochodne kumaryny lub indandion. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrwawnego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano wzmożenie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniu fluconazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać narażenie systemowe na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanyl: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów działania leku.

Takrolimus: fluconazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu w.ż. takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne: przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Fluconazol potencjalnie może zwiększać narażenie systemowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny w.ż. prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują fluconazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna: fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia uweyty. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między fluconazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid). Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18%. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia toksycznych objawów teofiliny z innych przyczyn należy ustalić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z winorośli: fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i fluconazol obserwowano działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu, które ustąpiły po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) ochotnikom płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również przedłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji fluconazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w tych dawkach rzadko może wpływać na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie, a na hydroksymetylowy iwakaftor (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie stosujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluconazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Szczególne środki ostrożności.

Dermatofitoza. W leczeniu dermatofitozy u dzieci skuteczność fluconazolu nie przekracza skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego leku nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluconazolu w leczeniu kryptokokozu innych lokalizacji (np. kryptokokozu płucnego i kryptokokozu skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluconazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluconazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem opisano w sekcji „Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie fluconazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadków śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem fluconazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność spowodowana przez fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania fluconazolu stwierdza się odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy wprowadzić ścisłą obserwację w kierunku rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (nasilony osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluconazol, wiązano z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT oraz paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450.

Halofantryna. Halofantryna jest substretem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania halofantryny i fluconazolu.

Reakcje dermatologiczne. Rzadko podczas stosowania fluconazolu opisywano rozwój takich reakcji skórnych egzfoliatywnych, jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/układową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek bąblowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołem DRESS).

Wrażliwość nadwrażliwościowa. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto fluconazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które metabolizują się przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Kandydoza. Badania wykazały zwiększenie częstości występowania infekcji innymi gatunkami Candida oprócz C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej, będącej konsekwencją niepowodzenia leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lapp’a i niedostateczne wchłanianie glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy odczekać okres eliminacji fluconazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom połowicznego wyprowadzenia), zanim dojdzie do zajścia w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluconazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg fluconazolu w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka rozwoju wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ w pierwszym trymestrze doustnego przyjmowania fluconazolu wiązano z niewielkim zwiększeniem ryzyka rozwoju wad układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjęły dawkę kumulatywną ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet, które przyjęły dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla dawki 150 mg doustnego przyjmowania fluconazolu oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg fluconazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluconazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluconazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy fluconazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluconazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnej mikozę. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i sygnostoz promieniowo-ramiennej. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki fluconazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluconazolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluconazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka dobową fluconazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe podanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Lek stosuje się doustnie lub dożylnie w formie infuzji. Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej leku przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitną i odwrotnie.

Tabletki należy połykać całkowicie. Podanie leku nie zależy od przyjmowania posiłków.

Dorośli.

Cryptococcus.

• Leczenie meningitis cryptococcica: dawka wstępna wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg/dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom meningitis cryptococcica u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg/dobę przez nieograniczony czas.

Coccidioides.

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy.

Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg/dobę. Zwykle zalecany czas leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg/dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg/dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg/dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia genitale.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracającej kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Deratomikozy.

• Mikozy stóp, mikozy gładkiej skóry, dermatomikoza pachwinowa, infekcje grzybicze skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikoz stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg dziennie przez 2–4 tygodnie.
• Onychomikoza dermatofity: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia zastępującego zakażony. Do wyrastania zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp potrzeba zwykle odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu przewlekłych infekcji forma paznokcia czasem pozostaje zmieniona.

Dzieci.

Zwykle możliwe jest stosowanie leku u dzieci od 5. roku życia.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się 1 raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyki fluconazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitaniowego lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. U dzieci klirens fluconazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydoz genitalnych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia kompletnych danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymująca – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, meningitis cryptococcica: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom meningitis cryptococcica u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg/dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Przy jednorazowym stosowaniu nie trzeba korygować dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnemu dializowaniom powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdym dializowaniu. W dniu, w którym dializa nie jest wykonywana, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Lek można stosować u dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Istnieją doniesienia o przypadkach przedawkowania fluconazolu; jednocześnie opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawową terapię wspierającą oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Fluconazol jest znacznie wydalanym z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50 %.

Skutki uboczne.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe: obniżenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu: zawroty głowy.

Ze strony serca: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatokomórkowa, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatokomórkowe.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, dermatyt lekowy (w tym fiksowany dermatyt lekowy), pokrzywka, nadmierne pocenie się, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pęcherzykowe wysypki (AGEP), odspajający się od warstwy naskórka zapalny stan skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Opisywano reakcje leków z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS), związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: zwiększona zmęczalność, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstotliwość i charakter skutków ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki o dawce 50 mg i 100 mg w blisterze; 1 blister w pudełku z tektury.

Po 7 tabletek o dawce 50 mg i 100 mg w blisterze; 1 blister w pudełku z tektury.

Po 10 tabletek o dawce 50 mg i 100 mg w blisterze; 1 blister w pudełku z tektury.

Po 10 tabletek o dawce 50 mg i 100 mg w blisterze; 100 blisterów w kartonie.

Po 1 tabletce o dawce 150 mg w blisterze; 2 blistery w pudełku z tektury.

Po 2 tabletki o dawce 150 mg w blisterze; 1 blister w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czercaski, miasto Uman, ulica Stara Prorizna, budynek 8.