Exipim

INSTRUKCJA stosowania leku Exipim (Exipime®)

Skład:

substancja czynna: cefepim;

1 fiolka zawiera cefepim hydrochloran w ilości odpowiadającej 500 mg, 1000 mg lub 2000 mg cefepimu;

substancja pomocnicza: arginina.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: sterylny proszek od białego do jasnożółtego koloru, bez widocznych zanieczyszczeń; roztwór proszku powinien być przezroczysty, od bezbarwnego do jasnożółtego; pH roztworu – 4–6.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrobnoustrojowe do stosowania systemowego. Inne antybiotyki β-laktamowe. Cefalosporyny czwartej generacji. Cefepim.

Kod ATC J01D E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Cefepim hamuje syntezę enzymów ściany komórkowej bakteryjnej i wykazuje szerokie spektrum działania wobec różnych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Cefepim charakteryzuje się wysoką odpornością na hydrolizę przez większość β-laktamaz, ma niską powinność do β-laktamaz kodowanych przez geny chromosomowe oraz szybko przenika do komórek bakterii Gram-ujemnych.

Cefepim jest aktywny wobec następujących mikroorganizmów:

bakterie Gram-dodatnie tlenowe: Staphylococcus aureus oraz Staphylococcus epidermidis (w tym szczepy produkujące β-laktamazę); inne szczepy stafilokoków, w tym S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (streptokoki grupy A); Streptococcus agalactiae (streptokoki grupy B); Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy o średniej oporności na penicylinę – MIC od 0,1 do 1 μg/ml); inne streptokoki β-hemolityczne (grupy C, G, F), S. bovis (grupa D), streptokoki grupy Viridans. (Większość szczepów enterokoków, np. Enterococcus faecalis, oraz stafilokoki oporne na metycylinę są oporne na większość antybiotyków z grupy cefalosporyn, w tym na cefepim);

bakterie Gram-ujemne tlenowe: Pseudomonas spp., w tym P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., w tym K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., w tym E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., w tym P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., w tym C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (w tym szczepy produkujące β-laktamazę); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (w tym szczepy produkujące β-laktamazę); Neisseria gonorrhoeae (w tym szczepy produkujące β-laktamazę); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (wcześniej znany jako Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (w tym P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (w tym S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica (cefepim jest nieaktywny wobec wielu szczepów Xanthomonas maltophilia i Pseudomonas maltophilia);

beztlenowce: Bacteroides spp., w tym B. melaninogenicus oraz inne mikroorganizmy z jamy ustnej należące do rodzaju Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp..

(Cefepim jest nieaktywny wobec Bacteroides fragilis i Clostridium difficile).

Farmakokinetyka. Średnie stężenia cefepimu w osoczu u zdrowych mężczyzn dorosłych w różnych odstępach czasu po jednorazowym podaniu dożylnym i domięśniowym przedstawiono w tabeli 4.

Stężenie cefepimu w osoczu krwi (μg/ml) po podaniu dożylnym (i.v.) i domięśniowym (i.m.)

Tabela 4

W moczu, żółci, płynie otrzewnowym, wydzielinie śluzowym oskrzeli, plwocinie, prostaty, wyrostku robaczkowym i pęcherzu żółciowym osiągane są również stężenia terapeutyczne cefepimu.

Średni okres półwydalania cefepimu z organizmu wynosi około 2 godzin. U zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dawki do 2 g w formie wlewu dożylnego co 8 godzin przez 9 dni, nie obserwowano kumulacji leku w organizmie.

Cefepim ulega metabolizacji do N-metyloporydyny, która szybko przekształca się w tlenek N-metyloporydyny. Średnie całkowite klirens wynosi 120 ml/min. Cefepim jest wydalany niemal wyłącznie poprzez mechanizmy nerkowe, głównie przez filtrację kłębuszkową (średni klirens nerkowy – 110 ml/min). W moczu wydala się około 85 % podanej dawki w postaci niezmienionego cefepimu, 1 % N-metyloporydyny, około 6,8 % tlenku N-metyloporydyny oraz około 2,5 % epimeru cefepimu. Wiązanie cefepimu z białkami osocza krwi wynosi mniej niż 19 % i nie zależy od stężenia leku w surowicy krwi.

U chorych w wieku powyżej 65 lat z prawidłową funkcją nerek nie wymaga się dostosowania dawki leku, pomimo mniejszej wartości klirensu nerkowego w porównaniu z młodszych pacjentami.

Badania przeprowadzone u chorych z różnym stopniem niewydolności nerek wykazały wydłużenie okresu półwydalania z organizmu. Średni okres półwydalania u chorych z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagających leczenia metodą dializy wynosi 13 godzin przy dializie hemodynamicznej i 19 godzin przy dializie opornej.

Farmakokinetyka cefepimu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby lub z torem węglowodanowym nie ulega zmianie. Dostosowanie dawki u takich chorych nie jest wymagane.

Dawka leku – 50 mg/kg masy ciała podawana dożylnie w ciągu od 5 do 20 minut co 8 godzin.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Dorośli.

Zakażenia wywołane wrażliwą na lek mikroflorą:

• dróg oddechowych, w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli;
• skóry i tkanek podskórnych;
• infekcje wewnątrzbrzuszne, w tym zapalenie otrzewnej i infekcje dróg żółciowych;
• ginekologiczne;
• sepsa.

Terapia empiryczna u pacjentów z gorączką neutropeniczną.

Profilaktyka powikłań pooperacyjnych w chirurgii wewnątrzbrzusznej.

Dzieci.

• Zapalenie płuc;
• infekcje dróg moczowych, w tym nerek i miedniczek nerkowych;
• infekcje skóry i tkanek podskórnych;
• sepsa;
• terapia empiryczna u pacjentów z gorączką neutropeniczną;
• bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cefepim lub argininę, jak również na antybiotyki z grupy cefalosporyn, penicylin lub innych antybiotyków β-laktamowych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas stosowania wysokich dawek aminoglikozydów równocześnie z cefepimem należy uważnie monitorować funkcję nerek ze względu na potencjalną nefrotoksyczność i ototoksyczność aminoglikozydów. Nefrotoksyczność obserwowano również po jednoczesnym stosowaniu innych cefalosporyn z diuretykami takimi jak furosemid.

Cefepim w stężeniu od 1 do 40 mg/ml jest kompatybilny z następującymi roztworami do wstrzykiwań dożylnych:

0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań; 5 i 10 % roztwory glukozy do wstrzykiwań; roztwór 6M laktytu sodu do wstrzykiwań; roztwór 5 % glukozy i 0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań; roztwór Ringera z laktytem i 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań.

Aby uniknąć możliwych interakcji lekowych z innymi lekami, roztwory cefepimu (tak jak większości innych antybiotyków β-laktamowych) nie należy podawać jednocześnie z roztworami metronidazolu, wancomycyny, gentamycyny, siarczanu tobramycyny i siarczanu netilmycyny. W przypadku jednoczesnego przepisywania cefepimu z wymienionymi lekami, każdy antybiotyk należy podawać oddzielnie.

Особливости stosowania.

U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju ciężkich infekcji (np. u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego z obniżoną jego czynnością, występującą na tle złośliwej choroby hemolitycznej z ciężką postępującą neutropenią) monoterapia może być niewystarczająca, dlatego wskazana jest kompleksowa terapia przeciwbakteryjna.

Należy dokładnie ustalić, czy u chorego wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego na cepepim, cefalosporyny, penicyliny lub inne antybiotyki β-laktamowe. Antybiotyki należy przepisywać ostrożnie wszystkim chorym z dowolnymi formami alergii, szczególnie na leki. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku. Ciężkie reakcje nadwrażliwości typu natychniastowego mogą wymagać zastosowania adrenaliny oraz innych form intensywnej terapii.

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków o szerokim spektrum działania opisywano przypadki kolitu pseudobłoniastego. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość rozwoju tej patologii w przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia lekiem. Lekkie postacie kolitu mogą ustąpić po odstawieniu leku; umiarkowane lub ciężkie stany mogą wymagać specjalistycznego leczenia.

Wystąpienie biegunki może świadczyć o obecności kolitu pseudobłoniastego, którego rozpoznanie opiera się na danych kolonoskopii. To zjawisko wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i rozpoczęcia odpowiedniej terapii specyficznej.

Ponieważ czynność nerek zmniejsza się z wiekiem, dawkę u pacjentów w podeszłym wieku należy dobrać w zależności od stanu czynności nerek u każdego konkretnego chorego.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Wskazane jest monitorowanie czynności nerek przy jednoczesnym stosowaniu cepepimu z potencjalnie nefrotoksycznymi antybiotykami (szczególnie aminoglikozydami) oraz silnymi lekami moczopędnymi.

Cefalosporyny mają tendencję do adsorpcji na powierzchni erytrocytów i wchodzą w reakcję z przeciwciałami skierowanymi przeciw lekom, co prowadzi do dodatniego testu Coombsa. U pacjentów przyjmujących cepepim dwa razy dziennie opisano dodatni test Coombsa przy braku objawów hemolizy.

Podczas wykonywania analizy moczu na glukozurię możliwe jest uzyskanie fałszywie pozytywnego wyniku, dlatego oznaczanie glukozy w moczu w okresie leczenia cepepimem należy przeprowadzać metodami glukozooksydazowymi.

Tak jak w przypadku innych antybiotyków, stosowanie cepepimu może prowadzić do kolonizacji przez mikroflorę oporną. W przypadku rozwoju superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet, dlatego cepepim w okresie ciąży można przepisywać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Cepepim przenika do mleka matki w bardzo małych ilościach, dlatego w okresie leczenia lekiem karmienie piersią należy przerwać.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Nie badano.

Sposób stosowania i dawki.

Przed zastosowaniem leku należy wykonać próbkę skórną w celu oceny tolerancji.

Zwykła dawka dla dorosłych wynosi 1 g, którą należy podawać dożylnie lub wewnątrzmięśniowo co 12 godzin. Typowy okres leczenia to 7–10 dni; ciężkie infekcje mogą wymagać dłuższego leczenia.

Dawka i sposób podania mogą jednak się różnić w zależności od wrażliwości drobnoustrojów wywołujących infekcję, stopnia zaawansowania infekcji oraz funkcji nerek chorego.

Rekomendacje dotyczące dawkowania leku dla dorosłych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Do zapobiegania rozwojowi infekcji podczas przeprowadzania zabiegów chirurgicznych. Dla dorosłych podać 2 g leku dożylnie w ciągu 60 minut przed rozpoczęciem operacji chirurgicznej.

Przez 30 minut. Po zakończeniu podać dodatkowo 500 mg metronidazolu dożylnie. Nie należy podawać roztworów metronidazolu jednocześnie z cefepimem. Przed podaniem metronidazolu należy przepłukać układ do infuzji.

Podczas długotrwałych (ponad 12 godzin) operacji chirurgicznych zaleca się ponowne podanie tej samej dawki leku po 12 godzinach od pierwszej dawki, a następnie podanie metronidazolu.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) dawkę leku należy skorygować.

Zalecane dawki cefepimu dla dorosłych Tabela 2

Jeśli znana jest tylko stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny można obliczyć według poniższego wzoru:

Mężczyźni:

klirens kreatyniny (ml/min) = ;

Kobiety:

klirens kreatyniny (ml/min) = powyższa wartość × 0,85.

Podczas hemodializy w ciągu 3 godzin z organizmu wydala się około 68 % dawki leku. Po zakończeniu każdej sesji dializy należy podać dawkę uzupełniającą równą dawce początkowej. W przypadku ciągłego ambulatoryjnego dializy otrzewnowej lek można stosować w początkowych, normalnych zalecanych dawkach 500 mg, 1 lub 2 g, w zależności od ciężkości infekcji, z odstępem między dawkami co 48 godzin.

Dzieciom w wieku 1–2 miesięcy lek należy przepisywać wyłącznie ze wskazań życiowych. Stan dzieci o masie ciała poniżej 40 kg leczonych cefepimem należy stale monitorować.

Dzieciom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępu między dawkami.

Obliczanie wskaźników klirensu kreatyniny u dzieci:

klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) =

lub

klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) = – 3,6

Dzieci w wieku od 1 do 2 miesięcy. Cefepim należy stosować wyłącznie ze wskazań życiowych w dawce 30 mg/kg masy ciała co 12 lub 8 godzin, w zależności od ciężkości infekcji.

Dzieci w wieku od 2 miesięcy. Maksymalna dawka dla dzieci nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych. Zwykła zalecana dawka dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg w przypadku infekcji powikłanych lub niepowikłanych dróg moczowych (w tym nerek – pielonefryt), niepowikłanych infekcji skóry, zapalenia płuc, a także leczenia empirycznego gorączki u chorych z neutropenią wynosi 50 mg/kg co 12 godzin (u chorych z gorączką i neutropenią oraz bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych – co 8 godzin). Zwykła długość leczenia wynosi 7–10 dni, ciężkie infekcje mogą wymagać dłuższego leczenia.

Dzieci o masie ciała 40 kg i więcej. Cefepim należy stosować tak jak u dorosłych.

Podawanie leku. Lek można podawać dożylnie lub za pomocą głębokiego wstrzyknięcia w dużą masę mięśniową (np. w górny zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego – gluteus maximus).

Podawanie dożylne. Droga dożylna jest preferowana u chorych z ciężkimi lub zagrażającymi życiu infekcjami.

Podczas podawania dożylnego cefepim należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, w 5 % roztworze glukozy do wstrzykiwań lub w 0,9 % roztworze chlorku sodu, zgodnie z tabelą 3. Wstrzykiwać powoli dożylnie w ciągu 3–5 minut lub za pomocą systemu do wlewu dożylnego.

Podawanie domięśniowe. Lek można rozpuszczać w wodzie do wstrzykiwań, 0,9 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztworze glukozy do wstrzykiwań, wodzie bakteriostatycznej do wstrzykiwań z parabenem lub alkoholem benzylowym, 0,5 % lub 1 % roztworze wodorochlorku lidokainy w stężeniach podanych poniżej w tabeli 3.

W przypadku stosowania lidokainy jako rozpuszczalnika przed podaniem należy wykonać próbę skórną na tolerancję substancji.

Tabela 3

Tak jak w przypadku innych leków stosowanych dożylnie, przygotowane roztwory leku należy przed wstrzyknięciem sprawdzić pod kątem braku zanieczyszczeń mechanicznych.

W celu identyfikacji mikroorganizmu – patogenu (patogenów) oraz określenia wrażliwości na cefepim należy przeprowadzić odpowiednie badania mikrobiologiczne. Jednak cefepim można stosować jako monoterapię jeszcze przed identyfikacją mikroorganizmu – patogenu, ponieważ charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec mikroorganizmów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. U pacjentów z ryzykiem zakażenia mieszanego tlenowego/beztlenowego (w tym Bacteroides fragilis) leczenie cefepimem można rozpoczynać w połączeniu z lekiem działającym na beztlenowce, jeszcze przed ustaleniem patogenu.

Dzieci.

Stosować u dzieci od 1 miesiąca życia.

Przedawkowanie.

Objawy. W przypadkach znacznego przekroczenia dawek zalecanych, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nasilają się objawy działań niepożądanych. Objawy przedawkowania obejmują encefalopatię towarzyszoną halucynacjami, zaburzeniami świadomości, stuporem, śpiączką; mioklonie; napady padaczkowe; pobudzenie nerwowo-mięśniowe.

Leczenie. Należy przerwać podawanie leku, zastosować terapię objawową. Hemodializa przyspiesza usuwanie cefepimu z organizmu; dializa otrzewnowa jest mało skuteczna. Ciężkie reakcje alergiczne natychmiastowego typu wymagają zastosowania adrenaliny oraz innych form intensywnej terapii.

Działania niepożądane.

Zwiększona wrażliwość: świąd, pokrzywka, anafilaksja.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, kandydoza jamy ustnej, biegunka, zapalenie jelita (w tym pseudobłoniaste), ból brzucha, zaparcia.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, napady padaczkowe, zawroty głowy, parestezje;

inne: gorączka, zapalenie pochwy, rumień, rozszerzenie naczyń, zaburzenia oddychania, świąd narządów płciowych, kandydoza.

Reakcje miejscowe w miejscu podania leku: przy podaniu dożylnej – zapalenie żyły, zapalenie;

przy podaniu domięśniowym – ból, zapalenie.

Badania pozarejestrowe:

• encefalopatia (utrata przytomności, halucynacje, stupor, śpiączka), mioklonia, niewydolność nerek;
• anafilaksja, w tym szok anafilaktyczny, przejściowa leukopenia, neutropenia, agranulocytoza i trombocytopenia.

Wskaźniki laboratoryjne: wzrost stężenia alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej, całkowitego bilirubiny, anemia, eozynofilia, wydłużenie czasu protrombinowego lub częściowego czasu tromboplastynowego (PTT) oraz dodatni wynik testu Coombsa bez hemolizy. Przejściowy wzrost stężenia azotu mocznika we krwi i/lub kreatyniny osocza oraz przejściowa trombocytopenia obserwowano u mniej niż 0,5 % chorych. Obserwowano również przejściową leukopenię i neutropenię.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: hiper-eozynofilia, neutropenia, trombocytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego i aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, hipotensja tętnicza, rozszerzenie naczyń, obniżenie stężenia fosforanów w osoczu krwi.

Ze strony układu immunologicznego: świąd, pokrzywka i gorączka, ciężka anafilaksja (szok anafilaktyczny).

Ze strony układu nerwowego: encefalit, parestezje (zaburzenia uwagi i świadomości mogą prowadzić do śpiączki, halucynacji, mioklonii, drgawek), dezorientacja, zawroty głowy, drgawki, dysgezja, szum w uszach i/lub ciężka niewydolność nerek, która najczęściej występuje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przy przekroczeniu zalecanych dawek, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Objawy neurotoksyczności są zazwyczaj odwracalne i ustępują po zaprzestaniu stosowania leku i/lub po przeprowadzeniu hemodializy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka.

Ze strony układu pokarmowego: biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie jelita, szczególnie pseudobłoniaste zapalenie jelita, owrzodzenie jamy ustnej.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: umiarkowane i przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz (AST – ALT).

Ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej: obrzęk i ból stawów.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zapalenie pochwy.

Zaburzenia ogólne i związane ze sposobem podania leku: zapalenie żyły i zapalenie żyły z zakrzepem, ból i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po przygotowaniu roztwór nie powinien być zamrażany.

Po przygotowaniu roztwór do wstrzykiwania domięśniowego może być przechowywany przez

12 godzin w temperaturze do 25 °C oraz do 7 dni w oryginalnym opakowaniu – w lodówce w temperaturze 2–8 °C.

Po przygotowaniu roztwór do wstrzykiwania dożylnego może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze do 25 °C oraz do 5 dni w oryginalnym opakowaniu – w lodówce w temperaturze 2–8 °C.

Zmiana koloru nie wpływa na aktywność leku, o ile lek jest przechowywany zgodnie z zaleceniami producenta.

Niezgodność.

Nie mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami. Stosować rozpuszczalniki wskazane w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria sprzedaży.

Na receptę.

Producent.

Exir Pharmaceutical Company, Iran.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

2nd Km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran.