Exib®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Exib®

Skład:

substancja czynna: etorykoxib;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera etorykoxibu 60 mg, 90 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: wodorofosforan wapnia, celuloza mikrokryształowa, sól sodowa kroskarboksymetylocelulozy, krosprodion, stearylofumaran sodu, talk, Opadray II 85F zielony – dla tabletek 60 mg i 120 mg, Opadray II 85F biały – dla tabletek 90 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 60 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową ciemnozieloną.

Tabletki 90 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową białą lub prawie białą.

Tabletki 120 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową jasnozieloną.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksib to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawkowania.

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem farmakologii klinicznej etorikoksib w sposób zależny od dawki hamował COX-2 bez hamowania cyklooksygenazy-1 (COX-1) przy dawkowaniu do 150 mg na dobę. Etorikoksib nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana przez bodźce zapalne i uznawana za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek oraz układu nerwowego centralnego (wystąpienie gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również brać udział w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 została zidentyfikowana w tkankach otaczających owrzodzenie żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia się owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartretyzmem etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawiał stan bólowy oraz samoocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez cały okres leczenia do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksibu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (używano tych samych kryteriów oceny, co w innych badaniach). W badaniu doboru dawek etorikoksib w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawka 30 mg nie była badana w leczeniu osteoartretyzmu stawów rąk.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksib w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywny efekt utrzymywał się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg obie dawki etorikoksibu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu Pacjenta (skala wizualno-analogowa 0–100 mm), ze średnią poprawą wynoszącą 2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrym podagrycznego zapalenia stawów etorikoksib w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Umiarkowane zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z ankylozującym zapaleniem stawów kręgosłupa etorikoksib w dawce 90 mg raz na dobę zapewniał istotne poprawienie bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawiał sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksibu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W drugim badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, podniesienie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w plecach (skala wizualno-analogowa 0–100 mm) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą wynoszącą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym bólu pooperacyjnego po zabiegu stomatologicznym etorikoksib w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z początkowym bólem o umiarkowanym nasileniu etorikoksib w dawce 90 mg wykazał efekt przeciwbólowy podobny do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) i lepszy niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) oraz placebo (6,84; P < 0,001), co określono według wskaźnika całkowitego łagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków przeciwbólowych ratunkowych w ciągu 24 godzin, wyniosła 40,8 % w grupie etorikoksibu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg co 6 godzin, w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne łagodzenie bólu) po podaniu 90 mg etorikoksibu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy dotyczący długotrwałego stosowania etorikoksibu i diklofenaku w leczeniu artretyzmu (MEDAL)

Program MEDAL był zaprojektowanym prospektywnie programem oceny bezpieczeństwa działania na układ sercowo-naczyniowy, opartym na połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, skierowanym na określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartretyzmem i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorikoksib w dawce 60 mg (osteoartretyzm) lub 90 mg (osteoartretyzm i reumatoidalne zapalenie stawów) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksibu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z osteoartretyzmem, którzy przyjmowali etorikoksib w dawce 90 mg na dobę (1,5 razy wyższa niż zalecana dawka w leczeniu osteoartretyzmu) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorikoksib w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z osteoartretyzmem i reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci zarejestrowani w tym programie mieli różne początkowe czynniki ryzyka dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (ŻKP). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym mostkiem szytowanym lub przezskórnej angioplastyki koronarnej w ciągu 6 miesięcy przed zapisaniem do badania byli wykluczeni z badań. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksibu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo dotyczące układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje czerewonaczyniowe i reakcje naczyń obwodowych) była porównywana między etorikoksibem a diklofenakiem (dane podsumowane w tabeli 1). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksibu w dawkach 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie wstępnym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie stosującej etorykoksyb niż w grupie stosującej diklofenak. Częstość takiego działania niepożądanego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy przyjmowaniu etorykoksybu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość występowania tych reakcji była wyższa przy przyjmowaniu etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy przyjmowaniu etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy przyjmowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy przyjmowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy przyjmowaniu etorykoksybu 90 mg, ale nie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowano przy przyjmowaniu etorykoksybu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki dotyczące tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. niestrawności, bólu brzucha, wrzodów) obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu klinicznych reakcji ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, wrzody i krwotoki. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwotoki; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwotoki i niepowikłane wrzody. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem w odniesieniu do wskaźnika częstości reakcji powikłanych. W odniesieniu do podgrupy reakcji takich jak krwotoki z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łącznie powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w odniesieniu do wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, wrzody i krwotoki) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) przy przyjmowaniu etorykoksybu i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) przy przyjmowaniu diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57; 0,83).

Oceniono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy przyjmowaniu etorykoksybu w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56] przy przyjmowaniu diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwotoka) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksybu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etorykoksyb był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksyb i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy stosowaniu etorykoksybu i 1,84 przy stosowaniu diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów stosowało etorykoksyb w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NSAID (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NSAID hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopijnych skumulowana częstość wystąpienia wrzodów żołądkowo-czerniakowych była istotnie niższa u pacjentów stosujących etorykoksyb w dawce 120 mg 1 raz na dobę niż u pacjentów stosujących naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia wrzodów była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu niż przy placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów w podeszłym wieku

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebem na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety zawierającej 200 mEq/ dobę soli. Etorykoksyb, celekoksyb i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały podwyższenie ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebem, jednak etorykoksyb był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksybem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksyb 7,7 mm Hg, celekoksyb 2,4 mm Hg, naproksen 3,6 mm Hg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie we krwi (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwuje się około po 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie klinicznego dawkowania farmakokinetyka etorykoksybu jest liniowa.

Przy przyjmowaniu leku w dawce 120 mg podczas jedzenia (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie zaobserwowano wpływu na stopień wchłaniania etorykoksybu. Prędkość wchłaniania ulegała zmianie, co charakteryzowało się obniżeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksyb stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Etorykoksyb wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężenia od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksyb przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm

Etorykoksyb jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej katalizowanej przez enzymy cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksybu, powstającego w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są nieaktywne lub słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Eliminacja

Po jednorazowym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksybu znakowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w niezmienionej formie.

Eliminacja etorykoksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem nerek. Stężenia równowagowe etorykoksybu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku od 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) był o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksybu w dawce 30 mg 1 raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie ma danych klinicznych ani farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa-Pugha).

<Poruszenie funkcji nerek. Farmakokinetyka jednorazowej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek prawie nie jest usuwany (klirens dializy – około 50 ml/min).

*Dzieci. Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonych wśród nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym podawano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksybu u dzieci nie są ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa z ankylozą, a także bólu i objawów stanu zapalnego związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pourazowego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitorem COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek Exib® jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub leków przeciwbólowych przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2, wystąpił bronchospazm, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży i karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów wg skali Childa-Pugha);
• gdy obliczony klirens kreatyniny nerek jest < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca w przebiegu zastoju (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i są niewystarczająco kontrolowane;
• przy rozpoznanej chorobie niedokrwiennego serca, chorobach tętnic obwodowych i/lub chorobach mózgowonaczyniowych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwkrzepliwe doustne. U pacjentów, których stan jest ustabilizowany dzięki stałemu stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etoroksykibu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombiny w międzynarodowym stosunku znormalizowanym (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwkrzepliwe należy często kontrolować wartości czasu protrombiny INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etoroksykibu lub przy zmianie jego dawki.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. Leki przeciwbólowe przeciwzapalne mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etoroksykib jednoczesnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć możliwość monitorowania funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi farmakokinetycznej przyjmowanie etoroksykibu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etoroksykib można przepisywać jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i etoroksykibu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etoroksykibem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etoroksykibu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi lekami przeciwbólowymi przeciwzapalnymi.

Cyklosporyna i takrolimus. Choć interakcji etoroksykibu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwbólowego przeciwzapalnego z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etoroksykibu z którymś z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etoroksykibu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. Leki przeciwbólowe przeciwzapalne osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia jego stężenia we krwi. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania leków przeciwbólowych przeciwzapalnych.

Metotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etoroksykibu stosowanego w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etoroksykib w dawce 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu przyjmowanie etoroksykibu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie w osoczu ani klirens nerkowy metotreksatu, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etoroksykibu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i obniżenie klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etoroksykibu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcja doustna. Etoroksykib w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etynylesztradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wartości AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylesztradiolu o 37%. Etoroksykib w dawce 120 mg przy jednoczesnym lub 12-godzinnym opóźnieniu stosowania z wymienionymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększał w stanie równowagi wartości AUC0-24h etynylesztradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia etynylesztradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylesztradiolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etoroksykibem. Zwiększenie ekspozycji na etynylesztradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza. Przyjmowanie 120 mg etoroksykibu z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi skoniugowane estrogeny (0,625 mg „Premarynu™”) przez 28 dni zwiększa średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla nieskonjuguowanego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etoroksykibu zalecanych do długotrwałego stosowania (60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze zwiększeniem dawki z 0,625 mg do 1,25 mg przy monoterapii lekiem „Premaryn™”, wpływ etoroksykibu w dawkach 120 mg na AUC0-24h składników estrogenowych leku „Premaryn™” był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku „Premaryn™” z etoroksykibem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etoroksykibem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizona/prednizolon. W badaniach interakcji etoroksykib nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizony/prednizolonu.

Digoksyna. Przyjmowanie etoroksykibu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wartość AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia u większości pacjentów. Należy jednak obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etoroksykibu i digoksyny.

Wpływ etoroksykibu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etoroksykib jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylesztradiolu w surowicy. Ponieważ dotychczas dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są wciąż badane, należy ostrożnie przepisywać etoroksykib jednoczesnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etoroksykibu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etoroksykibu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną na podstawie testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etoroksykibu

Główna droga metabolizmu etoroksykibu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etoroksykibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etoroksykibu, ale ich ilościowe znaczenie nie zostało zbadane in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym ochotnikom nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę jednorazowej dawki etoroksykibu 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego zastosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etoroksykibem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etoroksykib, który jednak nie był uznawany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampycyna. Jednoczesne stosowanie etoroksykibu i ryfampycyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etoroksykibu w osoczu o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etoroksykibem. Choć takie dane mogą sugerować konieczność zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etoroksykibu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampycyny i etoroksykibu w takich dawkach.

Środki przeciwwskazowe. Środki przeciwwskazowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etoroksykibu.

Szczególne środki ostrożności.

Wpływ na przewód pokarmowy

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiercią, u pacjentów stosujących etorikoksyb.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów stosujących jednocześnie inny NSAID lub kwas acetylosalicylowy, a także u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia żołądka i dwunastnicy lub krwawienia przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie przewodu pokarmowego lub inne powikłania) przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w bezpieczeństwie dotyczącym przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z NSAID + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (szczególnie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NSAID. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu stosowania etorikoksybu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy okres i w najniższej skutecznej dawce dobowej. Należy regularnie oceniać potrzebę leczenia przeciwbólowego i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) etorikoksyb należy przepisać dopiero po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowości sercowo-naczyniowej, ponieważ nie wykazują działania przeciwzakrzepowego. Dlatego nie należy przerywać przyjmowania leków przeciwzakrzepowych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących zaburzeniom perfuzji nerek stosowanie etorikoksybu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko takiej reakcji występuje u pacjentów z już istniejącymi ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów leczonych etorikoksybem. Wszystkie NSAID, w tym etorikoksyb, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące zależności od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu tych pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorikoksybu.

Etorikoksyb, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi NSAID i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania etorikoksybu należy kontrolować nadciśnienie tętnicze, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorikoksybem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie od rozpoczęcia leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze znacznie wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy (GNG)) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i stosujących etorikoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg dziennie przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższe niż GNG) należy odstawić etorikoksyb.

Ogólne wskazówki

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość odstawienia etorikoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorikoksybu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorikoksybem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorikoksybu.

Podczas postmarketingowych obserwacji bardzo rzadko zgłaszano powstawanie ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym dermatozy egfoliatywnej, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekrolizu, przy stosowaniu NSAID i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (zob. sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji występuje u pacjentów na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów stosujących etorikoksyb obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (np. anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorikoksyb należy odstawić przy pierwszych objawach wysypki skórnej, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorikoksybu może maskować objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy stosować jednocześnie etorikoksyb i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe.

Stosowanie etorikoksybu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorikoksybu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorikoksybu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i, jako konsekwencja, do opóźnienia lub przedłużenia porodu oraz przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla i nadciśnienia płucnego. U ciężarnych kobiet stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) od 20. tygodnia ciąży lub później zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios). Czasem może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorikoksybu jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorikoksyb należy odstawić.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorikoksyb przenika do mleka matki. U szczurów etorikoksyb wydzielany jest z mlekiem. Kobiety stosujące etorikoksyb nie powinny karmić piersią.

Niepłodność

Stosowanie etorikoksybu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorikoksybu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek Exib® należy przyjmować doustnie. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia posiłków. Działanie leku występuje szybciej po podaniu przed jedzeniem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorykoksybu, które wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo oceniać potrzebę łagodzenia objawów oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Osteoartroza

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie może poprawić skuteczność. W przypadku braku efektu należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksyb stosuje się wyłącznie w ostrym okresie objawowym.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz dziennie. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych

Zalecana dawka to 90 mg 1 raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane, dlatego:

• dawka w osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zeszywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka w ostrym ataku podagry nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka w ostrym bólu po zabiegach stomatologicznych nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalny 3-dniowy okres.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek Exib® należy przepisywać pacjentom w wieku podeszłym z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Puga) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Puga) dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz dziennie, niezależnie od wskazania.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy stosować z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa–Puga), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki nie wymaga się u pacjentów z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min. Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci

Lek Exib® jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych po podaniu jednorazowej dawki etorykoksybu do 500 mg lub wielokrotnym przyjmowaniu do 150 mg dziennie przez 21 dni nie zaobserwowano istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zaleca się podjęcie standardowych środków wspomagających, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspomagające.

Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy opłucnowej.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksibu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoartrezytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez 1 rok lub dłużej).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był taki sam u pacjentów z osteoartrezytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksib przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym artretyzmem podagrycznym etorykoksib podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dotyczącej układu sercowo-naczyniowego, na podstawie trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartrezytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów stosowało etorykoksib (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach stomatologicznych, operacjach ginekologiczno-abdominalnych, w tym 1222 pacjentów, którzy stosowali etorykoksib (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż przy placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorykoksib w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10 000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono według maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przeglądarka, wrzesień 2009 r.) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % CI dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących etorykoksib w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość lekowa, nadwrażliwość, nadwrażliwość nieokreślona, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z użyciem placebo i aktywnego leku porównawczego, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, że zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zjawisk przekroczy 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (LZP) zgłaszano takie poważne działania niepożądane jak nefrotoxiczność, w tym nefryt międzywątrobowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym elementem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 mg, 90 mg – po 10 tabletek w blistrze, po 1 lub 3 blisterach w pudełku;

120 mg – po 10 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Farmaceutyczna firma „Darnica”.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.