Exib

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Exib

Skład:

substancja czynna: etorokoksyb;

1 tabletka powleczona powłoką filmową zawiera etorokoksybu 60 mg, 90 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: wodorofosforan wapnia, celuloza mikrokryształowa, sodowa kroskarboksymetyloceluloza, krospowidon, sodowy stearylofumaran, talk, Opadray II 85F zielony – dla tabletek 60 mg i 120 mg, Opadray II 85F biały – dla tabletek 90 mg.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powleczone powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 60 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powleczone powłoką filmową ciemnozielonego koloru.

Tabletki 90 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powleczone powłoką filmową białego lub prawie białego koloru.

Tabletki 120 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powleczone powłoką filmową jasnozielonego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworne i przeciwreumatyczne niesteroidowe. Koksiby. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksyb to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek.

W trakcie badań klinicznych farmakologicznych etorikoksyb w sposób dawkozależny hamował COX-2 bez hamowania cyklooksygenazy-1 (COX-1) przy stosowaniu dawek do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana przez bodziec zapalny i uznawana za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, zapalenia i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzenia nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartrozą etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawiał stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres leczenia do 52 tygodni. W trakcie badań z zastosowaniem etorikoksybu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (używano tych samych ocen, co w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Stosowanie dawki 30 mg w osteoartrozie ręki nie było badane.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawce 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał stan pod względem nasilenia bólu, zapalenia oraz ruchomości. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywny efekt utrzymywał się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W trakcie badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg oba dawkowania etorikoksybu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg zgodnie z metodą Ogólnej Oceny Bólu Pacjentów (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą wynoszącą 2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrym podagrycznym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból w stawach średniego i ciężkiego stopnia oraz zapalenie w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z chorobą Bechterewa etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia znaczącą poprawę bólu w kręgosłupie, zapalenia, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiało ocenę nasilenia bólu w plecach (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego zębowego etorikoksyb w dawce 90 mg stosowano raz na dobę do trzech dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie początkowym etorikoksyb w dawce 90 mg wykazał efekt przeciwbólowy podobny do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) i wyższy niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001), określany według wskaźnika całkowitego złagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków przeciwbólowych ratunkowych w ciągu 24 godzin, wyniosła 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy długoterminowego stosowania etorikoksybu i diklofenaku w leczeniu artropatii (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa z punktu widzenia układu sercowo-naczyniowego, uzyskanych z połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, którego celem było określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą i 5700 – z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 60 mg (osteoartroza) lub 90 mg (osteoartroza i reumatoidalne zapalenie stawów) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W trakcie badań EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z osteoartrozą, którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę (o 1,5 wyższa niż zalecana dawka w leczeniu osteoartrozy), lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z osteoartrozą i reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci zarejestrowani w tym programie mieli różne czynniki ryzyka początkowego z punktu widzenia układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (ŻKP). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym mostkiem tętniczym lub przezskórnej angioplastyki koronarnej w ciągu 6 miesięcy przed zapisaniem się do badania zostali z niego wyłączeni. W badaniach dozwolono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane kardiorenalne występowały częściej przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku; ten efekt był dawkozależny (szczegóły wyników patrz niżej). Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego i wątroby występowały znacznie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje ze strony serca, reakcje mózgowe i reakcje ze strony naczyń obwodowych) porównywano między etorikoksybem a diklofenakiem (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego (połączony program MEDAL)

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksibem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

W przybliżeniu 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie początkowym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie stosującej etorykoksib niż w grupie stosującej diklofenak. Częstość działania niepożądanego takiego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i reakcje poważne) była podobna zarówno przy przyjmowaniu etorykoksibu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy etorykoksibie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksibie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksibie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibie 90 mg, ale nie przy etorykoksibie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksibem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % przy obrzękach i do 1,1 % przy niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowana była przy etorykoksibie 90 mg niż 60 mg.

Wyniki dotyczące tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, owrzodzenia) obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksibu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksibu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksibu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem co do wskaźnika częstości powikłanych reakcji. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łączone powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem w zakresie wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) przy etorykoksibie i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57; 0,83).

Oceniono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksibie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (przebicie jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksibu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etorykoksib był skojarzony z istotnie statystycznie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby niż diklofenak. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksib i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy etorykoksibie i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów stosowało etorykoksib w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksib w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NLPZ (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksib w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwtrombotycznej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia owrzodzeń żołądkowo-czerniowych była istotnie niższa u pacjentów stosujących etorykoksib w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów stosujących naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość wystąpienia owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorykoksibu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z grupami równoległymi oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksibem (90 mg), celekoksibem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety o zawartości soli 200 mEq/dobę. Etorykoksib, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem po 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksib był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksib 7,7 mm Hg, celekoksib 2,4 mm Hg, naproksen 3,6 mm Hg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Etorykoksib jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia wartość geometryczna Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest po około 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia wartość geometryczna AUC0–24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etorykoksibu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas jedzenia (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wykazało wpływu na stopień wchłaniania etorykoksibu. Prędkość wchłaniania ulegała zmianie, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksib stosowano niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Etorykoksib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężenia od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksib przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm

Etorykoksib jest intensywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę przez enzymy cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksibu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znacznikowanego radioizotopem etorykoksibu, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksibu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem przez nerki. Stężenia równowagowe etorykoksibu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów starszych (w wieku ≥ 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksibu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszanie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) był o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksibu w dawce 30 mg raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥ 10 punktów wg skali Childa-Pugh).

<Poruszanie funkcji nerek.. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksibu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różniła się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek prawie nie wydala się (klirens dializy – około 50 ml/min).

Dzieci. Farmakokinetyka etorykoksibu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) z udziałem młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przepisano etorykoksib w dawce 60 mg raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksib w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksibu u dzieci nie są ustalone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa ankylopoetycznego, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lekarstwo Exib jest przeciwwskazane:

• przy nadwrażliwości na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków przeciwzapalnych niesterydowych (LZNS), w tym inhibitorów COX-2, występował oskrzelowy skurcz, ostra katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży i karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów według skali Childa-Pugha);
• gdy wyliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca w stanie dekompensacji (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub chorobami mózgowymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwzakrzepowe doustne. U pacjentów ze stanem stabilnym po długotrwałym stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoxybu w dawce 120 mg na dobę wiązało się ze wzrostem czasu protrombiny (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartości czasu protrombiny (INR), szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoxybu lub przy zmianie jego dawki.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) i antagoniści receptora angiotensyny II. LZNS mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ECA lub antagonistów receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoxyb jednocześnie z inhibitorami ECA lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy stosować ostrożnie, szczególnie u starszych pacjentów. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć monitorowanie czynności nerek na początku leczenia kombinowanego i w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi farmakokinetycznej, stosowanie etorykoxybu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoxyb można stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (niskie dawki kwasu acetylosalicylowego). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoxybu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoxybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoxybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi LZNS.

Cyklosporyna i takerolimus. Choć interakcji etorykoxybu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie dowolnego LZNS z cyklosporyną lub takerolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować czynność nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoxybu z którymś z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoxybu na farmakokinetykę innych leków.

Lity. LZNS osłabiają wydalanie litym przez nerki, co prowadzi do podwyższenia jego stężenia we krwi. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litym we krwi i dostosować dawkę litym podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zaprzestaniu stosowania etorykoxybu.

Metotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoxybu stosowanego w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów stosujących raz w tygodniu metotreksat w dawkach od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoxyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu we krwi ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoxybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu we krwi ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przy dawce 120 mg stężenie metotreksatu we krwi wzrosło o 28%, a klirens nerkowy metotreksatu zmniejszył się o 13%. Przy jednoczesnym stosowaniu etorykoxybu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznych działań metotreksatu.

Antykoncepcje doustne. Etorykoxyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi antykoncepcjami zawierającymi 35 µg etynylestradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylestradiolu o 37%. Etorykoxyb w dawce 120 mg przyjmowany jednocześnie lub z opóźnieniem 12 godzin z wymienionymi doustnymi antykoncepcjami zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etynylestradiolu o 50–60%. Należy brać pod uwagę takie zwiększenie stężenia etynylestradiolu przy wyborze doustnej antykoncepcji o różnym stężeniu etynylestradiolu stosowanej jednocześnie z etorykoxybem. Zwiększenie ekspozycji na etynylestradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z doustnymi antykoncepcjami (np. zakrzepica żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza. Stosowanie 120 mg etorykoxybu z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi skoniugowane estrogeny (0,625 mg „Premarinu™”) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla nieskoniugowanego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoxybu zalecanych do długotrwałego stosowania (60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze zwiększeniem dawki z 0,625 mg do 1,25 mg przy monoterapii lekiem „Premarin™”, wpływ etorykoxybu w dawce 120 mg na AUC0-24h składników estrogenowych leku „Premarin™” był mniejszy niż połowa. Kliniczne znaczenie tego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku „Premarin™” z etorykoxybem nie było badane. Należy brać pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoxybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizone/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoxyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoxybu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax dygoxyny (około 33%). Takie zwiększenie zazwyczaj nie jest istotne u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoxybu i dygoxyny.

Wpływ etorykoxybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoxyb jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, i może zwiększać stężenie etynylestradiolu w surowicy. Ponieważ dotychczas dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są wciąż badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoxyb jednocześnie z innymi lekami, które są głównie metabolizowane przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoxybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoxybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoxybu

Główna droga metabolizmu etorykoxybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoxybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoxybu, ale ich znaczenie ilościowe nie zostało zbadane in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym ochotnikom nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoxybu w dawce jednorazowej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silne inhibitory CYP3A4) z etorykoxybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoxyb, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampycyna. Jednoczesne stosowanie etorykoxybu i ryfampycyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do zmniejszenia stężenia etorykoxybu we krwi o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoxybem. Choć dane te mogą sugerować potrzebę zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoxybu w dawkach przekraczających zalecane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampycyny i etorykoxybu w takich dawkach.

Antyacidy. Preparaty antyacydowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoxybu.

Szczególne wskazania.

Wpływ na przewód pokarmowy

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów stosujących etorikoksyb.

Lek Exib należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego, osobom starszym, pacjentom stosującym jednocześnie inne LNPZ lub kwas acetylosalicylowy, a także pacjentom z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z wrzodami i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (wrzody przewodu pokarmowego lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w małych dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy oraz NLPZ + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem wystąpienia powikłań trombotycznych (szczególnie zawału mięśnia serca i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu stosowania etorikoksybu, lek należy przepisywać przez jak najkrótszy okres czasu i w najniższej skutecznej dawce dobowej. Należy regularnie oceniać potrzebę pacjenta w zakresie łagodzenia objawów bólu i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Etorikoksyb należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowości sercowo-naczyniowej, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Nie należy więc przerywać przyjmowania leków przeciwpłytkowych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących zaburzeniom perfuzji nerek stosowanie etorikoksybu może prowadzić do osłabienia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może pogorszyć funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji obserwuje się u pacjentów z już istniejącymi wyraźnymi zaburzeniami funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów stosujących etorikoksyb. Wszystkie NLPZ, w tym etorikoksyb, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące reakcji zależnej od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami powstałymi z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorikoksybu.

Etorikoksyb, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania etorikoksybu należy kontrolować nadciśnienie tętnicze, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorikoksybem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrośnie, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy [GDN]) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i stosujących etorikoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wyników badań funkcji wątroby (3-krotnie wyższych niż GDN) należy odstawić etorikoksyb.

Ogólne wskazówki

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorikoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorikoksybu u osób starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorikoksybem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorikoksybu.

Podczas postmarketingowych obserwacji bardzo rzadko zgłaszano o poważnych reakcjach skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w szczególności o dermatytę odłuskową, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolyz epidermy, po stosowaniu NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Obserwowano poważne reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów stosujących etorikoksyb. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorikoksyb należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorikoksybu może maskować objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy przepisywać jednocześnie etorikoksyb i warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe.

Stosowanie etorikoksybu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorikoksybu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży jest nieznane. Stosowanie etorikoksybu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla.

Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u kobiet w ciąży stosujących NLPZ od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NLPZ; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po przerwaniu leczenia.

Stosowanie etorikoksybu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorikoksyb należy odstawić.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy etorikoksyb przenika do mleka matki. U szczurów etorikoksyb wydostaje się z mlekiem. Kobiety stosujące etorikoksyb nie powinny karmić piersią.

Fertylność

Stosowanie etorikoksybu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorikoksybu występuje zawroty głowy, uczucie wiru lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek Exib stosuje się doustnie. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Wczesniejszy początek działania leku osiąga się po przyjęciu przed posiłkiem. Należy to uwzględnić, gdy konieczne jest szybkie złagodzenie objawów.

Ponieważ ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorykoksybu wzrasta wraz ze wzrostem dawki i czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartreozą.

Osteoartreozą

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie może poprawić skuteczność. W przypadku braku efektu należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksyb stosuje się wyłącznie w okresie ostrego objawowego.

Ostre zapalenie stawów podagrzykowych

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz dziennie. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrzykowych etorykoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych

Zalecana dawka to 90 mg 1 raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane, dlatego:

• dawka przy osteoartreozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka przy ostrym podagrze nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalnie 8 dni leczenia;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegach stomatologicznych nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalnie 3 dni.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek Exib należy przepisywać ostrożnie pacjentom w wieku podeszłym.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz dziennie.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy stosować z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa–Pugha), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min. Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci

Lek Exib jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych po jednorazowym podaniu etorykoksybu w dawce do 500 mg lub wielokrotnym przyjmowaniu do 150 mg dziennie przez 21 dni nie zaobserwowano istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe środki wspomagające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspomagające.

Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otniowej.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksibu oceniano w trakcie badań klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zapaleniem stawów krzyżowo-kręgowych (około 600 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres co najmniej 1 roku).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zjawisk był podobny u pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksib przez okres co najmniej 1 roku.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksib podawano w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni. Profil niepożądanych zjawisk w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa działania na układ sercowo-naczyniowy, na podstawie danych trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów stosowało etorykoksib (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorykoksib (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zjawisk był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zapaleniem stawów krzyżowo-kręgowych, którzy stosowali etorykoksib w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego pojedynczego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek. Częstość określono według maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przegląd, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących etorykoksib w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, uczulenie na lek, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§ Zgodnie z wynikami analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z porównaniem do placebo i leku aktywnego, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombozy tętniczej, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zjawisk przekraczało 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych niesteroidowych zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane: nefrotoksyczność, w tym niefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i/lub braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 60 mg, po 90 mg, po 10 tabletek w blistrze, po 1 lub 3 blistery w pudełku;

po 120 mg, po 10 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka farmaceutyczna „Darница” S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.