Exforge

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO EXFORGE H

Skład:

Substancje czynne: besylat amlodypiny, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka 5 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: besylan amlodypiny 6,94 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny w postaci zasadowej, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

1 tabletka 5 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: besylan amlodypiny 13,87 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny w postaci zasadowej, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

1 tabletka 5 mg/160 mg/25 mg zawiera: besylan amlodypiny 6,94 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny w postaci zasadowej, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

1 tabletka 10 mg/160 mg/25 mg zawiera: besylan amlodypiny 13,87 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny w postaci zasadowej, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon typ A, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropyloza typ substytucji 2910 (3 mPa·s), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172) – wyłącznie dla tabletek 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; tlenek żelaza czerwony (E 172) – wyłącznie dla tabletek 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/160 mg/12,5 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie białej, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VCL” po drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg/12,5 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie jasnożółtej, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VDL” po drugiej;

tabletki 5 mg/160 mg/25 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VEL” po drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg/25 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie brunatnożółtej, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VHL” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Walzartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd. Kod ATC C09DX01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Do składu Exforge N wchodzą trzy leki przeciwhypertensyjne o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów kanałów wapniowych, walzaprytan — do klasy antagonistów angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd — do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciwhypertensyjnym.

Amlodypina

Amlodypina, zawarta w Exforge N, hamuje przekroczoną migrację jonów wapnia do mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia oporu naczyń obwodowych i ciśnienia tętniczego.

Amlodypina w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Takie obniżenie ciśnienia tętniczego nie towarzyszy wyraźnym zmianom częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu krwi przy długotrwałym stosowaniu.

Stężenia w osoczu krwi odpowiadają efektowi zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do obniżenia oporu naczyń nerkowych i wzrostu szybkości filtracji kłębuszkowej oraz efektywnego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji lub proteinurii.

Walzaprytan

Walzaprytan jest doustnie aktywnym, silnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II. Walzaprytan działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, odpowiedzialnych za znane efekty angiotensyny II.

Stosowanie walzaprytanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsowania.

U większości pacjentów po jednorazowym doustnym podaniu początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciwhypertensyjne trwa 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (we wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie dystalne kanaliki nerkowe. Potwierdzono, że w korze nerek występują receptory o wysokiej powinowactwie, które są głównym centrum wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl do dystalnych kanalików nerkowych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w stopniu zbliżonym do równoważnego oraz pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu krwi, sekrecji aldosteronu i wydalania potasu z moczem, a także do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-efektową między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rozwojem nieczerniakowego raka skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (w tym 1 430 833 osoby z grupy kontrolnej) i 8 629 przypadków raka płaskokomórkowego (w tym 172 462 osoby z grupy kontrolnej). Wysokie dawkowanie hydrochlorotiazydu (≥50000 mg skumulowane) było związane ze skorygowanym stosunkiem ryzyka (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla raka podstawnokomórkowego i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla raka płaskokomórkowego. Zależność dawkowo-efektowa była obserwowana zarówno w przypadku raka podstawnokomórkowego, jak i raka płaskokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg zostały porównane z 63 067 grupami kontrolnymi populacji z wykorzystaniem strategii wyboru ryzyka. Skumulowana zależność „dawka-odpowiedź” została wykazana ze skorygowanym OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) z wzrostem do OR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokiej dawki (~ 25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej dawki (~ 100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania ONTARGET (badanie trwające do osiągnięcia punktu końcowego, dotyczące działania telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprylem) oraz VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzone było wśród pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzone było wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcje nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz poziom śmiertelności; jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II.

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ponadto przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie działania aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu 2, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym oceniano korzyści wynikające z dodania aliskirenu do standardowej terapii (inhibitor ACE lub antagonist receptorów angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami obu typów. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i udar mózgu występowała znacznie częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskirenu niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzaprytan i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzaprytan/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu leku Exforge N zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzaprytanu i hydrochlorotiazydu w osoczu krwi osiągane były odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzaprytanu i hydrochlorotiazydu przy stosowaniu Exforge N są podobne do wartości obserwowanych przy stosowaniu jego składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypiny oddzielnie maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane było po 6–12 godzinach. Absolutna biodostępność wynosiła od 64 do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krążącym krwięzu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do metabolitów nieaktywnych.

Wydalanie. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi w dwóch etapach, okres półtrwania końcowego wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po stałym stosowaniu przez 7–8 dni. 10% początkowej amlodypiny i 60% metabolitów amlodypiny wydalanych jest z moczem.

Walzaprytan

Absorpcja. Po doustnym podaniu oddzielnie walzaprytanu jego maksymalne stężenia osiągane są po 2–4 godzinach. Średnia absolutna biodostępność wynosi 23%. Spożycie pokarmu zmniejsza ekspozycję (określoną jako AUC) walzaprytanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) — o około 50%, choć około 8 godzin po podaniu stężenie walzaprytanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie wartości AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu obniżeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzaprytan można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Objętość rozkładu walzaprytanu w stanie równowagi po wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak intensywnego rozprzestrzeniania się walzaprytanu. Walzaprytan aktywnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biotransformacja. Walzaprytan nie jest znacznie przekształcany, ponieważ tylko około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został zidentyfikowany w osoczu krwi w niskich stężeniach (mniej niż 10% AUC walzaprytanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Wydalanie. Walzaprytan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), głównie w niezmienionej formie. Po wstrzyknięciu dożylnym klirens osoczowy walzaprytanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy — 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzaprytanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja. Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu zachodzi szybko (Tmax około 2 godziny). Wzrost średniego AUC jest liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie dawkowania terapeutycznego. Nie obserwuje się zmian kinetyki hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy przyjmowaniu 1 raz dziennie. W połączeniu z posiłkiem zaobserwowano zarówno wzrost, jak i spadek dostępności systemowej hydrochlorotiazydu w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Siła tych efektów jest niewielka i ma niewielkie znaczenie kliniczne. Absolutna biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 60–80% po doustnym podaniu.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd w krążącym krwięzu wiąże się z białkami osocza krwi (40–70%), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w stężeniach 1,8 razy wyższych niż w osoczu krwi.

Biotransformacja. Hydrochlorotiazyd wydalany jest w niezmienionej formie.

Wydalanie. Ponad 95% zaabsorbowanej dawki wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i sekrecję aktywną w kanalikach nerkowych. Okres półtrwania — 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci starsi (powyżej 65 roku życia)

Czas do osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych i starszych pacjentów. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu wskaźnika pola pod krzywą (AUC) i okresu półtrwania. Średni systemowy wskaźnik AUC walzaprytanu jest wyższy o 70% u pacjentów starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego należy ostrożnie zwiększać dawkę tym pacjentom.

Ekspozycja systemowa na walzaprytan jest nieco wyższa u pacjentów starszych w porównaniu z młodszy pacjentami, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ograniczone dane wskazują, że klirens systemowy hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników starszych, jak i u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszy zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki leku są równie dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów starszych, zalecany jest standardowy schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie obserwowano związku między funkcją nerek a ekspozycją systemową walzaprytanu.

Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od lekkiego do umiarkowanego mogą stosować lek w standardowej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wzrostu wskaźnika AUC o około 40–60%. Średnio u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym ekspozycja (określona jako AUC) walzaprytanu jest 2 razy wyższa niż u dorosłych ochotników (zgrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja amlodypina/walzaprytan/hydrochlorotiazyd nie była testowana pod kątem genotoksyczności i rakotwórczości, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku przez długi czas. Jednak amlodypina, walzaprytan i hydrochlorotiazyd były testowane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i rakotwórczości; uzyskano wyniki negatywne.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów z ciśnieniem tętniczym skutecznie kontrolowanym za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych oddzielnie jako trzy pojedyncze leki lub jako dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby żółciowa lub cholestaza.

• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²), bezmocz, a także dializa.

• Jednoczesne stosowanie leku Exforge z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów
  z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Oporne hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia, symptomatyczna hiperurykemia.

• Ciężka hipotensja.

• Szok (w tym szok kardiogenny).

• Zastój wychodzący z lewej komory serca (np. przerostowa kardiomiopatia obturacyjna i ciężki zwężenie aorty).

• Niestabilność hemodynamiczna niewydolności serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku Exforge z innymi lekami nie były przeprowadzane. W tabeli 1 przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach z innymi lekami, znane dla każdej pojedynczej substancji czynnej.

Należy jednak pamiętać, że lek Exforge może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójna blokada RAAS za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią lekiem oddziałującym na RAAS.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

U pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg) obserwowano nadmierną hipotensję, w tym hipotensję ortostatyczną, w 1,7% przypadków, w porównaniu do 1,8% pacjentów przyjmujących walzartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów przyjmujących amlodypinę/walzartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2% pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy przyjmują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia lekiem Exforge H. Zaleca się skorygowanie takiego stanu przed rozpoczęciem leczenia Exforge H lub dokładne monitorowanie pacjenta na początku terapii.

Jeśli podczas leczenia lekiem Exforge H wystąpi wyraźna hipotensja tętnicza, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi i, w razie potrzeby, podać wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

W badaniu kontrolowanym leku Exforge H efekt przeciwdziałający walzartanu 320 mg i hydrochlorothiazidu 25 mg na poziom potasu w surowicy krwi u wielu chorych w przybliżeniu równoważy się. U innych pacjentów jeden lub drugi efekt może być dominujący.

Należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia możliwego zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Okresowe oznaczanie stężeń elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu zaburzeniu równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walzartan

Jednoczesne stosowanie z dodatkami zawierającymi potas, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy kontrolować stężenia potasu.

Hydrochlorothiazid

Zgłaszano przypadki hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem.

Leczenie lekiem Exforge H należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkich współistniejących hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilenia istniejącej hipokaliemii. Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami powodującymi utratę potasu, np. z nerczastą nefropatią i przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem funkcji nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorothiazidem, stosowanie Exforge H należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozy hipochlorymicznej lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszoną objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorothiazidem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybko postępującej hiponatremii podczas leczenia Exforge H stosowanie leku należy przerwać do czasu normalizacji stężenia sodu. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom przyjmującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować poziom elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą nasilić azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku Exforge H zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.
Exforge H jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Exforge H u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (GFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Exforge H należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy nerki pojedynczej, ponieważ stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi mogą wzrastać.

Przeszczepienie nerki

Obecnie nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Exforge H u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walzartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie są dostępne. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia nasilenia, nie towarzyszących cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek Exforge H nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano obrzęk Quincka, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, które mogą prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów przyjmujących walzartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quincka po przyjmowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEC). Stosowanie Exforge H należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quincka; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca oraz choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałcie mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) u pacjentów z podwyższoną wrażliwością mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAA, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEC) i antagonistami receptorów angiotensyny prowadzi do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O takich wynikach zgłaszano również w przypadku walzartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałcie mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa, pomimo niewielkiej różnicy w pojawianiu się lub nasilaniu się niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca przewlekłą leki blokujące kanały wapniowe, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z niskim stopniem stenozy zastawek aortalnej i mitralnej.

Ciąża

Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II walzartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Exforge H nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Zgłaszano, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, nasilają lub aktywują przebieg systemowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić stężenia cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemicznych u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ Exforge H zawiera hydrochlorothiazid, jest przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurkemii. Hydrochlorothiazid może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wskutek obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurkemii, a także nagłe napady podagry u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i niewielkie podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie Exforge H należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia tiazdami należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazidów przed wykonaniem testów oceniających funkcję gruczołów przytarczyc.

Światłoczułość

Zgłaszano przypadki reakcji światłoczułości podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku Exforge H wystąpią reakcje światłoczułości, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne zastosowanie diuretyku jest konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym UV.

Wypływ naczynioruchowy naczyniówki, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętoskrzynkowa

Stosowanie hydrochlorothiazidu, sulfonamidu, było skojarzone z reakcją alergiczną, która doprowadziła do wypływu naczynioruchowego naczyniówki z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry zamkniętoskrzynkowej. Objawy obejmowały nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych godzin lub pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra zamkniętoskrzynkowa może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

W pierwszej kolejności należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju jaskry zamkniętoskrzynkowej mogą być reakcje alergiczne na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej wystąpiła nadwrażliwość na inne antagonisty receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom w wieku powyżej 65 lat, szczególnie przy maksymalnych dawkach Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, z częstym kontrolowaniem ciśnienia tętniczego, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, może prowadzić do częstszych przypadków hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana.

Jeśli podwójna blokada jest konieczna, powinna być przeprowadzana pod ścisłym nadzorem specjalisty i przy stałym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z nerką cukrzycową.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NCRK) (gruźliczy rak podstawy i gruźliczy rak płaskokomórkowy) ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim krajowym rejestrze nowotworów. Działanie fotouczulające hydrochlorothiazidu może stanowić potencjalny mechanizm rozwoju NCRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorothiazid powinni być poinformowani o ryzyku NCRK. Takim pacjentom zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Możliwe są działania zapobiegawcze mające na celu minimalizację ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV, a w przypadku ekspozycji na światło słoneczne – stosowanie odpowiedniej ochrony. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorothiazidu powinno być również ponownie ocenione u pacjentów z wywiadem NCRK.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Początkowe objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, lek Exforge H należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leku alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Walzartan

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli w czasie leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, w razie potrzeby, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu pozwala twierdzić, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać perfuzję łożyskową i powodować pojawienie się reakcji u płodu i noworodka, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być skojarzone z innymi niepożądanymi reakcjami obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku Exforge H u kobiet w ciąży. Dostępne dane dotyczące składników leku pozwalają twierdzić, że stosowanie Exforge H jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Amlodypina jest wydzielana z mlekiem matki. Część dawki matki otrzymywanej przez noworodka szacowana była na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na noworodka jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walzartanu w czasie karmienia piersią. Hydrochlorothiazid występuje w mleku matki w niewielkich ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą zakłócać produkcję mleka matki.

Stosowanie Exforge H jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych związanych ze stosowaniem Exforge H dotyczących płodności.

Walzartan

Walzartan nie miał żadnego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dobę. Ta dawka przekracza 6-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, obliczoną w mg/m² (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne biochemiczne zmiany główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystne skutki na męską płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

U pacjentów przyjmujących Exforge H może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Preparat Exforge można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą, o tym samym czasie każdego dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka preparatu Exforge to 1 tabletka dziennie, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie preparatu Exforge stan pacjenta powinien być kontrolowany za pomocą niezmienionych dawek leków pojedynczych, które są stosowane jednocześnie. Dawka Exforge powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka preparatu Exforge to 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorothiazidu preparat Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walzartanu preparat Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu, nie towarzyszącymi cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, dlatego Exforge nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. Rekomendacje dotyczące dawkowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu nie zostały ustalone. Przy przejściu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami funkcji wątroby na Exforge należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie w stosowaniu preparatu Exforge, szczególnie w maksymalnych dawkach, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie preparatu u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie maksymalnej dawki Exforge 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne stosowanie, w tym częste monitorowanie ciśnienia tętniczego, u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie przy stosowaniu maksymalnej dawki Exforge 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania preparatu u tej grupy pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów w wieku podeszłym na Exforge należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Populacja pediatryczna

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania Exforge u pacjentów pediatrycznych (pacjentów poniżej 18 roku życia) wskazanych z powodu nadciśnienia tętniczego.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone, dlatego preparat nie jest stosowany u pacjentów tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania preparatu Exforge. Głównym objawem przedawkowania może być nasilona hipotensja tętnicza towarzysząca zawrotom głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilonego rozszerzenia naczyń obwodowych i, być może, odruchowej tachykardii. Opisywano nasilone i potencjalnie przedłużone hipotensję ogólnoustrojową, w tym wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przetężenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Amłodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza w wyniku przedawkowania preparatu Exforge wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontrolę objętości krwi krążącej i diurezę. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne do przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie wewnątrzżylne glukonianu wapnia może być skuteczne w odwróceniu efektów blokady kanałów wapniowych.

Amłodypina

Jeśli od przyjęcia leku upłynęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Podawanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny wyraźnie zmniejszało jego absorpcję.

Najmniej prawdopodobne, że amlodypina jest usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Najmniej prawdopodobne, że walzartan jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu towarzyszy deficyt elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia spowodowane nadmiernym działaniem moczopędnym. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia arytmii, związanej z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom, w jakim hydrochlorothiazid jest usuwany podczas hemodializy, nie został ustalony.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania leku Exforge opisany poniżej opiera się na badaniach klinicznych preparatu oraz znanym profilu bezpieczeństwa jego poszczególnych składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Exforge zostało ocenione przy maksymalnej dawce 10 mg/320 mg/25 mg w krótkotrwałym, kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni, w którym wzięło udział 2271 pacjentów, w tym 582 pacjentów otrzymujących walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorothiazidem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające, a jedynie rzadko wymagały przerwania terapii. W tym kontrolowanym badaniu klinicznym najczęstszymi przyczynami przerwania terapii przy stosowaniu Exforge były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych ani nieprzewidywalnych efektów ubocznych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu Exforge były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania środków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w potrójnej kombinacji osłabia hipokaliemiczny efekt hydrochlorothiazidu.

Efekty uboczne wymienione w tabeli 2 według klas układów narządów (MedDRA) i częstości występowania podano dla leku Exforge (amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid) oraz osobno dla amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu.

Bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; nieczęsto: od ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: od ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Silniejsze powiązanie z cholestazą.

Rak skóry niemelanomowy (NMSC): na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawka-odpowiedź między stosowaniem hydrochlorothiazidu a rozwojem NMSC.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w miejscu chronionym przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blistery w tece kartonowej.

Kategoria nabycia.

Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma C.p.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Via Provinciale Scauri 131, 80058 Torre Annunziata (Neapol), Włochy