INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Etsyet® (Atsat®)

Skład:

substancja czynna: atorvastatin;

1 tabletka zawiera wapń atorwastatynowy odpowiadający 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, węglan wapnia, povidon K30, sodowa só kroskarboksymetylowej, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opadry 03F84827 różowy*;

*Opadry 03F84827 różowy: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane 10 mg, 20 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze różowym z oznaczeniem „10” lub „20” po jednej stronie;

tabletki powlekane 40 mg, 80 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze różowym, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Etsyet® zawiera substancję czynną atorwastatynę. Atorwastatyna jest selektywnym konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w kwas mewalonowy – związek będący prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych na zwierzętach atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna oraz niektóre jej metabolity są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki indywidualnej należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Absolutna biodostępność atorwastatyny (substancja lecznicza) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku przypisuje się klirensowi przedsystemowemu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub biotransformacji przedsystemowej w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne po podaniu atorwastatyny z posiłkiem i oddzielnie od niego. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza. Stosunek stężenia krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Metabolizm.

Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-utleniania. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) w metabolizmie atorwastatyny, co potwierdza wzrost stężeń atorwastatyny we krwi po jednoczesnym podaniu z erytromycyną – znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wydalanie.

Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednak wydaje się, że lek ten nie ulega krążeniu enterohepaticznemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny we krwi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z wpływu aktywnych metabolitów. Po podaniu doustnym mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku.

Stężenie atorwastatyny we krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych podmiotów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Wyobrażalny klirens po doustnym podaniu atorwastatyny u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariacją w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w oparciu o dane obejmujące dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym badaniu 8-tygodniowym.

Płeć.

Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu atorwastatyny u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek.

Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”).

Hemodializa.

Mimo że badania z udziałem pacjentów z nerek na końcowym etapie choroby nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek ten silnie wiąże się z białkami osocza.

Niewydolność wątroby.

Stężenia atorwastatyny we krwi są znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholową. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości Cmax i AUC są zwiększane odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat efluksemowego transportera białka oporności raka piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ współpodawanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (stosowanie leku łącznie z atorwastatyną w porównaniu do stosowania atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny, zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny we krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współpodawanych leków

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie atorwastatyny klinicznie nieznacząco wpływało na czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie warfaryną.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL-C lub wcześniejsze występowanie choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie rodzinnym, Etsyet® wskazany jest do:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;

– zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Etsyet® wskazany jest do:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z wyraźną klinicznie chorobą niedokrwienną serca lek Etsyet® wskazany jest do:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;

– zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;

– zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

– Jako dodatek do diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL-C, apolipoproteiny B i trójglicerydów oraz zwiększenia poziomu cholesterolu HDL-C u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).

– Jako dodatek do diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi stężeniami trójglicerydów w surowicy (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).

– W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy stosowanie diety nie przynosi wystarczającego efektu.

– W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako dodatek do innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

– Jako dodatek do diety w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL-C i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL-C pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL-C ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześnie rozwijające się choroby układu sercowo-naczyniowego lub
• u dziecka występują dwa lub więcej dodatkowe czynniki ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Przeciwwskazania.

• Choroba wątroby w fazie ostrej, która może obejmować trwałe podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych o nieustalonej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża.
• Laktacja.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Atorwastatyna jest substytutem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Stężenia atorwastatyny w osoczu mogą istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 3 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na atorwastatynę i ryzyko rozwoju miopatii oraz rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”).

Tabela 3

Interakcje z innymi lekami, które mogą zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania atorwastatyny

Tabela 4

Interakcja z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na atorwastatynę.

Tabela 5

Wpływ atorwastatyny na inne leki.

Chlorkowodorek diltiazemu.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna.

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykazano oznak interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida.

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antacjdującego zawierającej wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym przypadku działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol.

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym przypadku działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transportu.

Inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportujących gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba.

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny zwiększa się ryzyko rozwoju tych zjawisk. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy.

Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego z doustnymi statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne leki.

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii hormonalnej zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi skutkami ubocznymi. Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Szczególne środki ostrożności.

Miopatia i rabdomioliza

Atorwastatyna może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem kinazy kreatynowej (KK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostra niewydolnością nerek lub bez niej, spowodowaną mioglobinurią). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym atorwastatyny.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek 65 lat i więcej, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi lekami oraz podwyższone dawki atorwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrożność zmniejszająca ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy lub zapobiegająca temu ryzyku

Ekspozycja na atorwastatynę może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworów piersi [BCRP], organicznego transportera peptydów anionowych [OATP1B1/OATP1B3] oraz glikoproteiny P [P-gp]), co prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacjami typrowanawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacje dawkowania atorwastatyny zaleca się pacjentom przyjmującym pewne leki przeciwwirusowe, azole przeciwpłochawkowe lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niacyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledypaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przeważają nad zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 litra dziennie) przez pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny, jeśli występuje znaczne podwyższenie poziomu KK lub zdiagnozowano miopatię lub podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe i podwyższenie KK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić atorwastatynę pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa; wstrząs; ciężka hipowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowana epilepsja).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki atorwastatyny. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych bóli mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub podwyższenie temperatury ciała.

Immunooposredniczona miopatia nekrotyzująca

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia immunooposredniczonej miopatii nekrotyzującej (IIMN), autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IIMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyzującą oraz poprawę po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagana terapia immunosupresyjna. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IIMN przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statyną, konieczne jest monitorowanie objawów i oznak IIMN.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwale podwyższone (powyżej 3-krotnej górnej granicy normy, występujące dwukrotnie lub więcej) poziomy transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Podczas badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań funkcji wątroby (FPP) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania atorwastatyny lub całkowitym odstawieniu leku poziomy transaminaz powróciły do wartości sprzed leczenia lub zbliżyły się do nich bez negatywnych konsekwencji. 18 spośród 30 pacjentów z trwałym podwyższeniem badań funkcji wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Zgłaszano rzadkie przypadki po rejestracji dotyczące śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie wykryto alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana przy aktywnych chorobach wątroby lub trwałym podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Zgłaszano podwyższenie poziomu HbA1c oraz stężenia glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny mogą hamować syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczowych i/lub steroidów gonadalnych. Dane kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczowej. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób atorwastatyna wpływa, czy w ogóle wpływa, na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton czy cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów po niedawnych przypadkach udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom mózgu poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennej serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, podawano atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z placebo, zaobserwowano większą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p=0,0168). Częstość przypadków śmiertelnych udarów mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarnego w momencie włączenia do badania, były skojarzone z wyższą częstością przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszej grupą, podobnie jak nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między starszymi pacjentami a młodszymi zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ starszy wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predyspozycyjnym do rozwoju miopatii, należy przepisywać atorwastatynę z ostrożnością pacjentom starszym.

Niewydolność wątroby

Atorwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z aktywnym schorzeniem wątroby, w tym trwałym podwyższeniem poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom predysponowanym do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom KK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• dziedzicznych zaburzeń układu mięśniowego w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (ponad 70 lat) konieczność wykonania tych czynności należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi jest możliwe, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) i stosowania u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom KK jest znacznie podwyższony (przekracza WGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu KK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na wstępnym poziomie obserwuje się znaczne podwyższenie KK (przekroczenie WGN więcej niż 5-krotnie), należy powtórnie oznaczyć po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub gorączka.

W przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom KK u tego pacjenta. Jeśli poziom KK jest znacznie podwyższony (przekracza WGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli podwyższenie poziomu KK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia WGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu KK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywnym statynem przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i starannym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu KK (przekroczenie WGN więcej niż 10-krotnie) lub stwierdzono diagnozę rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania leku Etsyet® pacjentom przyjmującym daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak wskazujących na miopatię.

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir również wzrasta ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym drogą ogólną ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego drogą ogólną jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego drogą ogólną, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod starannym nadzorem lekarza.

Choroba międzykomórkowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w długotrwałym leczeniu) opisano rzadkie przypadki rozwoju choroby międzykomórkowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólną pogorszenie samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby międzykomórkowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Terapia lekami lipidomodyfikującymi powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób naczyń tętniczych spowodowanych hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowaniu innych nielikwidacyjnych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie atorwastatyny można rozpocząć równocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy dotyczącym lipoprotein jest podwyższony poziom chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Miastenia gravis / miastenia oczna

Podczas stosowania statyn zgłaszano kilka przypadków wystąpienia de novo lub nasilenia istniejącej miastenii gravis lub miastenii ocznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przyjmowanie leku Etsyet® należy przerwać w przypadku nasilenia objawów choroby. Zgłaszano nawroty choroby po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ nie ustalono jej bezpieczeństwa u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnych korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie atorwastatyny należy przerwać, gdy tylko potwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrasepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Przyszłe badanie około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lawastatyną wykazało, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmaczynowych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono przyszłe badanie, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Brakuje informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia atorwastatyną nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wywiera bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (powyżej 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w dowolnym czasie, pojedynczą dawką, niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymanie dawki поддерживаjącej należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dostosowaniu dawki atorwastatyny należy ocenić poziom lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (wiek od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg/24 godziny, typowy zakres dawkowania to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawkowanie leku należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii. Korekty dawki należy dokonywać w odstępach co najmniej 4 tygodni.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawkowanie atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności innych metod hipolipidemicznych.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Atorwastatynę można stosować łącznie z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku w osoczu, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu atorwastatyny; dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia atorwastatyną u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir atorwastatynę należy stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir, lub pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir, fosampranawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietetycznego stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz

o w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby układu sercowo-naczyniowego u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub

o obecność dwóch lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Wskazania do stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone na podstawie badań:

• 6-miesięczne, placebo-kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący atorwastatynę w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• 3-letnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ były zazwyczaj zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja z dziewczętami po rozpoczęciu miesiączkowania w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowań i śmiertelności w dorosłym życiu.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność leku w dawkach do 80 mg/24 godziny przez okres 1 roku oceniono w niekontrolowanym badaniu u 8 dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji zaobserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16 066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, a 7311 placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnoskórej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % innych) z medianą czasu leczenia wynoszącą 53 tygodnie, 9,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę oraz 9,5 % pacjentów otrzymujących placebo przerwało stosowanie leku z powodu niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem.

Pięć najczęściej występujących niepożądanych reakcji u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną, które prowadziły do przerwania stosowania atorwastatyny i występowały częściej niż w grupie placebo: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w badaniach placebo-kontrolowanych (n=8755), najczęściej obserwowane niepożądane reakcje (częstość wystąpień 2 % lub wyższa i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: rinit pląskowy (8,3 %), artreksja (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

W Tabeli 6 podsumowano częstość występowania klinicznych niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2 % lub więcej pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755), na podstawie danych z 17 badań placebo-kontrolowanych.

Tabela 6.

Kliniczne niepożądane reakcje występujące u 2 % lub więcej pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* Niepożądane reakcje > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań należą:

Ogólne zaburzenia: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka.

Z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna).

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy próbek czynności wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia.

Z układu nerwowego: koszmary sennne.

Z układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Z skóry i jej przyczep: pokrzywka.

Z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia.

Z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach.

Z układu moczowo-płciowego: leukocyturia.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Wszystkie reakcje niepożądane podano według układu narządów i częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1 000 – <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; niezwykle rzadko – neuropatia obwodowa.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu ruchu i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; niezwykle rzadko – miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Z metabolizmu i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka skórna, świąd, łysienie; niezwykle rzadko – obrzęk naczynioruchowy, dermatyt pęcherzowy (w tym zespół wielopostaciowej erytemy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolizy epidermy, reakcja lihenoidalna wywołana lekiem.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i limfatycznego: niezwykle rzadko – trombocytopenia.

Z układu naczyniowego: niezwykle rzadko – zapalenie naczyń.

Z układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia.

Wskaźniki laboratoryjne: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko – pozytywny wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj niewielkie, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające górną granicę normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi przekraczający górną granicę normy więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Reakcje niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które objęło 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,6 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % mieszane pochodzenie/inne), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=5 168) lub placebo (n=5 137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów przyjmujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które objęło 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1 428) lub placebo (n=1 410), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości reakcji niepożądanych ani w ciężkich reakcjach niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które objęło 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,9 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,0 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=4995), zaobserwowano więcej ciężkich reakcji niepożądanych oraz przypadków przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących niskie dawki leku (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku. Utrwalone podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwa razy w ciągu 4–10 dni) obserwowano u 62 (1,3 %) osób przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób przyjmujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomów CK (10-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy) były ogólnie rzadkie, ale wyższe w grupie pacjentów przyjmujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących niskie dawki atorwastatyny (6, 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które objęło 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 0,4 % przedstawicieli rasy mongolskiej, 0,3 % przedstawicieli rasy czarnej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n=4439) lub symwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n=4449), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości reakcji niepożądanych ani w ciężkich reakcjach niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które objęło 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 3,0 % przedstawicieli rasy czarnej, 0,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków utrwalonego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy dwa razy w ciągu 4–10 dni) w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (0,9 %), w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej górnej granicy normy) były rzadkie, ale częstsze w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako reakcja niepożądana u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie przyjmującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (218 z 2365, 9,2 %, kontra 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość przypadków udarów krwotocznych (55 z 2365, 2,3 %, kontra 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). U pacjentów wchodzących do badania z wywiadem udaru krwotocznego stwierdzono zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) atorwastatyna kontra 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny: 216 (9,1 %) w grupie przyjmującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, kontra 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był liczbowo niższy w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów zgonów niezwiązanych z chorobą sercowo-naczyniową był liczbowo wyższy w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Reakcje niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) (n = 140, 31 % – płci żeńskiej; 92 % – przedstawiciele rasy europejskiej, 1,6 % – przedstawiciele rasy czarnej, 1,6 % – przedstawiciele rasy mongolskiej oraz 4,8 % – przedstawiciele innych grup etnicznych) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LPNŻ oraz poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku.

W okresie po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe reakcje niepożądane. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne i pochodzą z populacji o nieznanej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość lub ustalić związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku.

Do reakcji niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzykowe wysypki (w tym wielopostaciowa erytema egzudatywna, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolizy epidermy), rabdomioliza, zapalenie mięśni, zwiększona męczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadchodziły rzadkie zgłoszenia przypadków immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadchodziły rzadkie zgłoszenia po rejestracji dotyczące zaburzeń poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do kategorii ciężkich reakcji niepożądanych i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas od początku wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnych; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe reakcje niepożądane.

Z układu krwi i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja, miastenia gravis.

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Z narządów wzroku: miastenia oczu.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu ruchu i tkanki łącznej: artrodynia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfo (CK) we krwi.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrach; po 2 lub po 4, lub po 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

na receptę.

Producent.

TOO „KUSUM FARM”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina, 54.

lub

Producent.

TOO „GLEDFARM LTD”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza, 54.