Etorykoksyb-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku ETORICOXIB-VISTA (ETORICOXIB-VISTA)

SkÅ ad:

substancja czynna: etorykoksyb;

1 tabletka zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksybu;

substancje pomocnicze: wapńa fosforan, celuloza mikrokryształowa, sodowa krósskarbokseluloza, stearyna magnezu;

otoczka tabletki: Opadray II biały 31K28459 (tlenek tytanu (E171), laktoza monohydrat, hipromeloza, triacetyna).

Postać leku. Tabletka pokryta otoczkÄ plów kowÄ .

Główne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e tabletki pokryte otoczkÄ plów kowÄ , z oznaczeniem wytÅ‚oczonym „E9OX” z jednej strony i „30” lub „60”, lub „90”, lub „120” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeuty czna. Leki niesteroidowe środprzeciwbólowe i przeciwzapalne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Etorykoksyb-Vista jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek.

W trakcie badań klinicznych farmakologicznych etorykoksyb w sposób zależny od dawki hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy podawaniu w dawkach do 150 mg na dobę. Etorykoksyb-Vista nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi. Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną bodźcem zapalnym i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również brać udział w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 została zidentyfikowana w tkance wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia się owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność.

U pacjentów z osteoarthrytem etorykoksyb-Vista w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawia stan bólowy oraz samoocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W trakcie badań z zastosowaniem etorykoksybu-Vista w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorykoksyb-Vista w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawy niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawka 30 mg nie była badana w przypadku osteoarthrytu rąk. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb-Vista w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał stan pod względem nasilenia bólu, stanu zapalnego oraz ruchomości. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. Obie dawki etorykoksybu-Vista – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg, co do ogólnej oceny bólu przez pacjentów (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą –2,71 mm (95 % CI [przedział ufności]: –4,98 mm, –0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksyb-Vista w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Umiarkowane zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb-Vista w dawce 90 mg raz na dobę zapewniał istotną poprawę w przypadku bólu w kręgosłupie, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawiał sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorykoksybu-Vista obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorykoksyb-Vista w dawkach 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg codziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg codziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w plecach (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg codziennie, ze średnią poprawą –2,70 mm (95 % CI: –4,88 mm, –0,52 mm).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego zębowego etorykoksyb-Vista w dawce 90 mg podawano raz na dobę do trzech dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorykoksyb-Vista w dawce 90 mg wykazywał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) i wyższe niż paracetamol/kodeina 600 mg / 60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001), co określono za pomocą wskaźnika całkowitego złagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków przeciwbólowych ratunkowych w ciągu 24 godzin, wyniosła 40,8 % w grupie etorykoksybu-Vista 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg / 60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) po podaniu 90 mg etorykoksybu-Vista obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo.

Międzynarodowy program badawczy dotyczący długoterminowego stosowania etorykoksybu-Vista i diklofenaku w leczeniu artretyzmu (MEDAL).

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa kardiologicznego, uzyskanych na podstawie połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym badań (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, którego celem było określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoarthrytem (OA) i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy stosowali etorykoksyb-Vista w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz zaprzestanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W trakcie badań EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorykoksybu-Vista i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorykoksyb-Vista w dawce 90 mg na dobę (1,5 raza wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorykoksybem-Vista w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. U pacjentów zapisanych do tego programu występowały różne czynniki ryzyka początkowego dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym pomostowaniem lub przezskórnej angioplastyką wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania byli wykluczeni z badań. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo.

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorykoksybu-Vista i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorykoksybu-Vista niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorykoksybu-Vista. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu-Vista niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe.

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje ze strony serca, reakcje mózgowe i reakcje z boku naczyń obwodowych) była porównywalna dla etorykoksybu-Vista i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorykoksybu-Vista i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względny ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorykoksybu-Vista w dawkach 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg był taki sam.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

†Za 100 pacjentów-roku.

CI – przedział ufności.

N – całkowita liczba pacjentów w populacji według protokołu.

Według protokołu: wszystkie powiknania podczas leczenia badanego lub w ciągu 14 dni po jego zakończeniu (z wyłączeniem pacjentów, którzy przyjmowali < 75 % badanego leku lub stosowali niesteroidowe leki przeciwzapalne > 10 % całkowitego okresu).

Zgodnie z zamiarem leczenia: wszystkie potwierdzone powikłania do zakończenia badania (w tym u pacjentów, którzy mogli doznać interwencji niezwiązanych z badaniem, z późniejszym przerwaniem przyjmowania badanego leku).

Całkowita liczba pacjentów zakwalifikowanych: 17412 w grupie etorykoksybu i 17289 w grupie diklofenaku.

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.

Kardio-renowe powikłania.

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na początku badania. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie stosowania etorykoksybu niż w grupie diklofenaku. Częstość takiego działania niepożadanego, jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje), była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksybu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy stosowaniu etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne i wymagające hospitalizacji lub pomocy nagłej) była nieznacznie wyższa przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statycznie różnica przy stosowaniu etorykoksybu 90 mg, ale nie etorykoksybu 60 mg).

Wyniki kardio-renowe uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL.

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, owrzodzenia) obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu klinicznych reakcji ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego.

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznawanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznawanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem pod względem wskaźnika częstości powikłanych reakcji. Dla podgrupy takich reakcji, jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łączone powikłane i niepowikłane), nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem pod względem wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących równocześnie niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych klinicznych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy przyjmowaniu etorykoksybu i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy przyjmowaniu diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83). Określono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] reakcje na 100 pacjentów-roku przy przyjmowaniu etorykoksybu w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy przyjmowaniu diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych klinicznych reakcji ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksybu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby.

Etorykoksyb był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksyb i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy stosowaniu etorykoksybu i 1,84 przy stosowaniu diklofenaku (wartość p < 0,001 dla etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań trombotycznych. W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych trombotycznych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NSAID (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NSAID, które hamują COX-1, a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny systemowej (a tym samym, być może, śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego.

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia owrzodzeń żołądkowo-czerniakowych była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość wystąpienia owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych.

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z grupami równoległymi oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksibem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety z zawartością soli 200 mEq/dobę. Etorykoksyb, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo; jednak etorykoksyb był skojarzony ze statystycznie istotnym wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksyb 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność absolutna wynosi około 100 %. Po przyjęciu dawki 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax = 3,6 μg/ml) obserwowano po około 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etorykoksybu jest liniowa.

Po przyjęciu etorykoksybu w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie zaobserwowano wpływu na stopień absorpcji etorykoksybu. Szybkość absorpcji ulegała zmianie, charakteryzowaną przez zmniejszenie Cmax o 36 % i wydłużenie Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksyb stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład.

Etorykoksyb wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksyb przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorykoksyb jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę przez enzymy cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksybu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksybu znakowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydawało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydalaniem przez nerki. Stężenia równowagowe etorykoksybu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Puga) przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce etorykoksybu. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Puga) przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę; stosowanie etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa-Puga).

<Poruszenie funkcji nerek.. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy etorykoksyb prawie nie wydala się (klirens dializy – około 50 ml/min).

Dzieci. Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badania farmakokinetyki (n = 16), przeprowadzonego z udziałem nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przyznano etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, i u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przyznano lek w dawce 90 mg raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksybu u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa (spondylitis ankylosans) oraz bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym napadem podagry.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o zastosowaniu selektywnego inhibitorem COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• Aktywna wrzoda żołądka lub dwunastnicy lub aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego;
• Pacjenci, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy-2), wystąpiły napady astmy oskrzelowej, ostra katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• Okres ciąży i karmienia piersią;
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (albumina surowicy krwi < 25 g/l lub ≥ 10 punktów według skali Childa-Pugha);
• Pacjenci, u których wyliczona wartość klirensu kreatyniny < 30 ml/min;
• Dzieci w wieku do 16 lat;
• Choroby zapalne jelit;
• Ostra niewydolność serca (klasa czynnościowa II–IV według klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]);
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale wyższe niż 140/90 mm Hg i nie są odpowiednio kontrolowane;
• Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroby tętnic obwodowych i/lub choroby naczyniowo-mózgowe.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Antykoagulancy doustne. U pacjentów, u których stan był ustalony dzięki stałemu przyjmowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę wiązało się ze wzrostem czasu protrombinowego INR (Międzynarodowego Normalizowanego Stosunku) o około 13%. Dlatego u pacjentów przyjmujących doustne antykoagulancy należy często kontrolować wartość INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksybu lub przy zmianie jego dawki.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków obniżających ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów przyjmujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu oraz rozważyć monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym jego przebiegu.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu równowagi przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb można stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksybu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Cyklosporyna i tarkolimus. Choć interakcji etorykoksybu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek niesteroidowego leku przeciwzapalnego z cyklosporyną lub tarkolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne.

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. Niesteroidowe leki przeciwzapalne osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu krwi. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano efekty etorykoksybu stosowanego w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksyb w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, podczas gdy w innym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i obniżenie klirensu metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcje doustne. Etorykoksyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu przez 21 dni z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etynylowy estradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu powodował wzrost AUC0–24h w stanie równowagi dla etynylowego estradiolu o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg przy jednoczesnym stosowaniu lub po 12 godzinach od przyjęcia tych samych doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0–24h etynylowego estradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o tym wzroście stężenia etynylowego estradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylowego estradiolu, który będzie stosowany jednocześnie z etorykoksybem. Zwiększenie ekspozycji na etynylowy estradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zakrzepica żył u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (HRT). Przyjmowanie 120 mg etorykoksybu razem ze środkami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi estrogeny sprzężone (0,625 mg „Premarynu™”) przez 28 dni zwiększa średnie AUC0–24h w stanie równowagi dla niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksybu zalecanych do długotrwałego stosowania (30 mg, 60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawki z 0,625 mg do 1,25 mg przy monoterapii lekiem „Premaryn™”, wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0–24h) składników estrogenowych „Premarynu™” był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu nie jest znane, a jednoczesne przyjmowanie wysokich dawek leku „Premaryn™” z etorykoksybem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę taki wzrost stężenia estrogenów przy wyborze hormonalnego leku do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii hormonalnej zastępczej.

Prednizone/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu/prednizolonu.

Digoksyna. Przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wartość AUC0–24h w stanie równowagi ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (około o 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie jest istotny u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i digoksyny.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy. Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylowego estradiolu we krwi. Ponieważ obecnie dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksyb jednocześnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, co stwierdzono w teście oddechowym z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu. Główna droga metabolizmu etorykoksybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksybu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przyjmowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silne inhibitory CYP3A4) z etorykoksybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, który jednak nie był uznawany za klinicznie istotny na podstawie opublikowanych danych.

Ryfampicyna. Jednoczesne przepisywanie etorykoksybu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksybu w osoczu krwi o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksybem. Choć takie dane mogą sugerować konieczność zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksybu w dawkach przekraczających wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksybu w takich dawkach.

Środki przeciwwskrzypowe. Środki przeciwwskrzypowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.

Szczególne wskazania.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb.

Leki przeciwwirusowe niesteroidowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w wieku podeszłym, u pacjentów przyjmujących inne leki niesteroidowe przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy równocześnie, lub u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, a mianowicie owrzodzeniami i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie przewodu pokarmowego lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w bezpieczeństwie dotyczącej przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 z kwasem acetylosalicylowym oraz leków niesteroidowych przeciwzapalnych z kwasem acetylosalicylowym.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może być związane z wystąpieniem powikłań zakrzepowych (szczególnie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi lekami niesteroidowymi przeciwzapalnymi. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością stosowania etorykoksybu, lek należy przepisywać przez możliwie najkrótszy okres czasu i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy okresowo przeglądać potrzebę leczenia pacjentów w celu złagodzenia bólu i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) etorykoksyb należy przepisywać tylko po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań. Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania tromboembolicznym chorobom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy odstawiać leków przeciwpłytkowych.

Wpływ na nerki.

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu perfuzji nerek stosowanie etorykoksybu może prowadzić do osłabienia tworzenia prostaglandyn i, jako konsekwencja, do pogorszenia przepływu krwi przez nerki, co może pogorszyć funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze.

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów, którym podawano etorykoksyb. Wszystkie leki niesteroidowe przeciwzapalne, w tym etorykoksyb, mogą powodować rozwój lub nawrót niewydolności serca zastoinowej. O reakcjach zależnych od dawki patrz w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami, które wystąpiły z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksybu.

Stosowanie etorykoksybu, szczególnie w wysokich dawkach, może prowadzić do częstszych i cięższych przypadków nadciśnienia tętniczego w porównaniu z niektórymi innymi lekami niesteroidowymi przeciwzapalnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrośnie, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę.

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i przyjmujących etorykoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku. Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych patologicznych zmian wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższe niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksyb.

Ogólne wskazówki.

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksybem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorykoksybu. O rozwoju ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym o dermatytach eksfoliatywnych, zespole Stevensa-Johnsona i toksycznym epidermalnym nekroliozy, bardzo rzadko zgłaszano podczas postmarketingowego nadzoru przy stosowaniu leków niesteroidowych przeciwzapalnych i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów ma miejsce na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksyb. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z reakcją alergiczną na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksyb należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek na skórze, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Przy stosowaniu etorykoksybu mogą maskować się objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy przepisywać równocześnie etorykoksyb i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe.

Stosowanie etorykoksybu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) / dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksybu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorykoksybu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksyb należy odstawić.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksyb wydzielany jest z mlekiem. Kobiety przyjmujące etorykoksyb nie powinny karmić piersią.

Fertylność.

Stosowanie etorykoksybu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksybu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani pracować z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Lek stosuje się doustnie. Etorykoksyb-Vista można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Efekt leczenia występuje szybciej po przyjęciu przed posiłkiem. Należy to uwzględnić, gdy konieczne jest szybkie złagodzenie objawów. Ponieważ ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorykoksybu wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością trwania leczenia, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy zastosowaniu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Osteoartroza

Zalecana dawka Etorykoksybu-Vista wynosi 30 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka Etorykoksybu-Vista wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów krzyżowo-krętownych (zesztywniające zapalenie stawów krętownych)

Zalecana dawka Etorykoksybu-Vista wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego Etorykoksyb-Vista stosuje się wyłącznie w okresie ostrej objawowości.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka Etorykoksybu-Vista wynosi 120 mg 1 raz dziennie. W badaniach klinicznych dotyczących ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych

Zalecana dawka to 90 mg 1 raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowego leczenia przeciwbólowego po zabiegu. Dawki przekraczające zalecane dla poszczególnych wskazań nie wykazują większej skuteczności lub nie zostały przebadane.

Dlatego:

• dawka przy osteoartrozę nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów krzyżowo-krętownych nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka przy ostrym zapaleniu stawów podagrycznych nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalny 3-dniowy okres.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku stosowania innych leków, Etorykoksyb-Vista należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Puga) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Puga) dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz dziennie, niezależnie od wskazania.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa-Puga); dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki nie trzeba stosować u pacjentów z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min. Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci

Etorykoksyb jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie etorykoksybu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podanie do 150 mg dziennie przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Opisywano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych.

Objawy: Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (takie jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).
Leczenie: W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspierające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna, a w razie potrzeby — leczenie wspierające. Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy opornej.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez 1 rok lub dłużej).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zjawisk był podobny u pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksyb przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksyb stosowano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zjawisk w tym badaniu był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych trzech kontrolowanych badań z substancją aktywną porównania, 17412 pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorykoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”. W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem popoercyjnym po zabiegach stomatologicznych, operacjach ginekologiczno-abdominalnych, w tym 614 pacjentów, którzy stosowali etorykoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zjawisk był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców. O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu etorykoksybu niż placebo w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrozem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorykoksyb w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu postmarketingowego).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana podczas obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono na podstawie maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu (2. przegląd, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % przedziału ufności dla 0 zdarzeń, uwzględniając liczbę uczestników przyjmujących lek zawierający substancję czynną etorykoksyb, w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n = 15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, uczulenie na lek, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwości oraz nieokreślona alergia.

§ Zgodnie z wynikami analizy długotrwałych, kontrolowanych za pomocą placebo i etorykoksybu badań klinicznych, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru. Biorąc pod uwagę istniejące dane, mało prawdopodobne jest, aby wzrost ryzyka absolutnego dla takich zdarzeń przekroczył 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) zgłaszano następujące poważne działania niepożądane: nefrotoksyczność, w tym niefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy – dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksybu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie wymagają się specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze; po 1 lub 4 blisterach w opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sínter Hispania, S.L.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ulica C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania