Etoriaks®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Etoriaks® (Etoriax®)

Skład:

substancja czynna: etoricoxib;

1 tabletka powlekana zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etoricoxibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wodorofosforan wapnia, crospowidon sodu, stearylofumaran sodu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

warstwa powłokowa: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172) (wyłącznie w tabletach 60 mg), tlenek żelaza czerwony (E 172) (wyłącznie w tabletach 90 mg lub 120 mg).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

30 mg: białe lub prawie białe, lekko dwuwypukłe tabletki okrągłe powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami;

60 mg: lekko brązowoczerwone, dwuwypukłe tabletki okrągłe powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami i oznaczeniem „60” po jednej stronie;

90 mg: różowe, dwuwypukłe tabletki okrągłe powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami i oznaczeniem „90” po jednej stronie;

120 mg: brązowoczerwone, lekko dwuwypukłe tabletki okrągłe powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami i żłobkiem po jednej stronie.

Żłobek nie jest przeznaczony do dzielenia tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksib to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek.

W trakcie klinicznych badań farmakologicznych etorikoksib w sposób dawkozależny hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksib nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana stanem zapalnym i uznawana za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, zapalenia i gorączki. COX-2 jest również zaangażowana w procesy owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulację funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance otaczającej owrzodzenie żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność

U pacjentów z osteoartretyzmem etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę istotnie poprawia stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącego stanu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksibu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksib w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Zastosowania dawki 30 mg przy osteoartretyzmie ręki nie badano.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksib w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę istotnie poprawiał stan pod względem nasilenia bólu, zapalenia oraz ruchomości. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg obie dawki etorikoksibu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody ogólnej oceny bólu przez pacjentów (zebrano za pomocą wizualnej analogowej skali od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % przedział ufności (PU): -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrym podagrycznym zapaleniem stawów etorikoksib w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego stopnia oraz zapalenie w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z szpicem ankylozującym etorikoksib w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotne poprawienie bólu w kręgosłupie, zapalenia, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksibu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali adekwatnej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w plecach (zebrano za pomocą wizualnej analogowej skali od 0 do 100 mm) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % PU: -4,88 mm, -0,52 mm).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego zęba etorikoksib w dawce 90 mg stosowano raz na dobę do trzech dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksib w dawce 90 mg wykazywał efekt przeciwbólowy podobny do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i wyższy niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001), określony za pomocą wskaźnika całkowitego ulgi bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłaszali stosowanie leków przeciwbólowych ratunkowych w ciągu 24 godzin, wynosiła 40,8 % w grupie stosowania etorikoksibu 90 mg, 25,5 % w grupie stosowania ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie stosowania paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów, którzy przyjmowali placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalna ulga bólu) 90 mg etorikoksibu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy dotyczący długoterminowego stosowania etorikoksibu i diklofenaku w leczeniu artretyzmu (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego, uzyskanych z połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym badań (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, mającym na celu określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartretyzmem (OA) i 5700 – z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy stosowali etorikoksib w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano jedynie poważne działania niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksibu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorikoksib w dawce 90 mg na dobę (o 1,5 raza wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. U pacjentów zarejestrowanych w tym programie występowały różne czynniki ryzyka początkowego dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (ŻKP). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym by-passem lub przezskórna angioplastyką wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania zostali wykluczeni z badania. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku. Działania niepożądane kardiorenalne występowały częściej przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku; ten efekt był dawkozależny (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony ŻKP i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksibu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje mózgowe i reakcje obwodowych naczyń) była porównywalna przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku (dane podsumowano w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksibu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Tabela 1

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólny wskaźnik śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksibem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na początku badania. W tym badaniu częstość zaprzestania leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etorykoksibu niż w grupie diklofenaku. Częstość reakcji niepożądanej takiej jak niewydolność serca (przerywanie leczenia i poważne reakcje) była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksibu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość występowania tych reakcji była wyższa przy etorykoksibu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA MEDAL). Częstość potwierdzonych reakcji niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska, które były poważne i wymagały hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość zaprzestania leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibu 90 mg, ale nie przy etorykoksibu 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W poszczególnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość zaprzestania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksibem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowana była przy stosowaniu etorykoksibu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakiegokolwiek klinicznego powikłania ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, owrzodzenia) obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksibu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksibu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksibu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem co do wskaźnika częstości reakcji powikłanych. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łączone powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem co do wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy stosowaniu etorykoksibu i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy stosowaniu diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83).

Określono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksibie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) statystycznie nie różniły się przy stosowaniu etorykoksibu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etorykoksib był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksib i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak zaprzestało stosowania leku z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy stosowaniu etorykoksibu i 1,84 przy stosowaniu diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość reakcji niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksib w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksib w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne LNPZ (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksib w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi LNPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia owrzodzeń żołądka i dwunastnicy była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorykoksibem w dawce 120 mg 1 raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorykoksibu niż przy placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z grupami równoległymi oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksibem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety z zawartością soli 200 mEq/dobę. Etorykoksib, celekoksib i naproksen miały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy dwutygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo; jednak etorykoksib był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Etorykoksib jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest po około 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0‑24hr wynosi 37,8 μg×godz/ml. W zakresie dawek klinicznych farmakokinetyka etorykoksibu jest liniowa.

Przy przyjęciu leku w dawce 120 mg podczas jedzenia (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie zaobserwowano wpływu na stopień wchłaniania etorykoksibu. Prędkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takich danych nie uważa się za klinicznie istotne. Podczas badań klinicznych etorykoksib stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład.

Etorykoksib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksib przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorykoksib jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały przebadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksibu, powstające w wyniku dalszej oksydacji pochodnej

6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksibu znaczonego izotopem radioaktywnym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydawało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksibu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydalaniem przez nerki. Stężenia równowagowe etorykoksibu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksibu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Puga) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Puga) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksibu w dawce 30 mg 1 raz na dobę nie zostało przebadane w tej grupie pacjentów. Nie ma danych klinicznych ani farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Puga) (patrz sekcje „Wskazania”, „Przeciwwskazania”).

<Poruszenia funkcji nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksibu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek prawie nie jest usuwany (klirens dializy – około 50 ml/min) (patrz sekcje „Wskazania”, „Przeciwwskazania”).

Dzieci. Farmakokinetyki etorykoksibu u dzieci (do 12 roku życia) nie badano.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16), które przeprowadzono z udziałem nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przepisano etorykoksib w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksib w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksibu u dzieci nie zostały ustalone (patrz sekcja „Wskazania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Etoriaks® jest wskazany u dorosłych i dzieci w wieku od 16 lat do leczenia objawowego osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, spondylitę uogólnionego, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Etoriaks® jest wskazany u dorosłych i dzieci w wieku od 16 lat do krótkotrwałego leczenia umiarkowanego bólu pooperacyjnego związanego z zabiegami stomatologicznymi.

Decyzja o stosowaniu selektywnego inhibitorem COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Uwagi dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy;
• aktywne wrzody żołądka lub dwunastnicy lub aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub leków przeciwzapalnych niesteroidowych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2, występowały objawy astmy oskrzelowej, ostra katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (albumina surowicy krwi <25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa-Pugha);
• wyliczony klirens kreatyniny nerek < 30 ml/min;
• dzieci poniżej 16. roku życia;
• choroby zapalne jelit;
• niewydolność serca (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroby tętnic obwodowych i/lub choroby naczyniowo-mózgowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwzakrzepowe doustne. U pacjentów, których stan jest stabilizowany przez stałe stosowanie warfaryny, przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombinowego (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy często monitorować wartości czasu protrombinowego INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksibu lub przy zmianie jego dawki (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) i antagoniści receptora angiotensyny II. NLPZ mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów z odwodnieniem lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ECA lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksib jednoczesnie z inhibitorami ECA lub antagonistami receptora angiotensyny II. Takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie osobom starszym. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego i okresowo w dalszym jego przebiegu.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi farmakokinetycznej przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksib można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (niskie dawki kwasu acetylosalicylowego). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksibu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksibem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksibu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne oraz z innymi NLPZ.

Cyklosporyna i takerolimus. Choć interakcji etorykoksibu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek NLPZ z cyklosporyną lub takerolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksibu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. NLPZ osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować stężenie litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania NLPZ.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksibu stosowanego w dawkach 60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów stosujących raz w tygodniu metylotreksat w dawkach od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksib w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metylotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metylotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metylotreksatu w osoczu o 28% i obniżenie klirensu metylotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i metylotreksatu należy odpowiednio monitorować wystąpienie toksycznego działania metylotreksatu.

Antykoncepcje doustne. Etorykoksib w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etynylöstradiolu i 0,5–1 mg norétynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylöstradiolu o 37%. Etorykoksib w dawce 120 mg przyjmowany jednocześnie lub z opóźnieniem o 12 godzin z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etynylöstradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia etynylöstradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnym stężeniu etynylöstradiolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etorykoksibem. Zwiększenie ekspozycji na etynylöstradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ). Przyjmowanie 120 mg etorykoksibu z lekami stosowanymi w terapii hormonalnej zastępczej zawierającymi estrogeny sprzężone (0,625 mg Premarynu™) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksibu zalecanych do długotrwałego stosowania (30, 60 i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawki z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem Premaryn™ wpływ etorykoksibu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) składników estrogenowych Premarynu™ był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu nie jest znane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku Premaryn™ z etorykoksibem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę taki wzrost stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii hormonalnej zastępczej.

Prednizolon/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksib nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolu/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax dygoxyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i dygoxyny.

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksib jest inhibitorem aktywności sulfotransferazy człowieka, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylöstradiolu w surowicy krwi. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących wpływu licznych sulfotransferaz oraz fakt, że kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksib jednoczesnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez sulfotransferazy człowieka (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną na podstawie testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksibu

Główna droga metabolizmu etorykoksibu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksibu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketokonazol. Ketokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym ochotnikom nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do stosowania miejscowego (silne inhibitory CYP3A4) z etorykoksibem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksib, co jednak nie było uważane za klinicznie istotne zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne przepisywanie etorykoksibu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksibu w osoczu krwi o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem. Choć takie dane mogą sugerować potrzebę zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksibu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksibu w takich dawkach.

Antyacidy. Preparaty przeciwwskazowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu.

Szczególne ostrzeżenia.

Wpływ na przewód pokarmowy (GI)

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów stosujących etorykoksib.

NLPZ należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów stosujących jednocześnie inne niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy, a także u pacjentów z wywiadem chorób przewodu pokarmowego, w szczególności owrzodzeń i krwawień przewodu pokarmowego.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie żołądka i jelit lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w małych dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania względem przewodu pokarmowego przy zastosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu do NLPZ + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (szczególnie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze wzrostem dawki i długością stosowania etorykoksibu, lek należy stosować przez jak najkrótszy okres czasu i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę łagodzenia bólu i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie papierosów) etorykoksib należy przepisać dopiero po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowościom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania przeciwzakrzepowego. Dlatego nie należy odstawiać leków przeciwzakrzepowych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu perfuzji nerek stosowanie etorykoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Retencja płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, retencja płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów leczonych etorykoksibem. Wszystkie NLPZ, w tym etorykoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące reakcji zależnej od dawki znajdują się w sekcji „Farmakodynamika”. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory serca lub wywiadem nadciśnienia tętniczego, a także u pacjentów z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu tych pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksibu.

Etorykoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe przypadki nadciśnienia tętniczego w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksibem, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. W przypadku istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i stosujących etorykoksib w dawkach 30, 60 i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższych niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksib.

Ogólne ostrzeżenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji dowolnego z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksibu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorykoksibu.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek bardzo rzadko zgłaszano rozwój ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym dermatozy egzfoliatywnej, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy przy stosowaniu NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów stosujących etorykoksib (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorykoksibu może maskować objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesnie przepisywać etorykoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksibu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Bottala. Stosowanie etorykoksibu jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy odstawić etorykoksib.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksib przenika do mleka. Kobiety stosujące etorykoksib nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Fertylność

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksibu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Etoriaks®, tabletki powlekane powłoką filmową stosować doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu. Wczesniejszy początek działania leku występuje po przyjmowaniu przed posiłkiem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na zwiększony ryzyko zaburzeń układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorykoksibu, które rośnie wraz ze wzrostem dawki i czasem ekspozycji, należy stosować najkrótsze cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą (patrz punkty: „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Niepożądane działanie”).

Osteoartroza

Zalecana dawka wynosi 30 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 60 mg raz dziennie może poprawić skuteczność. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksib można stosować wyłącznie w okresie ostrej objawowości.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg raz dziennie. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksib stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych
Zalecana dawka to 90 mg raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka przy osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka przy ostrym podagrzu nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalny trzydniowy okres.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, należy przepisywać lek ostrożnie pacjentom w wieku podeszłym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg raz dziennie.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa–Pugha); lek jest wobec nich przeciwwskazany (patrz punkty „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Stosowanie etorykoksibu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Etorykoksib jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

W trakcie badań klinicznych stosowanie pojedynczej dawki etorykoksibu do 500 mg lub wielokrotne przyjmowanie do 150 mg dziennie przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Opisywano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksibu, jednak w większości przypadków nie zgłaszano reakcji niepożądanych. Najczęściej obserwowane reakcje niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksibu (takie jak reakcje ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

Leczenie

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspierające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające.

Etorykoksib nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksibu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów (około 600 pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres co najmniej jednego roku).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był podobny u pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksib przez okres co najmniej jednego roku.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksib podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profili obserwowanych w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorykoksib (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach stomatologicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorykoksib (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie podobny do profili obserwowanych w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

O poniżej wymienionych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż przy placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksib w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu postmarketingowego).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); niezwykle rzadko (<1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek. Częstość ustalono na podstawie maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przeglądarka, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95% przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek etorykoksib w analizie danych z badań III fazy połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, uczulenie na lek, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwości i nieokreślona alergia.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo i aktywnym lekiem porównawczym, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń przekraczało 1% rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane: nefrotoksyczność, w tym nefryt międzywątkowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Raportowanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Informacje o wszelkich podejrzewanych reakcjach niepożądanych należy zgłaszać zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania leku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; po 1 lub po 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Data ostatniego przeglądu.