INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ESCLAN-SANOVEL (ESCOLAN-SANOVEL)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 10,85 mg trójhydratu atorwastatyny wapnia, co odpowiada 10 mg atorwastatyny;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 21,69 mg trójhydratu atorwastatyny wapnia, co odpowiada 20 mg atorwastatyny;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 43,38 mg trójhydratu atorwastatyny wapnia, co odpowiada 40 mg atorwastatyny;

substancje pomocnicze: węglan wapnia, celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodowa croscarmeloza, polisorbat 80, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, Opadry Biały 02F28526 (hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol 8000).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: eliptyczne, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające poziom lipidów we krwi, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Atorwastatyna. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna to selektywny, konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A) – kluczowego enzymu katalizującego przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w kwas mewalonowy – prekursor steroli, w tym cholesterolu.

Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA w wątrobie oraz zwiększanie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do zwiększenia wychwytu i katabolizmu cholesterolu/LDL. Atorwastatyna zmniejsza produkcję cholesterolu/LDL oraz ilość LDL. Powoduje wyraźny i trwały wzrost aktywności receptorów LDL oraz pozytywnie wpływa na jakość krążących LDL. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu/LDL u chorych z hipercholesterolemią homozigotyczną, która zazwyczaj nie odpowiada na leczenie innymi lekami obniżającymi poziom lipidów.

W badaniach efektu zależnego od dawki atorwastatyny wykazano, że lek (w dawkach 10–80 mg) obniżał poziom całkowitego cholesterolu (o 30–46%), cholesterolu/LDL (o 41–61%), apolipoproteiny B (o 34–50%) oraz trójglicerydów (o 14–33%). Wyniki leczenia były podobne u chorych z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, formami nienależącymi do rodzinnego typu hipercholesterolemii oraz z mieszaną hipercholesterolemią, w tym u chorych z cukrzycą niezależną od insuliny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłonięcia i stężenie we krwi są proporcjonalne do dawki. Absolutna biodostępność atorwastatyny wynosi 14%, a systemowa biodostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA – około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensowaniem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Mimo że jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od przyjmowania atorwastatyny z posiłkiem lub nie. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% w odniesieniu do Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednak obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest jednakowe niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza wynosi ≥ 98%. Średni objętość rozkładu to 565 l. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana z powstawaniem orto- i parahydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-utlenienia. In vitro hamujący efekt orto- i parahydroksylowanych metabolitów na reduktazę HMG-CoA jest podobny do atorwastatyny. Około 70% krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) w metabolizmie atorwastatyny, co potwierdza zwiększone stężenie atorwastatyny we krwi człowieka po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną – znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednak atorwastatyna nie ulega enterohepatalnej recyrkulacji. Okres półtrwania wynosi około 4 godziny, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi 20–30 godzin, co wyjaśnia obecność aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego anionowego polipeptydu transportującego 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna została również zidentyfikowana jako substrat białka oporności wielolekowej 1 (multiple drug resistance (MDR1)) i białka oporności raka piersi (breast cancer resistance protein (BCRP)), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych

Stężenie atorwastatyny znacząco wzrasta (Cmax i AUC wzrastają odpowiednio około 16 i 11 razy) u chorych z alkoholowym marskością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha).

Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na jej działanie na parametry lipidowe.

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie atorwastatyny we krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Wydajność przewodu pokarmowego atorwastatyny u dzieci okazała się podobna do dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, do którego włączono dane z badań dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 10 do 17 lat, n=29) w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe Cmax i o 10% niższe AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu atorwastatyny u mężczyzn i kobiet.

Hemodializa. Pomimo że badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza.

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna została również zidentyfikowana jako substrat transportera eflluksowego białka oporności raka piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ współpodawanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu z zastosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, zobacz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest klinicznie stosowaną dawką. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej niezbędnej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współcześnie stosowanych leków

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub wcześniejsze wystąpienie choroby niedokrwiennej serca w rodzinie:

• zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenie ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze:

• zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca:

• zmniejszenie ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenie ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenie ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenie ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hyperlipidemia

U dorosłych

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierydzinną) oraz z mieszana dyslipidemią (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemiią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LPNŻ u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako dodatek do innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LPNŻ) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ oraz apolipoproteiny B u chłopców oraz u dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby układu sercowo-naczyniowego lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek z składników leku.
• Ciąża.
• Laktacja.
• Leczenie lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C glekaprevirem/pibrentaswirem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego transportera anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna została również zidentyfikowana jako substrat białka MDR1 i białka oporności na raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Ryzyko wystąpienia miopatii podczas leczenia statynami wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikacyjnych dawek niacyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) (np. klaritromycyny, inhibitorów proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itakonazolu) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP 3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP 3A4. Należy, o ile to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawiryną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a zatem jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny. Zalecane jest również monitorowanie kliniczne pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po dostosowaniu ich dawki zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego pacjenta.

Cytrus grejpfrutowy

Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu leku w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu z samym lekiem. W związku z tym pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy stosować atorwastatynę w dawkach powyżej 20 mg z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje inhibitorów proteazy

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu leku z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom przyjmującym typrenawir + rytonawir lub glekaprevir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Pacjentom przyjmującym lopinawir + rytonawir lub simewir należy stosować atorwastatynę w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir, fosamprinawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. U pacjentów przyjmujących nelfinawir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itakonazol

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym itakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dobę w porównaniu z samym atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Letermovir

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do wzrostu wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Letermovir jest inhibitorem transporterów efliuksowych P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, co zwiększa poziom wpływu atorwastatyny. Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji leków pośredniczonych przez CYP3A i OATP1B1/1B3 na współużywane leki może się różnić przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie atorwastatyny nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednocześnie z cyklosporyną.

Glekaprevir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir

Współużywanie glekapreviru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekapreviru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego jednoczesne stosowanie atorwastatyny pacjentom przyjmującym leki zawierające glekaprevir i pibrentaswir jest przeciwwskazane.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,95 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w tabeli 3 (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/świądomyolizy

*Stosować w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gemfibrozyl

Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemfibrozylem należy unikać współdziałania atorwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne fibraty

Ponieważ wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, atorwastatynę należy stosować z ostrożnością przy współdziałaniu z innymi fibratami (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niacyna

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4

Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Ze względu na mechanizm podwójnego działania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Dytiliazem chlorowodorek

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dytiliazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie zaobserwowano objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny oraz zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającej magnez i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (o około 25%) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy przyjmowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę. Wpływ hamowania białek transportowych akumulujących na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu typów jednocześnie) jest do tej pory nieznany. Zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów, którzy przyjmowali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest doustne stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dygonidyna

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i dygonidyny stężenia równowagowe dygonidyny w osoczu krwi wzrastają o około 20% (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących dygonidynę.

Antykoncepcja doustna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększało wartości AUC dla noretynodrelu i etynylowej estradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Te zwiększenia należy wziąć pod uwagę przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warfaryna

Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy przepisywać atorwastatynę z kolchicyną z ostrożnością.

Inne leki

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej samej grupy. W wywiadzie chorobowym zaburzenia funkcji nerek mogą być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania w celu wykrywania zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może czasem powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu ze wzrostem poziomu kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy.

Rzadko zgłaszano przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej (IMM) – miopatii autoimmunologicznej związanej ze stosowaniem statyn. IMM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK) w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą bez znaczącego zapalenia; stosowanie leków immunosupresyjnych wiąże się z pozytywną dynamiką.

Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju miopatii u każdego pacjenta z ogólnym bólem mięśni, bolesnością mięśni lub ich osłabieniem i/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszy im uczucie niedoboru samopoczucia lub podwyższenie temperatury ciała, a także w przypadku, gdy objawy choroby mięśni utrzymują się po przerwaniu przyjmowania leku. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu poziomu CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej grupy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego atorwastatyną i dowolnym z leków wymienionych w tabeli 3 powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów bólu, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w trakcie każdego okresu dozowania dawki w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymaniowych atorwastatyny przy jednoczesnym przyjmowaniu wyżej wymienionych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach można rozważyć możliwość okresowego oznaczania CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Leczenie atorwastatyną należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym, ciężkim stanem wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne i zaburzenia elektrolitowe oraz niekontrolowane napady drgawkowe).

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny mogą indukować „de novo” lub nasilać już istniejącą miastenię ciężką lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie Escolan-Sanovel. Zgłaszano przypadki nawrotów po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych parametrów funkcji wątroby. Utrwaly wzrost (ponad 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy, występujący dwa lub więcej razy) poziomu transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

W trakcie badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym jego odstawieniu poziomy transaminaz wróciły do wartości przed leczeniem lub zbliżyły się do tych wartości bez negatywnych skutków. 18 spośród 30 pacjentów z utrzymującym się wzrostem wartości badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie ustalona alternatywna etiologia, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w przypadku aktywnych chorób wątroby lub utrzymującego się podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Znane są przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę.

Funkcja endokrynna

Zgłaszano wzrost poziomu HbA1c i stężenia glukozy w surowicy krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Wpływ statyn na zdolność do zapłodnienia nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów.

Atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu osocza ani nie uszkadza rezerwy nadnerczy. Statyny przeszkadzają w syntezie cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie sterydów nadnerczowych i/lub gonadalnych. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu

Ponieważ starszy wiek (powyżej 65 roku życia) jest czynnikiem predyspozycyjnym do rozwoju miopatii, lek należy przepisywać z ostrożnością osobom starszym. Według wyników badania atorwastatyny, w którym stosowano go w celu zapobiegania udarom mózgu, częstość przypadków nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym przypadki udarów krwotocznych i lakunarnych w trakcie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością przypadków udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom mózgu poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano w porównaniu do placebo 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano wyższą częstość przypadków udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; OR: 1,68; 95 % CI: 1,09; 2,59; p=0,0168). Częstość przypadków śmiertelnych udarów krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnych udarów krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym przypadki udarów krwotocznych i lakunarnych w trakcie włączenia do badania, były skojarzone z wyższą częstością przypadków udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało ponad 65 lat, a 2800 (7 %) pacjentów miało ponad 75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentów, tak samo jak nie zarejestrowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszych pacjentów zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ starszy wiek (ponad 65 roku życia) jest czynnikiem predyspozycyjnym do rozwoju miopatii, atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom starszym.

Niewydolność wątroby

Atorwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby, w tym z utrzymującym się podwyższeniem poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom predysponowanym do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób mięśni genetycznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub spożycia dużych ilości alkoholu.

U pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność przeprowadzenia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predyspozycyjnych do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie poziomu leku we krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji i stosowania u szczególnych populacji pacjentów, w tym pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN ponad 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu CK

Poziom CK nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie początkowym zaobserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie GGN ponad 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów mięśni lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobór samopoczucia lub gorączka.

W przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN ponad 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć przerwanie leczenia, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy założeniu stosowania minimalnej możliwej dawki leku i dokładnego nadzoru nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli zaobserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GGN ponad 10-krotnie) lub w przypadku rozpoznania rabdomiolizy (lub podejrzenia rozwoju rabdomiolizy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, lettermowir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko wystąpienia miopatii również wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, niazyną i ezetymibem. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki nie oddziałujące z atorwastatyną zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Ponadto zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów.

Nie zaleca się jednoczesnego przepisywania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego warto rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia atorwastatyny na okres leczenia kwasem fusydowym lub przez 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których uznaje się za konieczne stosowanie kwasu fusydowego drogą ogólnoustrojową, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy przyjmowali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, zarejestrowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesności mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego drogą ogólnoustrojową, na przykład w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i dapomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania Escolan-Sanovel pacjentom przyjmującym dapomycynę, jeśli tylko korzyść z jednoczesnego stosowania nie przeważa nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub sygnałów wskazujących na miopatię.

Choroba płuc międzywistowatych

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano pojedyncze przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatych. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólną degradację samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatych należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Skład leku zawiera laktozę. Leku tego nie należy przyjmować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Terapia lekami modyfikującymi lipidami powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielikarskich środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennego serca przyjmowanie leku można rozpocząć równocześnie z przestrzeganiem diety. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/na tabletkę. W tym przypadku należy z ostrożnością stosować lek pacjentom, którzy są na kontrolowanej diecie sodowej.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy poziomu lipoprotein był wzrost poziomu chylomikronów (typ I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Atorwastatyna jest przeciwwskazana kobietom w ciąży i kobietom, które mogą zajść w ciążę, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży i nie ma oczywistych korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Statyny mogą szkodzić płodowi podczas stosowania u kobiet w ciąży, ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu. Atorwastatynę można stosować kobietom w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy bardzo mało prawdopodobne jest zajście w ciążę i gdy pacjentki zostały poinformowane o potencjalnych czynnikach ryzyka. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia atorwastatyną, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i ponownie skonsultować pacjentkę w kwestii potencjalnych czynników ryzyka dla płodu i braku znanej korzyści klinicznej z kontynuowania przyjmowania leku w okresie ciąży.

Podczas normalnego przebiegu ciąży poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy wzrasta. Stosowanie leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie będzie miało korzystnego efektu, ponieważ cholesterol i jego pochodne są niezbędne do normalnego rozwoju płodu. Miażdżyca to proces przewlekły, a zatem przerwa w przyjmowaniu leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie powinna mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontracepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi podczas stosowania przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontracepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, analiz meta i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Rzadko zgłaszano wady wrodzone po wewnątrzmaczynowej ekspozycji na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badanie prospektywne około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość przypadków wad wrodzonych płodu, poronień i śmierci wewnątrzmaczynnej/marazmów nie przekraczała częstości oczekiwanej dla populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, za którymi prowadzono prospektywne obserwacje, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wiadomo, że niewielka ilość innego leku z tej samej grupy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia atorwastatyną nie należy karmić piersią swoich niemowląt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek ma bardzo niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycza) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających istotnego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (o więcej niż 45%), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawek atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie, niezależnie od przyjmowania posiłków. Dawkę początkową i utrzymaną atorwastatyny należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobowym dobrać dawkę należy przeanalizować poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (wiek 10–17 lat)

Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg dziennie, maksymalna zalecana dawka to 20 mg dziennie (dawki leku przekraczające 20 mg nie były badane w tej grupie pacjentów). Dawki leku należy dobrać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Dawka leku dla pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności innych metod hipolipidemicznych.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Atorwastatynę można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Połączenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy stosować z ostrożnością (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie w osoczu krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu atorwastatyny, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir), lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną.

U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir, atorwastatynę należy stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir, lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki leku (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C elbaswir/grazoprewir

Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dzień (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą obserwuje się:

• cholesterol LPNŻ ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) i
• w wywiadzie rodzinnym występuje rodzinna hipercholesterolemia lub wcześnie występujące choroby sercowo-naczyniowe u krewnych pierwszego lub drugiego stopnia lub
• występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Zbadanie kliniczne kontrolowane placebo trwające 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców oraz dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu miesięcznego u dziewcząt.

• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ odpowiadały ogólnie wskaźnikom obserwowanym u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń planu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Kliniczną skuteczność leku w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, w które włączono 8 dzieci.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania możliwe jest wystąpienie hipotensji tętniczej. W razie potrzeby należy przeprowadzić terapię objawową. Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny z białkami osocza krwi hemodializa nie jest skuteczna. Nie istnieje specyficzny antydotum.

Reakcje niepożądane.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w warunkach różniących się szerokim zakresem, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

W oparciu o dane z randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny, w grupie

16 066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, 7311 – placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnoskórej,

2 % rasy mongolskiej, 4 % innych) ze średnią długością leczenia wynoszącą 53 tygodnie,

9,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę oraz 9,5 % pacjentów otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem. Pięć najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących atorwastatynę, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie stężenia alaninotransferazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów leczonych atorwastatyną w badaniach kontrolowanych placebo (n=8755) najczęściej obserwowane działania niepożądane (częstość występowania 2 % lub więcej i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), ból stawów (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

W Tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, obserwowanych u 2 % lub więcej pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Tabela 4

Kliniczne działania niepożądane występujące u 2 % lub więcej pacjentów otrzymujących leczenie dowolną dawką atorwastatyny oraz częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* Niepożądane reakcje > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań z kontrolą placebo należą:

stan ogólny: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka;

układ pokarmowy: dyskomfort w przewodzie pokarmowym, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

układ mięśniowo-szkieletowy: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna);

metabolizm i odżywianie: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań funkcji wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia;

układ nerwowy: przerażające sny;

układ oddechowy: krwawienie z nosa;

skóra i jej przydatki: pokrzywka;

narządy wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

narządy słuchu i równowagi: szumy w uszach;

układ moczowo-płciowy: leukocyuria;

układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: ginekomastia.

Atorwastatyna jest zazwyczaj dobrze tolerowana. Efekty uboczne są zazwyczaj łagodne i przemijające.

Częstość występowania reakcji niepożądanych podana jest jako: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy; nieczęsto – zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko – neuropatia obwodowa, bezsenność, depresja, przerażające sny, zaburzenia poznawcze (np. utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja); częstość nieznana – miastenia gravis.

Zaburzenia układu pokarmowego: często – zaparcia, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności; nieczęsto – zapalenie trzustki, wymioty, ból brzucha, odbijanie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców, ból kończyn, artralgia, skurcze mięśni, obrzęki stawów; rzadko – miopatia, miozyt, ból w okolicy szyi, rabdomioliza, mialgia, miopatia nekrotyzująca, angiolopatia, która może prowadzić do zerwania ścięgna; częstość nieznana – autoimmunologiczna miopatia nekrotyzująca.

Zaburzenia ogólne: nieczęsto – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, szumy w uszach.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – hipoglikemia; nieczęsto – przyrost masy ciała, anoreksja, cukrzyca.

Zaburzenia wątroby i pęcherza żółciowego: nieczęsto – zapalenie wątroby; rzadko – cholestaza; bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry: nieczęsto – wysypka skórna, pokrzywka, świąd, łysienie; rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz, reakcja likenoidalna wywołana lekiem.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: ból w gardle i krtani, zapalenie nosa i gardła, pojedyncze przypadki choroby płuc międzywistawkowej.

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego: rzadko – trombocytopenia, krwawienie z nosa, udar, w tym hemoragiczny.

Zaburzenia układu naczyniowego: rzadko – zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Zaburzenia narządów wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, zamazane widzenie; częstość nieznana – miastenia oczna.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego: infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia, zaburzenia funkcji seksualnej.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań funkcji wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; nieczęsto – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu, podwyższenie stężenia transaminaz, fosfatazy alkalicznej we krwi, hiperglikemia.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przemijające i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające ULN więcej niż 3 razy) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę zaobserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi, przekraczający ULN więcej niż 3 razy. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziomy przekraczające ULN więcej niż 10 razy.

Reakcje niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które objęło 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,6 % rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego i 1,3 % pochodzenia mieszanego/innych), otrzymujących leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=5168) lub placebo (n=5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów otrzymujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które objęło 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego i 1 % innych) z cukrzycą typu II, otrzymujących leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości reakcji niepożądanych ani poważnych reakcji niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które objęło 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,9 % rasy czarnej, 1,0 % rasy mongolskiej i 2,0 % innych) z wyraźną klinicznie chorobą wieńcową, otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=4995), zaobserwowano więcej poważnych reakcji niepożądanych oraz przypadków przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio) w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku. Utrzymujące się podwyższenia poziomu transaminaz (3 razy lub więcej powyżej ULN, dwa razy w odstępie 4–10 dni) zaobserwowano u 62 (1,3 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg i u 9 (0,2 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10 razy lub więcej powyżej górnej granicy normy) były ogólnie niskie, ale wyższe w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %) w porównaniu z grupą otrzymującą niskie dawki (6, 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które objęło 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 0,4 % rasy mongolskiej, 0,3 % rasy czarnej i 0,04 % innych), otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=4439) lub simwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n=4449), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości reakcji niepożądanych ani poważnych reakcji niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które objęło 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 3,0 % rasy czarnej, 0,6 % rasy mongolskiej i 3,1 % innych) bez wyraźnej klinicznie choroby wieńcowej, ale z wywiadem udaru lub przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3 razy lub więcej powyżej ULN, dwa razy w odstępie 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %) w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu CK (10 razy powyżej ULN) były rzadkie, ale obserwowano je częściej w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako reakcja niepożądana u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę i u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218 z 2365; 9,2 %, w porównaniu z 274 z 2366; 11,6 %) i zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55 z 2365; 2,3 %, w porównaniu z 33 z 2366; 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość śmiertelnych udarów krwotocznych była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). Ustalono, że pacjenci wchodzący do badania z wywiadem udaru krwotocznego mieli zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) atorwastatyna kontra 2 (4 %) placebo).

Istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny nie zaobserwowano: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów zmarłych z przyczyn sercowo-naczyniowych był liczbowo niższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów zmarłych z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe był liczbowo wyższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Reakcje niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) (n = 140, 31 % – płci żeńskiej; 92 % – przedstawiciele rasy europejskiej, 1,6 % – rasy czarnej, 1,6 % – rasy mongolskiej i 4,8 % – inne grupy etniczne) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LDL i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku

Podczas użytkowania po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe reakcje niepożądane. Ponieważ o te reakcje zgłaszane są dobrowolnie w populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz), rabdomioliza, miozyt, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba płuc międzywistawkowa.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach IMNM związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Nadeszły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zgłaszane były przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych reakcji niepożądanych i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas od początku objawów (od jednego dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby płuc międzywistawkowej, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłoszono poniższe reakcje niepożądane.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia układu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobry samopoczucie, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności CK we krwi.

**Okres ważności. ** 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blisterze; 3 blistry w kartonowej puszce.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Sanovel Ilac Sanai ve Ticaret A.S.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Osiedle Balaban, ul. Cihangir Sokagi, nr 10, miasto Stambuł, 34580, rejon Silivri, Turcja.