Eplerik

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EPLERIK

Skład:

substancja czynna: eplerenon;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg lub 50 mg eplerenonu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikryształniczna (wewnątrzgranulatowa), celuloza mikryształniczna (poza granulatem), sodowa só kroskarbokselulozy, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosiarczan, talk, stearynian magnezu, woda oczyszczona; powłoka: hydroksypropyloceluloza, polisorbat 80, makrogol (PEG 4000), dwutlenek tytanu (E171), żelazokwas żółty (E172), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: jasnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem tłoczonym „E9RN” po jednej stronie i „25” po drugiej;

tabletki 50 mg: jasnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem tłoczonym „E9RN” po jednej stronie i „50” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Moczopochłonne oszczędzające potas. Antagoniści aldosteronu. Eplerenon. Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Epleronon ma względną selektywność wiązania się z rekombinowanymi receptorami ludzkimi dla mineralokortykoidów w porównaniu z jego oddziaływaniem z rekombinowanymi receptorami ludzkimi dla glukokortykoidów, progesteronu oraz androgenów. Epleronon przeciwdziała wiązaniu się receptorów z aldosteronem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego i jest zaangażowany w mechanizmy patofizjologiczne rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Skutki farmakodynamiczne

Wykazano, że epleronon powoduje trwałe zwiększenie stężenia reniny w osoczu oraz stężenia aldosteronu w surowicy, co odpowiada hamowaniu ścieżki negatywnego sprzężenia zwrotnego aldosteronu na wydzielanie reniny. Wzrost aktywności reniny w osoczu oraz stężenia aldosteronu we krwi nie prowadzi jednak do osłabienia działania eplerononu.

W badaniach zakresu dawek przy przewlekłej niewydolności serca (klasy II–IV wg klasyfikacji New York Heart Association – NYHA) dodanie eplerononu do standardowego leczenia prowadziło do oczekiwanego zależnego od dawki wzrostu stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu nefrologiczno-kardiologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerononu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, powikłanym zaburzeniem funkcji lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerononem prowadziło do istotnego wzrostu stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów dla mineralokortykoidów w tej populacji.

Epleronon był badany w badaniu EPHESUS. Było to trzyletnie, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie, w którym wzięło udział 6632 osób z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzeniem funkcji lewej komory (ocenionym na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami klinicznymi niewydolności serca. Od 3 do 14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego (mediana 7 dni) osoby uczestniczące w badaniu otrzymywały dodatkowo do standardowego leczenia epleronon lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Następnie dawkę stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do docelowej dawki 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy było niższe niż 5 mmol/l. Podczas badania osoby otrzymywały standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), blokery β (83 %), nitrany (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz połączony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % osób w grupie eplerononu i 16,7 % osób w grupie placebo, a połączony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego) osiągnęło 26,7 % osób w grupie eplerononu i 30 % osób w grupie placebo. W związku z tym, w badaniu EPHESUS epleronon zmniejszał ryzyko śmiertelnego wyniku z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p = 0,008) w porównaniu z placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerononu było zmniejszone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95, p = 0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerononu wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyści z leczenia osób w wieku powyżej 75 lat nie zostały wystarczająco przebadane. U większego, istotnego statystycznie odsetka osób stosujących epleronon obserwowano poprawę lub stabilizację wskaźników klasy funkcjonalnej według NYHA w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4 % w grupie eplerononu i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5 % w grupie eplerononu i 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerononu na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerononu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami łagodnego stopnia) oceniano skuteczność wpływu eplerononu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne osób z niewydolnością serca o charakterze skurczowym i objawami łagodnego stopnia (klasa funkcjonalna II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu uczestniczyły osoby w wieku od 55 lat, u których frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % pod warunkiem, że czas trwania QRS był dłuższy niż 130 milisekund, oraz które w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie były hospitalizowane z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie B-typowego peptydu natriuretycznego (BNP) w osoczu wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerononu wynosiła 25 mg raz dziennie. Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy nie osiągnęło 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli przewidywana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerononu wynosiła 25 mg raz na 2 dni, a następnie była zwiększana do 25 mg raz dziennie.

Razem zrandomizowano 2737 osób (w trybie podwójnie ślepych), którym przypisano epleronon lub placebo na tle leczenia podstawowego: moczopędnymi (85 %), inhibitorami ACE (78 %), blokerami receptorów angiotensyny II typu II (19 %), blokerami β (87 %), lekami przeciwzakrzepowymi (88 %), lekami obniżającymi poziom lipidów (63 %) oraz glikozydami nasierciowca (27 %). Średnie stężenie frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiło ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość osób (83,4 %) była hospitalizowana w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, z czego około połowa z powodu niewydolności serca. Około 20 % osób miało wszczepione defibrylatory lub poddawane było terapii resynchronizującej serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 osób (18,3 %) w grupie eplerononu i u 356 osób (25,9 %) w grupie placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerononu na wyniki dotyczące pierwotnego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie eplerononu i u 213 osób (15,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93, p = 0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego odnotowano u 147 osób (10,8 %) w grupie eplerononu i u 185 osób (13,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93, p = 0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 osób (11,8 %) w grupie eplerononu i u 96 osób (7,2 %) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 4 mmol/l) w grupie eplerononu występowała z istotnie niższą częstością niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerononu i 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci

Zastosowanie eplerononu u dzieci z niewydolnością serca nie było badane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n = 304) stosowanie eplerononu w dawkach 25–100 mg na dobę, prowadzące do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w jednorocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Zastosowanie eplerononu u dzieci poniżej 4. roku życia z nadciśnieniem nie było badane, ponieważ badania z udziałem starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność eplerononu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po około 1,5–2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład

Epleronon wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 50 % i wiąże się głównie z α-1-kwasowymi glikoproteinami. Przybliżony objętość rozkładu eplerononu w stanie równowagi wynosi 42–90 l. Epleronon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biotransformacja

Metabolizm eplerononu odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4. W osoczu ludzi nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerononu.

Wydalanie

Mniej niż 5 % dawki eplerononu wydzielane jest z moczem i kałem w niezmienionej formie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki radioaktywnie znakowanego leku około 32 % dawki zostało wydalone z kałem i około 67 % wydzielone z moczem. Okres półtrwania eplerononu wynosi około 3–6 godzin. Przybliżony klirens z osocza wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w specyficznych populacjach pacjentów

Wiek, płeć i rasa

Badania farmakokinetyki eplerononu po podaniu dawki 100 mg raz dziennie przeprowadzono wśród następujących grup osób: pacjentów starszych (od 65 roku życia), mężczyzn, kobiet oraz osób nieczarnoskórych. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerononu w zależności od płci. U osób starszych w stanie równowagi obserwowano wzrost stężeń Cmax (o 22 %) i AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszymi pacjentami (18–45 lat). U osób nieczarnoskórych w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC o 26 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego dla stężeń eplerononu w dwóch badaniach z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ statystyczny na objętość rozkładu eplerononu, ale nie na jego wydalanie. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerononu oraz szczytowa ekspozycja u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa i przewiduje się, że szczytowa ekspozycja będzie wyższa niż ta obserwowana u dorosłych. Dzieciom podawano początkową dawkę eplerononu 25 mg raz dziennie; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg dwa razy dziennie, a w razie potrzeby klinicznej do 50 mg dwa razy dziennie. Przy takich dawkach najwyższe stężenia eplerononu u dzieci nie były istotnie wyższe niż u dorosłych przy początkowej dawce 50 mg raz dziennie.

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę eplerononu oceniano u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC i Cmax w stanie równowagi były zwiększone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te wskaźniki były zmniejszone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Nie stwierdzono korelacji między kliresem eplerononu z osocza a kliresem kreatyniny. Epleronon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę eplerononu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi uszkodzeniami wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) i porównano wyniki z wynikami uzyskanymi u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax i AUC eplerononu w stanie równowagi były zwiększone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania eplerononu w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie eplerononu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badanie farmakokinetyki eplerononu podawanego w dawce 50 mg. Wartości Cmax i AUC w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były odpowiednio o 38 % i 30 % wyższe niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami analiza populacyjna farmakokinetyki eplerononu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerononu u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klirensu tego leku u zdrowych ochotników starszych.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Lek Eplerik stosuje się jako dodatek do:

• standardowego leczenia z zastosowaniem β-blokatorów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) i klinicznymi objawami niewydolności serca po niedawno przebytym zawałach mięśnia sercowego;
• standardowego optymalnego leczenia w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Stężenie potasu w surowicy > 5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Ostra niewydolność nerek (przewidywana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²).
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugh).
• Jednoczesne stosowanie moczogoniów zatrzymujących potas lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Kombinacja z moczogoniami zatrzymującymi potas i suplementami potasu. Eplerenonu nie należy stosować pacjentom przyjmującym inne moczogony zatrzymujące potas ani suplementy potasu ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Moczogony zatrzymujące potas mogą również nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze i innych środków moczogonnych.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny może zwiększyć ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i wskaźników czynności nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lity

Nie przeprowadzono badań interakcji eplerenonu z litem. Jednakże u pacjentów przyjmujących lity jednocześnie z inhibitorami ACE i moczogonami opisano przypadki toksycznego działania litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna, takrolimus

Cyklosporyna i takrolimus mogą powodować zaburzenia czynności nerek i zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. W przypadku konieczności podania cyklosporyny lub takrolimusu podczas leczenia eplerenonem zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwąpcowe niesteroidowe (NLPZ)

Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, osoby odwodnione, osoby przyjmujące moczogony, osoby z zaburzeniami czynności nerek) z powodu zmniejszenia filtracji kłębuszkowej (hamowanie naczyniorozkurczowych prostaglandyn przez NLPZ). Ten wpływ jest zazwyczaj odwracalny. Ponadto możliwe jest zmniejszenie efektu antyhipertensyjnego. Należy przeprowadzić nawodnienie pacjenta i monitorować czynność nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas terapii skojarzonej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trimetoprym

Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i wskaźniki czynności nerek, szczególnie u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Blokery α1 (np. prazozyna, alfuzozyna)

W połączeniu blokerów α1 i eplerenonu istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i/lub rozwoju hipotensji ortostatycznej. Podczas jednoczesnego stosowania blokerów α1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, amifostyna, baklofen

Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakosaktyd

Jednoczesne przepisywanie tych leków i eplerenonu może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego w wyniku zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteiny.

Digoksyna

Poziom ekspozycji systemowej (AUC) digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16 % (90 % CI 4–30 %). Należy ostrożnie przepisywać digoksynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna

Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4

Wyniki badań farmakokinetycznych z substancjami będącymi substratami CYP3A4 (czyli midazolamem i cizaprydem) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych środków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie eplerenonu i środków hamujących aktywność enzymu CYP3A4 może prowadzić do rozwoju wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu wzrastała o 441 % (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketoconazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4

Stosowanie w połączeniu z erytromycyną, saquinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem lub fluconazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem poziomów AUC o 98–187 %. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC eplerenonu o 30 %. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampycyna) może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia AUC eplerenonu. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampycyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacida

Ze względu na wyniki klinicznego badania farmakokinetycznego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwąpcowych nie przewiduje się wyraźnych interakcji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Hyperkaliemia

Z uwagi na mechanizm działania eplerenonu, w trakcie leczenia możliwy jest rozwój hyperkaliemii. U wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz przy zmianie dawki leku należy kontrolować stężenie potasu w surowicy. Następnie zaleca się okresowe monitorowanie, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hyperkaliemii (takich jak osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz z cukrzycą). Nie zaleca się stosowania suplementów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hyperkaliemii. Wykazano, że obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe podawanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w surowicy krwi.

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny może zwiększać ryzyko hyperkaliemii. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z cukrzycową mikroalbuminurią) należy regularnie kontrolować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hyperkaliemii. Chociaż wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej niewielkiej grupie pacjentów obserwowano zwiększoną częstość występowania hyperkaliemii. W związku z tym leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwowano wzrostu stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci powinni być poddawani kontroli poziomu elektrolitów. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Induktory CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, tachrolimusu w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Laktoza

Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u ciężarnych kobiet. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenon należy stosować u ciężarnych kobiet z ostrożnością.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki po podaniu doustnym. Dane badań przedklinicznych wskazują jednak na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie zostało zbadane, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę istotność leku dla matki.

Plodność

Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w związku z leczeniem lekiem.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Lek jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg, co umożliwia dobór indywidualnej dawki. Maksymalna dzienna dawka leku wynosi 50 mg na dobę.

Eplerenon można przyjmować zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego

Zalecana dawka utrzymania eplerenonu wynosi 50 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg raz dziennie. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając stężenie potasu w osoczu (patrz tabela poniżej).

Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpocząć w ciągu 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA

Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg raz dziennie. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając stężenie potasu w osoczu (patrz tabela poniżej oraz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem u pacjentów, u których stężenie potasu w osoczu przekracza 5 mmol/l (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stężenie potasu w osoczu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub po korekcie dawki. W razie potrzeby należy dalej okresowo monitorować stężenie potasu w osoczu podczas trwania leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy korygować w zależności od stężenia potasu w osoczu, zgodnie z informacjami w poniższej tabeli.

Korekta dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym odstawieniu eplerenonu z powodu wzrostu stężenia potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne włączenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg co 2 doby po spadku stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej leku. Z powodu wiekowego obniżenia funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u pacjentów w podeszłym wieku jest zwiększone. Ryzyko to może dodatkowo wzrosnąć w przypadku współistniejących chorób, które prowadzą do podwyższonej ekspozycji systemowej na lek, w szczególności przy łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniu wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg co 2 doby i dostosować dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz powyższa tabela). Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawałach mięśnia sercowego. Leczenie takich pacjentów eplerenonem należy prowadzić z ostrożnością. Nie badano stosowania dawek przekraczających 25 mg na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Eplerik jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Z powodu zwiększonego stężenia eplerenonu w organizmie tej grupie pacjentów, a szczególnie pacjentom w podeszłym wieku, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Stosowanie łączone

W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. amiodaron, diltiazem, werapamil) leczenie eplerenonem można rozpocząć od dawki początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eplerenonu u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawarte są w rozdziale „Właściwości farmakologiczne”.

Przedawkowanie

Nie otrzymano doniesień o reakcjach niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania leku u ludzi mogą być hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku wystąpienia hiperkaliemii należy rozpocząć leczenie zgodnie ze standardami.

Niepożądane działania

W dwóch badaniach (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania eplerenonu była taka sama jak przy placebo.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej niż przy placebo, poważne działania niepożądane występujące częściej niż przy placebo lub takie, które opisywano podczas obserwacji pozarejestrowych.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadziej (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje

Rzadziej: zapalenie nerek, infekcje, zapalenie gardła.

Układ krwiotwórczy i układ limfatyczny

Rzadziej: eozynofilia.

Układ endokrynny

Rzadziej: hipotyreozę.

Przemiana materii i zaburzenia odżywiania

Często: hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), hipercholesterolemia.

Rzadziej: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Układ psychiczny

Często: bezsenność.

Układ nerwowy

Często: omdlenie, zawroty głowy, ból głowy.

Rzadziej: hipestezja.

Układ sercowo-naczyniowy

Często: niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków.

Rzadziej: tachykardia.

Układ krążenia

Często: hipotensja.

Rzadziej: zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel.

Układ pokarmowy

Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty.

Rzadziej: wzdęcia brzucha.

Skóra i tkanka podskórna

Często: wysypka, świąd.

Rzadziej: obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej

Często: skurcze mięśni, ból pleców.

Rzadziej: ból układu mięśniowo-szkieletowego.

Narządy wydalnicze i układ moczowy

Często: zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wątroba i drogi żółciowe

Rzadziej: zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Rzadziej: ginekomastia.

Stan ogólny i miejsce podania leku

Często: osłabienie.

Rzadziej: niedobór samopoczucia.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny.

Rzadziej: obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W badaniu EPHESUS u grupy pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano większą liczbę przypadków udaru mózgu. Jednakże nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF liczba przypadków udaru u pacjentów w wieku ≥ 75 lat wynosiła 9 w grupie leczonej eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze; 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent

Síntesis España, S.L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

ul. C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania