Epileptol®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EPILEPTOL® (EPILEPTOL)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg, 50 mg lub 100 mg, przeliczając na substancję o stężeniu 100%;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól krochmalu glikolowego (typ A), powidon, tlenek żelaza żółty (E 172), stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki 25 mg i 100 mg o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, bladożółte; tabletki 50 mg o kształcie okrągłym, płasko-walcowate z ryflowaniem i fasetą, bladożółte. Na powierzchni dopuszczalne są nieznaczne zabarwienia marmurowe i wtrącenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina.

Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lamotrygina to lek przeciwdrgawkowy, którego mechanizm działania wiąże się z blokowaniem potencjałozależnych kanałów sodowych presynaptycznych błon neuronów w fazie powolnej inaktywacji oraz hamowaniem nadmiernego uwalniania glutaminianu (aminokwasu odgrywającego istotną rolę w rozwoju napadu epileptycznego).

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym lek szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osocza osiągane jest po około 2,5 godziny.

Lamotrygina jest intensywnie metabolizowana, głównym metabolitem jest N-glukuronid. Średni okres półtrwania u dorosłych pacjentów wynosi 29 godzin. Epileptol® charakteryzuje się liniowym profilem farmakokinetycznym. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, częściowo w niezmienionej formie, przede wszystkim z moczem. U dzieci okres półtrwania jest krótszy niż u dorosłych.

Grupy specjalne pacjentów.

Dzieci.

Clirens zależny od masy ciała u dzieci jest wyższy niż u dorosłych, przy najwyższych wartościach u dzieci poniżej 5. roku życia. Okres półtrwania lamotryginy u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów, takimi jak karbamazepina i fenytoina, oraz wzrostem średniej wartości do okresu od 45 do 50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie z walproinianem.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Wyniki analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej w grupach pacjentów, obejmującej zarówno osoby w wieku podeszłym, jak i młodsze pacjentów z epilepsją uczestniczące w jednym badaniu, wykazały, że klirens lamotryginy nie uległ istotnej zmianie klinicznie. Po dawkach pojedynczych wyraźny klirens zmniejszył się o 12% z 35 ml/min/kg w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg w wieku 70 lat. Spadek po 48 tygodniach leczenia wyniósł 10% – od 41 do 37 ml/min między grupą młodszą a grupą w wieku podeszłym. Ponadto farmakokinetykę lamotryginy zbadano u 12 zdrowych pacjentów w wieku podeszłym, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w wieku podeszłym (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów młodszych po podaniu dawki pojedynczej w zakresie od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

12 ochotnikom z przewlekłymi zaburzeniami funkcji nerek oraz 6 pacjentom poddawanym hemodializę podano pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Średnie wartości CL/F wynosiły 0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (okres między sesjami hemodializy) oraz 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania w osoczu wynosił 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4 godziny (okres między sesjami hemodializy) oraz 13 godzin (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. W trakcie czterogodzinnego cyklu hemodializy średnio około 20% (od 5,6 do 35,1) zawartości lamotryginy w organizmie było usuwane. U tej grupy pacjentów ustalenie dawki początkowej lamotryginy powinno opierać się na schemacie przyjmowania leków przeciwdrgawkowych przez pacjenta; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnym stopniem niewydolności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Badanie farmakokinetyczne z pojedynczą dawką przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby oraz u 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. Średnie wartości wyraźnego klirensu lamotryginy wynosiły odpowiednio 0,31, 0,24 i 0,10 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Zwykle dawkę początkową, dawkę dopasowywaną oraz dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha stopień B) oraz o 75% u pacjentów z ciężkim stopniem (według klasyfikacji Childa-Pugha stopień C) zaburzeń funkcji wątroby. Dawki dopasowywaną i utrzymującą należy dostosowywać w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Epilepsja.

Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat: monoterapia oraz terapia uzupełniająca epilepsji, w szczególności napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennoxa–Gasta. Epileptol® stosuje się jako terapię uzupełniającą, jednak w przypadku zespołu Lennoxa–Gasta może być stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (PPE).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: terapia uzupełniająca epilepsji, w szczególności napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych, oraz napadów związanych z zespołem Lennoxa–Gasta.

Monoterapia typowych absansów.

Zaburzenia dwubiegunowe (dorośli w wieku od 18 lat).

W celu zapobiegania epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, głównie poprzez zapobieganie epizodom depresyjnym.

Epileptol® nie jest wskazany do terapii nagłych stanów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Epileptol® jest przeciwwskazany u pacjentów znanym uczuleniem na lamotrygrynę lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Stwierdzono, że enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotrygryny jest urydyna-5’-difosfo-glukuronidylotransferaza (UGT). W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na klirens lamotrygryny. Leki indukujące enzym CYP3A4 o silnym lub średnim działaniu, które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotrygryny. Nie ma dowodów, że lamotrygryna może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrygryna może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wywierają istotny wpływ kliniczny na stężenie lamotrygryny, przedstawiono w tabeli 1. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarto w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tej tabeli wymieniono leki, które mają niewielki lub wcale nie wpływają na stężenie lamotrygryny. Ogólnie rzecz biorąc, nie przewiduje się, że jednoczesne stosowanie takich leków spowoduje istotny wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotrygryny.

Tabela 1.

Wpływ leków na stężenie lamotrygryny

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania zawiera podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne zawiera podrozdział „Hormonalne środki antykoncepcyjne” w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Waleproin, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półwydalenia mniej więcej dwukrotnie.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i primidon), które indukują enzymy wątrobowe cytochromu P450, indukują również UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) i w rezultacie przyspieszają metabolizm lamotryginy.

Opisywano działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryginią. Zjawiska te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak nie badano zmniejszenia dawki.

W badaniu u zdrowych dorosłych ochotników przyjmujących dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina z kolei nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny.

W badaniu u zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ostatniego.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginię z lub bez gabapentyny stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia istniejącego poziomu klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetyracetamem a lamotryginą była badana poprzez ocenę stężeń obu substancji w surowicy krwi podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych. Zgodnie z tymi danymi substancje nie wpływają na farmakokinetykę jedna drugiej.

Stałe stężenie lamotryginy w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliną (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma farmakokinetycznej interakcji między lamotryginą a pregabaliną.

Topiramat nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, jednoczesne stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Jednoczesne stosowanie lakozamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi nie wpływało na stężenie lamotryginy w osoczu. Zgodnie z danymi trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi oraz pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa zbadana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisywano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, kontrolowane badania wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu krwi współadministracyjnych leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Podczas jednoczesnego przyjmowania 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g glukonianu litu podawanego dwa razy dziennie przez 6 dni 20 zdrowym ochotnikom farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

Wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy w badaniu u 12 pacjentów, powodując jedynie słabe zwiększenie stężenia glukuronidu lamotryginy.

W badaniu u zdrowych dorosłych ochotników 15 mg olanzapiny zmniejszały pole pod krzywą „stężenie–czas” oraz Cmax lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. 200 mg lamotryginy nie wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy 400 mg/dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy podaniu dawki pojedynczej 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zgłaszano senność w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnych przypadków senności przy stosowaniu samej lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotryginę (≥100 mg/dobę), dawki aripiprazolu zwiększono z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę w ciągu 7 dni i kontynuowano przez kolejne 7 dni. Ogólnie zaobserwowano około 10 % zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy.

Badania in vitro wykazały, że na powstawanie głównego metabolitu lamotryginy, N-glukuronidu, jedynie minimalnie może wpływać amitryptylina, bupropion, klonazepam, fluoksetyna, haloperidol lub lorazepam. Dane z badań metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6. Wyniki badań in vitro pozwalają również stwierdzić, że klirens lamotryginy nie będzie prawdopodobnie wpływać na klozapinę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic przyjmujących tabletkę zawierającą kombinację „etyniloestrogen 30 µg / lewonorgestrel 150 µg” zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą „stężenie–czas” oraz Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. Stężenie lamotryginy w surowicy krwi stopniowo wzrastało w ciągu tygodniowego przerwania stosowania środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez antykoncepcji), osiągając stężenie średnio około dwukrotnie wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Zgodnie z danymi badań, stała dawka lamotryginy 300 mg u 16 kobiet-ochotnic nie wpływała na farmakokinetykę etyniloestrogeniu, będącego częścią tabletki doustnej antykoncepcyjnej. Obserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu, co skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą „stężenie–czas” oraz Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Pomiar stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego oraz estradiolu w surowicy krwi podczas badania wykazał hamowanie hormonalnej aktywności jajników u niektórych kobiet, choć pomiary stężenia progesteronu w surowicy krwi wykazały brak hormonalnych objawów owulacji u żadnej z 16 kobiet. Wpływ zmian stężenia surowicy hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki” dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Hormonalne środki antykoncepcyjne” w sekcji „Szczególne środki ostrożności”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej przekraczającej 300 mg nie był badany. Nie przeprowadzono również badań innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z innymi lekami

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników przyjmujących ryfampicynę zwiększał się poziom klirensu i skracał okres półtrwania lamotryginy w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą ryfampicyną należy stosować schemat leczenia zalecany dla leczenia lamotryginą i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, lopinawir/rytonawir obniżają stężenie lamotryginy w osoczu około dwukrotnie poprzez indukcję glukuronidacji. W przypadku pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać zalecanego schematu terapii przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań u zdrowych ochotników, stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg / 100 mg) zmniejszało AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (w dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań, u zdrowych ochotników stosowanie paracetamolu w dawce 1 g (cztery razy dziennie) zmniejszało AUC i Cmin lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Zgodnie z wynikami badań in vitro wpływu lamotryginy na organiczne transportery kationowe 2 (OCT2), lamotrygina, ale nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem OCT2 w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wykazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT2 z wartościami IC50 wynoszącymi 53,8 µM (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje z udziałem testów laboratoryjnych

Opisywano interakcje lamotryginy z testami szybkiego wykrywania niektórych leków w moczu, które mogą prowadzić do wyników fałszywie dodatnich, szczególnie w przypadku wykrywania fencyklidyny. W celu potwierdzenia wyników dodatnich należy zastosować alternatywną, bardziej specyficzną metodę chemiczną.

Szczególności stosowania.

Ostrzeżenia szczególne.

Wysypki skórne.

W ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotrygrynem może wystąpić działanie niepożądane ze strony skóry w postaci wysypek. W większości przypadków wysypki są umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednak donoszono o występowaniu ciężkich reakcji skórnych wymagających hospitalizacji i przerwania leczenia Epileptolem®. Do takich przypadków należą wysypki potencjalnie zagrażające życiu, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne odczynienie naskórka (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których po zastosowaniu lamotrygrynu wystąpiły zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne odczynienie naskórka lub reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), nie wolno ponownie przepisywać lamotrygrynu.

U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych z zastosowaniem obecnych zaleceń dotyczących dawkowania lamotrygrynu, częstość występowania ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000).

Częstość ciężkich wysypek skórnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wynosi 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych.

Z danych badań klinicznych wynika, że częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia działania niepożądanego u dzieci, u których w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii pojawiają się wysypki i gorączka.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się być ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotrygrynu, przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotrygrynem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lamotrygryn należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy w wywiadzie mieli alergię lub wysypki po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotrygrynem w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać przyjmowanie Epileptolu®, jeśli nie ma dowodów, że wysypki nie są związane z przyjmowaniem leku. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrygrynem, jeśli zostało ono wcześniej przerwane z powodu pojawienia się wysypek. W takiej sytuacji przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie ocenić oczekiwaną korzyść z leczenia i potencjalne ryzyko.

Donoszono również, że wysypki skórne mogą być częścią zespołu DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości, który charakteryzuje się różnorodnymi objawami systemowymi, w tym gorączką, limfadenopatią, obrzękiem twarzy, zmianami w morfologii krwi, zaburzeniami funkcji wątroby i nerek oraz niemątkowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepnicy (DIC) i niewydolności wielu narządów. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet w przypadku braku wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy przerwać przyjmowanie Epileptolu®.

W większości przypadków niemątkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ustępuje po odstawieniu leku, jednak w niektórych przypadkach może się nawracać po ponownym zastosowaniu lamotrygrynu. Ponowne podanie lamotrygrynu powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy przebieg. Pacjentom, u których lamotrygryn został wcześniej odstawiony z powodu niemątkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, nie wolno ponownie przepisywać lamotrygrynu.

Zgłoszono również przypadki reakcji fotouczulenia związanych ze stosowaniem lamotrygrynu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po zastosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim dozowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane ze stosowaniem lamotrygrynu, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli kontynuacja leczenia lamotrygrynem jest klinicznie uzasadniona, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków z filtrem przeciwsłonecznym).

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) jest związany z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona / toksycznego odczynienia naskórka (TEN) podczas stosowania lamotrygrynu. Jeśli badanie pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 daje wynik pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotrygrynu należy dokładnie rozważyć.

Hemofagocytarny zespół limfogranulomatozy (HLH)

Zgłoszono przypadki HLH u pacjentów przyjmujących lamotrygryn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HLH charakteryzuje się objawami klinicznymi, takimi jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia, zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być stanem zagrażającym życiu.

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach związanych z HLH i zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia podczas leczenia lamotrygrynem.

Pacjentów z takimi objawami należy natychmiast przebadać i rozważyć możliwość rozpoznania HLH. Jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii powyższych objawów, leczenie lamotrygrynem należy przerwać.

Ryzyko samobójcze.

U pacjentów z padaczką mogą występować objawy depresji i/lub zaburzeń dwubiegunowych, a istnieją dane, że pacjenci z padaczką i zaburzeniami dwubiegunowymi mają zwiększone ryzyko samobójcze.

Od 25% do 50% pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi miało co najmniej jedną próbę samobójczą i mogą doświadczać pogorszenia objawów depresyjnych i/lub pojawienia się myśli i zachowań samobójczych (tzw. samobójczość), niezależnie od tego, czy stosowali leki na zaburzenia dwubiegunowe, w tym Epileptol®.

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym padaczką, lekami przeciwpadaczkowymi, zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Dane metaanalizy randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotrygrynu, wykazały niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka przez stosowanie lamotrygrynu. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pogorszenie kliniczne w zaburzeniach dwubiegunowych.

Pacjentów leczonych Epileptolem® z powodu zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie monitorować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i myśli samobójczych, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, w tym tych z wywiadem myśli lub zachowań samobójczych, u młodych pacjentów oraz u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali znaczące myśli samobójcze, ryzyko pojawienia się myśli samobójczych lub prób samobójczych może być większe, co wymaga dokładnej obserwacji podczas leczenia.

Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności obserwowania wszelkich pogorszeń stanu (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub myśli samobójczych/zachowań lub skłonności do samouszkodzeń, aby natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów.

W takiej sytuacji należy ocenić stan pacjenta i wprowadzić odpowiednie zmiany w trybie terapii, w tym możliwe przerwanie leczenia u pacjentów z objawami pogorszenia klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub myśli samobójczych/zachowań, szczególnie jeśli objawy te są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią już istniejących objawów.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotrygrynu.

Uzyskano dane, że kombinacja „etynylestradiolu 30 μg / lewonorzegestrelu 150 μg” zwiększa wydalanie lamotrygrynu około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotrygrynu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, w większości przypadków konieczne będzie podwyższenie (poprzez dozowanie) dawki utrzymawczej lamotrygrynu (dwukrotnie). U kobiet, które nie stosują jeszcze leków indukujących glukuronidację lamotrygrynu i już stosują hormonalne środki antykoncepcyjne (z tygodniową przerwą między cyklami, tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, tymczasowe podwyższenie stężenia lamotrygrynu w czasie tygodniowej przerwy. To podwyższenie będzie większe, jeśli dawkę lamotrygrynu zwiększy się kilka dni przed lub w trakcie tygodniowej przerwy. Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podsekcji „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Dlatego kobiety rozpoczynające przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub kończące ich cykl powinny być stale pod nadzorem lekarza, a w większości przypadków konieczna będzie korekta dawki lamotrygrynu.

Inne doustne środki antykoncepcyjne i hormonalne leki zastępcze nie były badane, ale mogą podobnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne lamotrygrynu.

Wpływ lamotrygrynu na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych.

Wyniki badania klinicznego interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotników wykazały niewielki wzrost wydalania lewonorzegestrelu oraz zmiany stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy krwi w przypadku jednoczesnego stosowania lamotrygrynu i środków antykoncepcyjnych hormonalnych (kombinacja „etynylestradiolu 30 μg / lewonorzegestrelu 150 μg”) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nieznany jest wpływ tych zmian na owulację jajników. Niemożna jednak wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentów jednoczesne stosowanie lamotrygrynu i środków antykoncepcyjnych hormonalnych może prowadzić do obniżenia ich skuteczności. Dlatego pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie zmian w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienia się nagłego krwawienia.

Wpływ lamotrygrynu na substraty transporterów kationowych organicznych 2 (OCT2).

Lamotrygryn jest inhibitorem nerkowej sekrecji kanalikowej poprzez białka transporterów kationowych organicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Może to prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu niektórych leków wydawanych głównie tą drogą. Dlatego stosowanie Epileptolu® z substratami OCT2 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. z dofetylidem, nie jest zalecane.

Reduktaza dihydrofolianowa.

Epileptol® jest słabym inhibitorem reduktazy dihydrofolianowej, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwe jest jego działanie na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu Epileptolu® nie zaobserwowano istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach przez 1 rok oraz stężenia folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Zaburzenia funkcji nerek.

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym stężenia lamotrygrynu w osoczu krwi istotnie się nie zmieniały. Jednak możliwe jest nagromadzenie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego podczas leczenia pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci stosujący inne leki zawierające lamotrygryn.

Epileptolu® nie należy stosować pacjentom, którzy już leczą się dowolnym innym lekiem zawierającym lamotrygryn, bez konsultacji z lekarzem.

Zespół Brugadego.

U pacjentów stosujących lamotrygryn obserwowano arytmogenną anomalie ST–T i typowe zmiany EKG zespołu Brugadego. Należy dokładnie rozważyć możliwość stosowania lamotrygrynu u pacjentów z zespołem Brugadego.

Rozwój u dzieci.

Brak danych dotyczących wpływu lamotrygrynu na wzrost, dojrzewanie seksualne, zmiany poznawcze, emocjonalne i behawioralne u dzieci.

Padaczka.

Nagłe przerwanie przyjmowania Epileptolu®, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może sprowokować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego przerwania leczenia (np. pojawienie się wysypek), dawkę Epileptolu® należy zmniejszać stopniowo, nie krócej niż przez 2 tygodnie.

Z danych literaturowych wynika, że ciężkie napady padaczkowe mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielu narządów i zespołu rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepnicy (DIC), czasem zakończonego śmiercią. Podobne przypadki mogą wystąpić również podczas leczenia Epileptolem®.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne w postaci zwiększenia częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie ocenić w porównaniu z pogorszeniem kontroli innego typu napadów.

Leczenie lamotrygrynem może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane, że odpowiedź na leczenie lamotrygrynem w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż odpowiedź na leczenie lamotrygrynem w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów. Przyczyna tego zjawiska jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe.

Dzieci (do 18. roku życia)

Leczenie lekami przeciwdziałającymi depresji wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci (do 18. roku życia) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychiatrycznymi.

Płodność.

Stosowanie lamotrygrynu w badaniach rozrodczych na zwierzętach nie zakłócało płodności. Brak danych dotyczących wpływu Epileptolu® na płodność u ludzi.

Teratogenność.

Epileptol® jest słabym inhibitorem reduktazy dihydrofolianowej. Teoretycznie istnieje ryzyko wad wrodzonych u płodu człowieka, jeśli kobieta podczas ciąży leczona jest inhibitorami folianów. Toksykologiczne badania rozrodcze lamotrygrynu na zwierzętach, którym podawano dawki niższe niż dawka dla człowieka 400 mg/dobę [przeliczona na powierzchnię ciała (mg/m2)], wykazały toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (zwiększoną śmiertelność, obniżenie masy ciała, zwiększenie zmian strukturalnych, zaburzenia nerwowo-behawioralne), ale nie wykazały efektu teratogennego.

Epileptol® zawiera laktozę, dlatego nie należy stosować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych ogólnie.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zasięgnąć porady lekarza. Przed planowaniem ciąży należy przeanalizować potrzebę leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Kobiety chore na padaczkę, które są już leczone, powinny unikać nagłego przerwania terapii przeciwpadaczkowej, ponieważ może to prowadzić do nasilenia napadów i mieć poważne konsekwencje zarówno dla kobiety, jak i dla dziecka. W każdym przypadku należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi może zwiększać ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotrygrynu.

Ciąża.

Uzyskano dane po marketingowe z badania, w którym wzięło udział ponad 8700 kobiet przyjmujących monoterapię lamotrygrynem w I trymestrze ciąży. Ogólnie dane te nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwoju, w szczególności rozszczepów jamy ustnej.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla zarodka i płodu.

W razie potrzeby leczenia Epileptolem® w czasie ciąży należy stosować najniższe możliwe dawki terapeutyczne.

Lamotrygryn wywiera słabe działanie inhibitorowe na reduktazę dihydrofolianową i teoretycznie może zwiększać ryzyko zaburzeń rozwoju zarodka i płodu w wyniku obniżenia poziomu kwasu foliowego (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Dlatego należy rozważyć konieczność przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania i w wczesnych stadiach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotrygrynu i/lub jego efekt terapeutyczny. Znane są przypadki obniżenia stężenia lamotrygrynu w osoczu podczas ciąży, co zwiększa ryzyko utraty kontroli nad napadami. Po porodzie poziom lamotrygrynu może szybko wzrosnąć, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotrygrynu w surowicy należy kontrolować przed, w trakcie ciąży i po porodzie. W razie potrzeby dawkę lamotrygrynu należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotrygrynu w surowicy na poziomie sprzed ciąży lub zgodnie ze stanem klinicznym. Należy również kontrolować działania niepożądane zależne od dawki po porodzie.

Okres karmienia piersią.

Zgłoszono, że lamotrygryn przenika do mleka matki w zmiennych stężeniach, prowadząc do stężenia lamotrygrynu u noworodków osiągającego 50% stężenia u matek. Dlatego u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenie lamotrygrynu w surowicy krwi może osiągnąć poziom, przy którym możliwy jest efekt farmakologiczny.

Dlatego korzyści z karmienia piersią należy porównać z potencjalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Jeśli kobieta zdecyduje się karmić piersią podczas terapii Epileptolem®, należy kontrolować dziecko pod kątem działań niepożądanych, takich jak efekt uspokajający, wysypka, niewystarczający przyrost masy ciała.

Płodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotrygrynu na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Wyniki dwóch badań na ochotnikach wykazały, że wpływ lamotrygrynu na koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy oczu, kontrolę ciała i subiektywny efekt uspokajający nie różni się od wpływu placebo. W badaniach klinicznych stosowania lamotrygrynu zgłaszano działania niepożądane neurologiczne, takie jak zawroty głowy i podwójne widzenie. Dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić swoją reakcję na leczenie lamotrygrynem, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą obsługiwać inne maszyny. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych zaleceń dotyczących prowadzenia pojazdów.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki Epileptol® należy połykać całe, nie żując ani nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka Epileptol®, np. dla dzieci (tylko padaczka) lub pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, nie odpowiada ilości substancji czynnej w całych tabletach, należy przepisać dawkę odpowiadającą najbliższej niższej liczbie całych tabletek.

Ponowne rozpoczęcie leczenia.

Gdy pacjentowi, u którego leczenie zostało przerwane, zaleca się ponowne rozpoczęcie terapii, należy dokładnie ocenić potrzebę zwiększenia dawki utrzymującej, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia wysypek spowodowanych zbyt wysoką dawką początkową oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki lamotrydzynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Im dłuższy okres między ostatnią dawką, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do poziomu dawki utrzymującej. Gdy odstęp po przerwaniu stosowania lamotrydzynu przekroczył 5-krotność czasu półtrwania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę lamotrydzynu należy zwiększać do dawki utrzymującej zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się ponownego rozpoczęcia leczenia lamotrydzynem, jeśli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia wysypek podczas poprzedniej terapii lamotrydzynem. W takim przypadku decyzja o ponownym zastosowaniu leku powinna uwzględniać oczekiwaną korzyść terapeutyczną i potencjalne ryzyko.

Padaczka.

Zalecenia dotyczące zwiększania dawki oraz dawki utrzymujące dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 2), a także dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 3) podano poniżej. Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku przerwania stosowania współlekujących leków przeciwpadaczkowych (AED) lub dodania innych AED/lekarstw do schematów leczenia zawierających lamotrydzyn, należy wziąć pod uwagę wpływ, jaki mogą one mieć na farmakokinetykę lamotrydzynu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 2.

Zalecany schemat leczenia padaczki u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat.

Tabela 3.

Zalecany schemat leczenia epilepsji u dzieci w wieku od 2 do 12 lat

(ogólna dzienna dawka w mg/kg masy ciała/doba)**.

* Jeśli dawka obliczona jest mniejsza niż 1 mg, nie zaleca się stosowania Epileptolu®.

** Jeśli dawkę lamotrydzynu nie można osiągnąć poprzez podawanie całych tabletów, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej dawki odpowiadającej całemu tabletowi.

W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy monitorować masę ciała dziecka i dostosowywać dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagać dawki utrzymującej zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów padaczkowych zostanie osiągnięta dzięki terapii uzupełniającej, można rozważyć odstawienie współużywanych leków przeciwpadaczkowych i kontynuować monoterapię Epileptolem®.

Należy pamiętać, że ze względu na brak dostępności tabletek Epileptolu® w dawce 2 mg, niemożliwe jest prawidłowe rozpoczęcie leczenia u dzieci o masie ciała mniejszej niż 17 kg.

Dzieci do 2. roku życia.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotrydzynu jako terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania”) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotrydzynu u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Dlatego Epileptol® nie jest zalecany do stosowania u dzieci do 2. roku życia. Jeśli z uwagi na potrzebę kliniczną podjęto decyzję o leczeniu Epileptolem®, należy zapoznać się z sekcjami „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Zaburzenia dwubiegunowe.

Dorośli (od 18. roku życia).

Zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymujące dla dorosłych (od 18. roku życia) przedstawiono w poniższych tabelach.

Należy stosować się do poniżej opisanego schematu przejściowego. Schemat ten obejmuje zwiększanie dawki lamotrydzynu aż do osiągnięcia dawki utrzymującej stabilizacyjnej w ciągu 6 tygodni (patrz tabela 4), po czym – w razie klinicznej wskazania – możliwe jest odstawienie innych leków psychotropowych i/lub przeciwpadaczkowych (patrz tabela 5).

Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać początkowej dawki oraz tempa dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Tabela 4.

Zalecany schemat zwiększania dawki lamotrydzynu w celu osiągnięcia dawki utrzymującej stabilizacyjnej dobowej podczas leczenia dorosłych (od 18. roku życia) z powodu zaburzeń dwubiegunowych.

* Docelowa dawka utrzymaniowa może zostać zmieniona w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Po osiągnięciu wymaganej dawki utrzymaniowej stosowanie innych leków psychotropowych może być zakończone zgodnie z poniższym schematem (patrz tabela 5).

Tabela 5.

Dorośli (od 18 roku życia): dawka utrzymaniowa w zaburzeniach dwubiegunowych po zakończeniu stosowania leków towarzyszących.

* Dawkę można zwiększyć w razie potrzeby do 400 mg na dobę.

Zmiana dawkowania lamotrydżynu u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi przy jednoczesnym przepisywaniu innych leków.

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie modyfikacji dawkowania lamotrydżynu przy stosowaniu innych leków, jednak na podstawie danych dotyczących interakcji lekowych można zalecić poniższy schemat (patrz tabela 6).

Tabela 6.

Dorośli (powyżej 18 roku życia): zmiana dawkowania dobowego lamotrydżynu u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi przy jednoczesnym przepisywaniu innych leków.

Przerywanie stosowania lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Wyniki badań klinicznych nie wykazały zwiększenia częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po nagłym odstawieniu leku w porównaniu z placebo. Dlatego stosowanie leku można przerwać natychmiast bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18 roku życia).

Epileptol® nie jest wskazany w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych u dzieci (do 18 roku życia), ponieważ randomizowane badania dotyczące odstawiania nie wykazały istotnej skuteczności oraz wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakodynamiczne”).

Ogólne zalecenia dawkowania dla szczególnych grup pacjentów.

Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Stosowanie kombinacji etynilostradiolu/lewonorgestrelu (30 μg / 150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po wyrównaniu dawki może być konieczne stosowanie wyższych dawek utrzymujących lamotryginy (niemal dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. W ciągu tygodnia, kiedy nie przyjmowano etynilostradiolu/lewonorgestrelu, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie metod antykoncepcji nie wymagających przerwy w przyjmowaniu, jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rozpoczęcie leczenia hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi u pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie stosują induktorów glukuronidacji lamotryginy.

Dawkę utrzymującą lamotryginy w większości przypadków należy dwukrotnie zwiększyć (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się, aby od rozpoczęcia leczenia hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi dawka lamotryginy była zwiększana o 50–100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej klinicznej odpowiedzi na leczenie. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie uzasadnia większe zwiększenie dawki.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które zakładają tydzień przerwy w przyjmowaniu tabletek, kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych nie wymagających tygodniowej przerwy jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerywanie leczenia hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi u pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie stosują induktorów glukuronidacji lamotryginy.

Dawkę utrzymującą lamotryginy w większości przypadków należy zmniejszyć o 50 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50–100 mg tygodniowo (nie więcej niż 25 % całkowitej dawki dobowej tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że indywidualna kliniczna odpowiedź na leczenie wymaga inaczej.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. U kobiet, które chcą przerwać przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które zakładają tydzień przerwy w przyjmowaniu tabletek, kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Prób do oceny stężenia lamotryginy po całkowitym odstawieniu środka antykoncepcyjnego nie należy pobierać w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryginą u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki, podanym w powyższych tabelach.

Rozpoczęcie i przerywanie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy oraz przyjmują induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekta zalecanej dawki utrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu do aktualnej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymującą lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy odstawieniu atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Aby określić potrzebę korekty dawki lamotryginy, należy przeprowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu atazanawiru/rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu do aktualnej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy odstawieniu lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Aby określić potrzebę korekty dawki lamotryginy, należy przeprowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Nie ma potrzeby zmiany dawki. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się od tej u pacjentów poniżej 65 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Uszkodzenie funkcji wątroby.

Początkową dawkę, dawkę tyczącą i dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o 50 % u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg skali Childa-Pugha) oraz o 75 % – u pacjentów z ciężkim (stopień C wg skali Childa-Pugha) uszkodzeniem funkcji wątroby. Dawka tycząca i dawka utrzymująca są dostosowywane zgodnie z efektem klinicznym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Uszkodzenie funkcji nerek.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z niewydolnością nerek. W leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym dawkę początkową lamotryginy ustala się indywidualnie na podstawie schematu leczenia przeciwpadaczkowego. W leczeniu pacjentów z istotnym uszkodzeniem funkcji nerek należy zmniejszyć dawkę utrzymującą lamotryginy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie badano stosowania lamotryginy jako monoterapii u dzieci poniżej 2 roku życia ani jako terapii uzupełniającej u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy jako terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego nie zaleca się stosowania leku u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana u dzieci (do 18 roku życia) z zaburzeniami dwubiegunowymi ze względu na brak potwierdzonej skuteczności oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

Objawy i znaki

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadkach śmiertelnych. Objawami przedawkowania były ataksja, niestabilność, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. U pacjentów z przedawkowaniem obserwowano również wydłużenie odcinka QRS w zapisie EKG (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego). Rozszerzenie zespołu QRS do ponad 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspomagającej. Terapia powinna być skierowana na zmniejszenie absorpcji (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dodatkowe leczenie przepisuje się zgodnie z wskazaniami klinicznymi, z uwzględnieniem potencjalnego wpływu na przewodnictwo serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku kardiotoksyczności słabo reagującej na węglan sodu, można rozważyć stosowanie wewnątrzżylnej terapii lipidowej. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy jako terapii w przypadku przedawkowania. U 6 ochotników z niewydolnością nerek 20 % lamotryginy zostało usunięte z organizmu w trakcie 4-godzinnego sesji hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje podczas stosowania lamotryginy w leczeniu padaczki i zaburzeń dwubiegunowych oparte są na danych uzyskanych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego i przedstawione są w tabeli 7 poniżej. Kategorie częstości pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia padaczki† i zaburzenia dwubiegunowego§). W przypadkach, gdy kategorie częstości różnią się w danych z badań klinicznych dotyczących padaczki i zaburzenia dwubiegunowego, podano niższą częstość. Jednak tam, gdzie nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych, kategorie częstości pochodzą z innego doświadczenia klinicznego.

Do oceny częstości występowania niepożądanych działań zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

1. Zaburzenia hematologiczne oraz powiększenie węzłów chłonnych mogą być związane lub niezwiązane z reakcją lekową z eozynofilami i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) / zespołem wrażliwości (zob. „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) oraz Zaburzenia ze strony układu immunologicznego).

2. O wysypce skórnej donoszono również jako o części zespołu znanego jako DRESS, z objawami ogólnoustrojowymi, w tym gorączką, chłoniakowatością, obrzękiem twarzy, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozwoju zespołu DIC (zespół rozsianej wewnątrzżylnej krzepnięcia) oraz niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy podwyższonej wrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą występować nawet przed pojawieniem się wysypki. Jeśli występują takie objawy i objawy towarzyszące, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, a stosowanie Epileptolu® należy przerwać, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii.

3. Te efekty zostały zarejestrowane w trakcie innych doświadczeń klinicznych.

Były doniesienia, że lamotrydzyna może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z już istniejącą chorobą Parkinsona, a także pojedyncze doniesienia o efektach ekstrapiramidowych i choremorii u pacjentów bez tej patologii.

4. Dysfunkcja wątroby zwykle występuje w związku z reakcjami nadwrażliwości, ale odnotowano również pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5. W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrydzynę i u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka skórna prowadziła do przerwania leczenia u 2% chorych. Wysypka miała zazwyczaj charakter makulopapularny, pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po przerwaniu leku (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Donoszono o wystąpieniu ciężkich, zagrożonych dla życia reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego zapalenia nabłonka (zespołu Lyella) oraz reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Chociaż większość pacjentów odzyskuje zdrowie po przerwaniu leku, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w pojedynczych przypadkach objawy te prowadziły do śmierci (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotrydzyny oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotrydzyną (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”), a także z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (zob. sekcję „Sposoby stosowania i dawki”).

Były doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych długoterminowo lamotrydzyną. Mechanizm, za pomocą którego lamotrydzyna wpływa na metabolizm kostny, nie został zidentyfikowany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowska 74.