Entekawir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ENTEKAWIR (ENTECAVIR)

Skład:

substancja czynna: entekawir;

1 tabletka zawiera 0,5 mg lub 1 mg entekawiru (w postaci monohydratu);

substancje pomocnicze: węglan wapnia, skrobia prażelatynizowana, karboksymetyloceluloza sodowa, polisacharydy z soi, kwas cytrynowy monohydrat, stearylofumaran sodu; tabletki 0,5 mg: Opadry White 13B58802 (hipromeloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (E 1521), polisorbat 80 (E 433)); tabletki 1 mg: Opadry Pink 03B84566 (hipromeloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (E 1521), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka 0,5 mg: tabletka powlekana, od białego do prawie białego koloru, trójkątna, podwójnie wypukła, z oznaczeniem „J” po jednej stronie i „110” po drugiej;

tabletka 1 mg: tabletka powlekana, różowego koloru, trójkątna, podwójnie wypukła, z oznaczeniem „J” po jednej stronie i „111” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATX J05A F10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Entekawir, analog nukleozydu guanozyny, wykazujący aktywność przeciwko polimerazie HBV, jest skutecznie fosforylowany do aktywnej formy trifosforanu (TF), który ma wewnątrzkomorowy okres półtrwania 15 godzin. Konkurując z naturalnym substratem dezoksyguanozyna TF, entekawir-TF funkcjonalnie hamuje trzy aktywności wirusowej polimerazy: (1) inicjowanie (pрайming) polimerazy HBV, (2) odwrotną transkrypcję ujemnego nici DNA z pregenomowego mRNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Wartość Ki entekawiru-TF dla DNA polimerazy HBV wynosi 0,0012 µM. Entekawir-TF jest słabym inhibitorem komórkowych DNA polimeraz α, β i δ, z wartościami Ki od 18 do 40 µM. Ponadto, wysokie stężenia entekawiru nie wywoływały istotnych działań niepożądanych na syntezę polimerazy γ ani mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki > 160 µM).

Aktywność przeciwwirusowa. Entekawir hamował syntezę DNA HBV (zmniejszenie o 50 %, EC50) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 transfekowanych HBV typu dzikiego. Średnia wartość EC50 dla entekawiru wobec LVDr HBV (rtL180M i rtM204V) wynosiła 0,026 µM (zakres 0,010–0,059 µM). Rekombinowane wirusy kodujące mutacje oporne na adefovir, zarówno rtN236T, jak i rtA181V, nadal były w pełni wrażliwe na działanie entekawiru.

Analiza aktywności hamującej entekawiru wobec grupy izolatów klinicznych i laboratoryjnych HIV-1, przy użyciu różnych komórek i warunków testowych, wykazała wartości EC50 w zakresie od 0,026 do > 10 µM; niższe wartości EC50 obserwowano, gdy w teście stosowano niższe poziomy wirusa. W hodowli komórkowej entekawir wywołał mutację M184I przy stężeniach mikromolowych, co potwierdza presję selekcyjną przy wysokich stężeniach entekawiru. Warianty HIV zawierające substytucję M184V wykazały utratę wrażliwości na entekawir (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W połączonych testach HBV w hodowli komórkowej abakawir, didanowina, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir czy zidowudyna nie wykazywały antagonizmu wobec aktywności anty-HBV entekawiru w szerokim zakresie stężeń. W testach przeciwwirusowych przeciwko HIV entekawir w stężeniach mikromolowych nie był antagonistyczny wobec aktywności przeciwwirusowej tych sześciu NRTI ani emtrycytabiny w hodowli komórkowej.

Odporność w hodowli komórkowej. W porównaniu z HBV typu dzikiego wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w odwrotnej transkryptazie, wykazują 8-krotne zmniejszenie wrażliwości na entekawir. Dodatkowe substytucje aminokwasowe ETVr rtT184, rtS202 lub rtM250 dalsze zmniejszają wrażliwość na entekawir w hodowli komórkowej. Mutacje obserwowane u klinicznych izolatów (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S; rtS202 C, G lub I; oraz/ lub rtM250I, L lub V) dodatkowo zmniejszały wrażliwość na entekawir od 16 do 741 razy w porównaniu z wirusem typu dzikiego. Szczepy oporne na lamiwudynę, zawierające rtL180M plus rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową rtA181C, wykazywały 16–122-krotne zmniejszenie fenotypowej wrażliwości na entekawir. Mutacje ETVr w resztach rtT184, rtS202 i rtM250 mają umiarkowany wpływ wyłącznie na wrażliwość na entekawir i nie były obserwowane w przypadku braku mutacji LVDr w ponad 1000 sekwencjonowanych próbkach pacjentów. Odporność jest pośrednictwem zmniejszonego wiązania inhibitora z modyfikowaną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowli komórkowej.

Kliniczne doświadczenie. Skuteczność leku oparto na odpowiedziach histologicznych, wirusologicznych, biochemicznych i serologicznych po 48 tygodniach leczenia w ramach kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, z dowodami replikacji wirusa i skompensowaną chorobą wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano również w badaniu klinicznym z aktywnym kontrolowaniem z udziałem 191 pacjentów z zakażeniem HBV i dekompensowaną chorobą wątroby oraz w badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów z coinfekcją HBV i HIV.

W badaniach z udziałem pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby poprawę histologiczną definiowano jako zmniejszenie o ≥ 2 punkty wskaźnika chorób zapalno-niekotorycznych według Knodella w porównaniu z wartością wyjściową bez pogorszenia wskaźnika fibrozy według Knodella. Odpowiedzi pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem fibrozy Knodella 4 (wirusowy marskość wątroby) były porównywalne do ogólnych odpowiedzi we wszystkich wskaźnikach skuteczności (wszyscy pacjenci mieli skompensowaną chorobę wątroby). Wysokie wyjściowe wartości zapalno-niekotoryczne Knodella (> 10) były związane z większą poprawą histologiczną u pacjentów wcześniej nieleczonego nukleozydami. Wyjściowe poziomy ALAT ≥ 2 razy wyższe od górnej granicy normy oraz wyjściowe poziomy DNA HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml były związane z wyższą częstością odpowiedzi wirusologicznej (48 tydzień DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów wcześniej nieleczonego nukleozydami, HBeAg-poz. Niezależnie od wyjściowych cech, większość pacjentów wykazała odpowiedź histologiczną i wirusologiczną na leczenie.

Wiek/płeć: nie stwierdzono istotnej różnicy w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25 % kobiet w badaniach klinicznych) ani wieku (≈ 5 % pacjentów w wieku ≥ 65 lat).

Długoterminowe badanie obserwacyjne

Badanie było randomizowanym, obserwacyjnym, otwartym badaniem fazy 4 mającym na celu ocenę długoterminowego ryzyka leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub innego standardowego leczenia HBV metodami nukleozydowymi (nie ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV (CHB). Głównymi klinicznymi skutkami ocenianymi w badaniu były ogólne nowotwory (złożona zdarzenie nowotworów HCC i nie-HCC), postęp zapalenia wątroby związanego z wątrobą, nowotwory nie-HCC, HCC oraz zgonów, w tym przypadków śmiertelnych związanych z wątrobą. W tym badaniu ETV nie było związane ze zwiększonym ryzykiem nowotworów w porównaniu z innymi metodami leczenia, co oceniono na podstawie złożonego punktu końcowego ogólnej liczby nowotworów (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), ani indywidualnego punktu końcowego nowotworu nie-HCC (ETV n = 95, nie-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Zarejestrowane przypadki postępu choroby zapalenia wątroby związanej z wątrobą i HCC były porównywalne zarówno w grupach ETV, jak i w grupach bez ETV. Najczęściej notowanym nowotworem zarówno w grupach ETV, jak i w grupach bez ETV był HCC, po którym następowały nowotwory przewodu pokarmowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Entekawir szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 0,5–1,5 godziny. Bezpośrednia dostępność biologiczna nie została określona. Na podstawie wydalania niezmienionego leku z moczem dostępność biologiczna szacowana jest na co najmniej 70 %. Obserwuje się zależność dawkowo-proporcjonalną wzrostu wartości Cmax i AUC po dawkowaniu wielokrotnym w zakresie 0,1–1 mg. Stan stacjonarny osiągany jest po 6–10 dniach po jednorazowym dawkowaniu dziennym z około dwukrotnym akumulacją. Cmax i minimalne stężenie (Cmin) w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg. Tabletki i roztwór doustny były bioekwiwalentne u zdrowych ochotników, dlatego obie formy leku mogą być stosowane zamiennie.

Podawanie 0,5 mg entekawiru z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powodowało minimalne opóźnienie wchłaniania (1–1,5 godziny po podaniu posiłku w porównaniu do 0,75 godziny na czczo), zmniejszenie Cmax o 44–46 % i zmniejszenie AUC o 18–20 %. Niższe wartości Cmax i AUC po przyjęciu z posiłkiem nie są uważane za klinicznie istotne u pacjentów wcześniej nieleczonego nukleozydami, ale mogą wpływać na skuteczność u pacjentów opornych na lamiwudynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Obliczony objętość rozkładu entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. Wiązanie z białkami surowicy krwi człowieka in vitro wynosi około 13 %.

Biota transformacja. Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego CYP450. Po podaniu 14C-entekawiru nie zaobserwowano żadnych metabolitów oksygenacyjnych ani acetylowanych oraz nieznacznych ilości metabolitów II fazy, koniugatów glukuronidowych i siarczanowych.

Wydalanie. Entekawir jest wydalany głównie przez nerki z wydaleniem niezmienionego leku z moczem w stanie stacjonarnym około 75 % dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i wynosi 360–471 ml/min; zakłada się, że entekawir ulega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i sekrecji kanalikowej. Po osiągnięciu szczytowego poziomu stężenie entekawiru w osoczu obniża się dwuwykładniczo z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 128–149 godzin. Obserwowany indeks akumulacji leku wynosi około 2 razy przy jednorazowym dawkowaniu dziennym, co wskazuje na efektywny okres półtrwania wynoszący około 24 godziny.

Niewydolność wątroby. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z normalną funkcją wątroby.

Niewydolność nerek. Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszającym się klirens kreatyniny. Podczas 4-godzinnego hemodializy wydalane jest około 13 % dawki, a 0,3 % za pomocą CAPD.

Po przeszczepie wątroby. Ekspozycja na entekawir u zakażonych HBV biorców wątroby przy stabilnej dawce cyklosporyny A lub takrolimusu (n = 9) była około 2 razy wyższa niż ekspozycja u zdrowych osób z normalną funkcją nerek. Zmieniona funkcja nerek powodowała zwiększenie ekspozycji na entekawir u tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć. Wartość AUC była o 14 % wyższa u kobiet niż u mężczyzn z powodu różnic w funkcji nerek i masie ciała. Po skorygowaniu różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała nie stwierdzono różnic w ekspozycji między kobietami a mężczyznami.

Wiek. Oceny wpływu wieku na farmakokinetykę entekawiru dokonano poprzez porównanie osób starszych w wieku 65–83 lat (średni wiek kobiet – 69 lat, mężczyzn – 74 lata) z młodymi osobami w wieku 20–40 lat (średni wiek kobiet – 29 lat, mężczyzn – 25 lat). AUC był o 29 % wyższy u pacjentów starszych niż u młodych pacjentów, głównie z powodu różnic w funkcji nerek i masie ciała. Po skorygowaniu różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała pacjenci starsi mieli o 12,5 % wyższe AUC niż młodzi pacjenci. Analiza farmakokinetyczna populacyjna obejmująca pacjentów w wieku 16–75 lat nie zidentyfikowała wieku jako istotnego czynnika wpływającego na farmakokinetykę entekawiru.

Rasa. Analiza farmakokinetyczna populacyjna nie zidentyfikowała rasy jako istotnego czynnika wpływającego na farmakokinetykę entekawiru. Jednak wnioski można wyciągnąć jedynie dla grup białych i azjatyckich, ponieważ w innych kategoriach podmiotów było bardzo mało.

Populacja pediatryczna. Farmakokinetykę stacjonarną entekawiru oceniano u 24 pacjentów wcześniej nieleczonego nukleozydami i u 19 pacjentów leczonych lamiwudyną, HBeAg-poz., w wieku od 2 do < 18 lat z kompensowaną chorobą wątroby. Ekspozycja na entekawir wśród osób wcześniej nieleczonego nukleozydami, przyjmujących dawkę entekawiru 0,015 mg/kg raz dziennie do maksymalnej dawki 0,5 mg, była podobna do ekspozycji osiągniętej u dorosłych przyjmujących dawki 0,5 mg raz dziennie. Cmax, AUC(0-24) i Cmin dla tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng•h/ml i 0,28 ng/ml.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Entekawir, tabletki, wskazany jest w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV, WZW B) u dorosłych z:

• zachowaną funkcją wątroby oraz oznakami aktywnej replikacji wirusa, trwale podwyższonym stężeniem alaninotransaminazy (ALT) we krwi i histologicznymi objawami aktywnego zapalenia i/lub włóknienia;
• niewydolnością wątroby (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wskazanie to, zarówno dla choroby z kompensacją, jak i dekompensacją wątroby, oparte jest na danych badań klinicznych u pacjentów nieleczonych nukleozydami, z zakażeniem HBV HBeAg-dodatnim i HBeAg-ujemnym (u pacjentów z lamiwudynoopornym zapaleniem wątroby typu B patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Entekawir wskazany jest również w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u dzieci w wieku od 2 do < 18 roku życia, nieleczonych nukleozydami, z zachowaną funkcją wątroby, u których stwierdza się oznaki aktywnej replikacji wirusa oraz trwale podwyższone stężenie ALT we krwi lub dane histologiczne wskazujące na umiarkowane lub ciężkie zapalenie i/lub włóknienie. Decyzję o rozpoczęciu leczenia u dzieci należy podejmować zgodnie z informacjami zawartymi w punktach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt „Farmakokinetyka”), jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi funkcję nerek lub konkurującymi o aktywną sekrecję kanalikową może zwiększyć stężenie we krwi każdego z tych leków. Efekty jednoczesnego stosowania entekawiru z lekami wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na ich funkcję nie były oceniane, z wyjątkiem lamiwudyny, adewofiru dipiwoksyli i tenofoviru disoproksilu fumaranu. Należy dokładnie monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentów stosujących entekawir w połączeniu z takimi lekami.

Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem ani tenofowirem.

Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z entekawirem wynikające z udziału CYP450.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Niewydolność nerek. Korekta dawki jest zalecana u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Proponowane modyfikacje dawki oparte są na ekstrapolacji ograniczonych danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ocenione klinicznie. Dlatego odpowiedź wirusologiczną należy dokładnie monitorować.

Zaostrzenie zapalenia wątroby. Samorzutne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B występują stosunkowo często i charakteryzują się szybkim wzrostem aktywności ALAT we krwi. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów stwierdza się wzrost aktywności ALAT we krwi, gdy poziom HBV DNA we krwi spada (patrz sekcja „Efekty uboczne”). U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia miały średni czas wystąpienia 4–5 tygodni. U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby wzrost aktywności ALAT we krwi zazwyczaj nie towarzyszy wzrostowi stężenia bilirubiny we krwi ani dekompen­sacji wątroby. Pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub z cirozą mogą mieć zwiększony ryzyko dekom­pensacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby i powinni być dokładnie monitorowani podczas terapii.

Zaostrzenia ostre zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie przeciwwirusowe przeciwko zapaleniu wątroby typu B (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zaostrzenia po leczeniu są zazwyczaj związane ze wzrostem HBV DNA, a większość z nich może być samoograniczająca się. Jednakże opisywano poważne zaostrzenia, w tym przypadki zakończone śmiercią.

U pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami i leczonych entekawirem, zaostrzenia po leczeniu miały medianę czasu wystąpienia 23–24 tygodnie, a większość z nich odnotowano u pacjentów HBeAg-negatywnych (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Funkcję wątroby należy monitorować w powtarzanych odstępach obserwacji klinicznych i laboratoryjnych przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia zapalenia wątroby typu B. W razie potrzeby ponowne rozpoczęcie terapii przeciwko zapaleniu wątroby typu B może być uzasadnione.

Pacjenci z dekom­pensowaną chorobą wątroby. Wyższy poziom poważnych wątrobowych działań niepożądanych (niezależnie od związku przyczynowego) obserwowano u pacjentów z dekom­pensowaną chorobą wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobą wątroby wg klasyfikacji Childa–Pugha (CP) klasy C, w porównaniu z pacjentami z kompensowaną funkcją wątroby. Ponadto pacjenci z dekom­pensowaną chorobą wątroby mogą mieć zwiększony ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej oraz specyficznych działań niepożądanych nerek, takich jak zespół hepatorenalny. Dlatego parametry kliniczne i laboratoryjne należy dokładnie monitorować u tej grupy pacjentów (patrz również sekcja „Efekty uboczne”).

Kwasica mleczanowa i ciężkie powiększenie wątroby ze steatozą. W przypadku stosowania analogów nukleozydów zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej (w przypadku braku hipoksemii), czasem zakończonej śmiercią, zazwyczaj związanej z ciężkim powiększeniem wątroby i steatozą wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, nie można wykluczyć tego ryzyka. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać, gdy występuje szybki wzrost poziomu aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub metaboliczna kwasica mleczanowa nieznanej etiologii. Dobrotliwe objawy przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. Ciężkie przypadki, czasem zakończone śmiercią, były związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby/steatozą wątroby, niewydolnością nerek i wyższym poziomem mleczanu surowicy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu analogów nukleozydów każdemu pacjentowi (szczególnie kobietom z otyłością) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować.

W celu odróżnienia wzrostu poziomu aminotransferaz spowodowanego odpowiedzią na leczenie od potencjalnie związanego z kwasicą mleczanową, lekarze powinni upewnić się, że zmiany w ALAT były związane z poprawą innych markerów laboratoryjnych przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Odporność i specyficzne środki ostrożności dla pacjentów niewrażliwych na lamiwudynę. Mutacje w polimerazie HBV kodujące zmiany oporne na lamiwudynę mogą prowadzić do dalszego pojawienia się wtórnych zmian, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów niewrażliwych na lamiwudynę, zmiany ETVr w resztach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już na początku badania. Pacjenci z wirusem HBV opornym na lamiwudynę są narażeni na zwiększony ryzyko rozwoju kolejnej oporności na entekawir w porównaniu z pacjentami bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo pojawienia się genotypowej oporności na entekawir po 1, 2, 3, 4 i 5 latach leczenia w badaniach u pacjentów opornych na lamiwudynę wynosiło odpowiednio 6 %, 15 %, 36 %, 47 % i 51 %. Odpowiedź wirusologiczną należy często monitorować u populacji niewrażliwej na lamiwudynę i przeprowadzać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z suboptymalną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację terapii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rozpoczynając terapię u pacjentów z dokumentowaną historią HBV opornego na lamiwudynę, należy rozważyć połączone stosowanie entekawiru i drugiego leku przeciwwirusowego (nie wykazującego oporności krzyżowej z lamiwudyną ani entekawirem) jako preferowane w stosunku do monoterapii entekawirem.

Istniejący wcześniej HBV oporny na lamiwudynę wiąże się ze zwiększonym ryzykiem dalszej oporności na entekawir niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby; u pacjentów z dekom­pensowaną chorobą wątroby przełamanie wirusologiczne może być związane z poważnymi powikłaniami klinicznymi podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z dekom­pensowaną chorobą wątroby i HBV opornym na lamiwudynę, połączone stosowanie entekawiru plus drugi lek przeciwwirusowy (nie wykazujący oporności krzyżowej ani z lamiwudyną, ani z entekawirem) należy rozważyć jako preferowane w stosunku do monoterapii entekawirem.

Populacja pediatryczna. Niższy poziom odpowiedzi wirusologicznej (HBV DNA <50 IU/ml) obserwowano u pacjentów pediatrycznych z początkowym poziomem HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml. Entekawir należy stosować tym pacjentom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla dziecka (np. ryzyko oporności). Ponieważ niektórzy pacjenci pediatryczni mogą wymagać długotrwałego lub nawet dożywotniego leczenia przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B, należy wziąć pod uwagę wpływ entekawiru na przyszłe opcje leczenia.

Odbiorcy przeszczepu wątroby. Funkcję nerek należy dokładnie ocenić przed i podczas terapii entekawirem u biorców, którzy stosowali cyklosporynę lub takrolimus (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci skoinfekowani wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów sko­infekowanych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Pacjenci zakażeni HIV/HBV nieleczony ciem towarzyszącym leczeniem przeciwwirusowym. Entekawir nie był oceniany u pacjentów zakażonych HIV/HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia HIV. Oporność na HIV występowała po stosowaniu entekawiru w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie otrzymywali wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Dlatego terapii entekawirem nie należy stosować u pacjentów zakażonych HIV/HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawir nie był badany jako leczenie zakażenia HIV i nie jest zalecany do tego zastosowania.

Pacjenci zakażeni HIV/HBV, którzy otrzymywali towarzyszącą terapię przeciwwirusową. Entekawir był badany u 68 dorosłych z ko­infekcją HIV/HBV, którzy otrzymywali schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów HBeAg-negatywnych zakażonych HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych HIV, którzy mają niski poziom komórek CD4 (<200 komórek/mm³).

Ogólne. Pacjentom należy przekazać, że nie udowodniono, iż terapia entekawirem zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV, dlatego należy podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, że potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu jest nieznane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą w wysokich dawkach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Entekawir nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przeniesienie HBV od matki do noworodka. Dlatego należy podjąć odpowiednie środki zapobiegające nabyciu HBV przez noworodka.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka matki. Dostępne dane toksykologiczne na zwierzętach wykazały wydalanie entekawiru z mlekiem. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków. Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku Entekawir.

Funkcja rozrodcza. Badania toksykologiczne na zwierzętach, którym podawano entekawir, nie wykazały żadnych objawów zaburzeń płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Omdlenia, zmęczenie i senność są częstymi efektami ubocznymi, które mogą pogorszyć zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Sposób stosowania

Entekawir należy przyjmować doustnie.

Choroba wątroby w stadium kompensowanym

Pacjenci nieleczoni wcześniej nukleozydami: zalecana dawka wynosi 0,5 mg 1 raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Pacjenci z opornością na lamiwudynę (tj. z objawami wiremii podczas stosowania lamiwudyny lub z mutacjami oporności na lamiwudynę [LVDr]) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) – zalecana dawka dla dorosłych wynosi 1 mg 1 raz dziennie, którą należy przyjmować na czczo (więcej niż 2 godziny przed lub więcej niż 2 godziny po przyjęciu pokarmu) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku obecności mutacji LVDr należy rozważyć stosowanie kombinowane z innym lekiem przeciwwirusowym (nie wykazującym krzyżowej oporności ani z lamiwudyną, ani z entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Choroba wątroby w stadium dekompensowanym

Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensowanym wynosi 1 mg 1 raz dziennie, którą należy przyjmować na czczo (więcej niż 2 godziny przed lub więcej niż 2 godziny po przyjęciu pokarmu) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku pacjentów z zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Czas trwania terapii

Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Przerywanie leczenia można rozważyć w następujący sposób:

• U dorosłych pacjentów z HBeAg-odpornymi – leczenie należy kontynuować co najmniej przez 12 miesięcy po osiągnięciu serokonwersji HBe (utrata HBeAg i utrata HBV DNA z wykryciem anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy, z odstępem co najmniej 3–6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• U dorosłych pacjentów z HBeAg-ujemnymi – leczenie należy kontynuować co najmniej do serokonwersji HBs lub do stwierdzenia utraty skuteczności. W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 2 lat zaleca się regularną ocenę, aby potwierdzić, że kontynuacja wybranej terapii nadal jest skuteczna dla pacjenta.

U pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensowanym lub z cirozą nie zaleca się przerywania leczenia.

Populacja pediatryczna

Dla odpowiedniego dozowania u populacji pediatrycznej stosuje się tabletki 0,5 mg.

Decyzja o leczeniu pacjentów pediatrycznych powinna opierać się na starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i odniesieniu się do aktualnych zaleceń dotyczących leczenia pediatrycznego, w tym znaczenia wyjściowych danych histologicznych. Korzyści wynikające z długotrwałego supresji wirusa należy wziąć pod uwagę w porównaniu z ryzykiem długotrwałego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie.

Stężenie ALT w surowicy powinno być trwale podwyższone przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia u dzieci z chorobą wątroby w stadium kompensowanym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBeAg-dodatnim i co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z chorobą HBeAg-ujemną.

Pacjentom pediatrycznym o masie ciała nie mniejszej niż 32,6 kg należy przepisać dawkę dzienną 1 tabletka 0,5 mg niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Czas trwania terapii u dzieci

Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami praktyki pediatrycznej, przerywanie leczenia można rozważyć w następujący sposób:

• U pacjentów pediatrycznych HBeAg-dodatnich leczenie należy kontynuować co najmniej przez 12 miesięcy po osiągnięciu serokonwersji DNA i HBeAg, których nie można wykryć (utrata HBeAg i wykrycie anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy, co najmniej co 3–6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności. Po zakończeniu leczenia należy regularnie monitorować poziom ALT i HBV DNA w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• U pacjentów pediatrycznych HBeAg-ujemnych leczenie należy kontynuować do serokonwersji HBs lub do stwierdzenia utraty skuteczności.

Farmakokinetyki u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby nie badano.

Pacjenci w podeszłym wieku: nie należy dostosowywać dawkowania w zależności od wieku. Dawka powinna być dostosowana zgodnie z funkcją nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania przy zaburzeniach funkcji nerek oraz sekcja „Farmakokinetyka”).

Płeć i rasa: nie należy dostosowywać dawkowania w zależności od płci lub rasy.

Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dostosowanie dawki zaleca się u pacjentów z kliremsem kreatyniny <50 ml/min, w tym u tych, którzy są poddawani hemodializie lub ciągłemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (CAPD). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej, stosując tabletki 0,5 mg; dawkę można dostosować poprzez wydłużenie przedziału dawkowania, jak pokazano w tabeli. Proponowane modyfikacje dawki oparte są na ekstrapolacji ograniczonych danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie były oceniane klinicznie. Dlatego należy starannie monitorować odpowiedź wirusologiczną.

* W dni dializy hemodializacyjnej podawać entekawir po zakończeniu hemodializy.

Niewydolność wątroby: u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Dzieci.

Entekawir nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność w tej populacji nie zostały ustalone.

Entekawir, tabletki 0,5 mg, można stosować u dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 32,6 kg.

W sprawie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci należy zapoznać się z rozdziałami „Szczególne wskazania” oraz „Sposób i dawki stosowania”.

Przedawkowanie.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy, którzy przyjmowali do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni oraz pojedyncze dawki do 40 mg, nie wykazali żadnych nieprzewidzianych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy kontrolować pacjenta pod kątem objawów toksyczności i w razie potrzeby stosować standardowe leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą wątroby w stadium kompensacji najczęstszymi efektami ubocznymi o dowolnym nasileniu, które mogły być powiązane z entekawirem, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Zgłaszano również nasilenie zapalenia wątroby podczas i po zakończeniu leczenia entekawirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Opis wybranych efektów ubocznych”).

Wykaz efektów ubocznych

Ocena efektów ubocznych oparta jest na doświadczeniu obserwacji pozarejestrowej oraz na czterech badaniach klinicznych, w których pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem HBV i chorobą wątroby w stadium kompensacji otrzymywali podwójne ślepe leczenie entekawirem lub lamiwudyną do 107 tygodnia. W tych badaniach profile bezpieczeństwa, w tym odchylenia laboratoryjne, były porównywalne dla entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami, HBeAg-poztywni lub negatywni, leczeni średnio przez 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (pacjenci oporni na lamiwudynę, leczeni średnio przez 69 tygodni) oraz lamiwudyny.

Efekty uboczne przynajmniej możliwe do powiązania z leczeniem entekawirem wymienione są według układów narządów. Częstotliwość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000). W obrębie każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymienione są w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Zgłaszano przypadki kwasicy mlekowej, często w powiązaniu z dekompensacją wątroby, innymi poważnymi chorobami lub wpływem leków (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leczenie ponad 48 tygodni: kontynuacja leczenia entekawirem przez średni czas trwania 96 tygodni nie wykazała nowych sygnałów bezpieczeństwa.

Opis wybranych działań niepożądanych

Abnormalności badań laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali nukleozydów, u 5 % stwierdzono wzrost ALT > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową, a u < 1 % wzrost ALT > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową oraz jednoczesny wzrost bilirubiny całkowitej > 2-krotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN) i > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową. Poziom albuminy < 2,5 g/dl obserwowano u <1 % pacjentów, poziom amylazy > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową u 2 %, poziom lipazy > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową u 11 % oraz liczba trombocytów < 50000/mm³ u < 1 %.

W badaniach klinicznych u pacjentów opornych na lamiwudynę wzrost ALT > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową obserwowano u 4 % pacjentów, a u <1 % wzrost ALT > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową oraz jednoczesny wzrost bilirubiny całkowitej > 2-krotnie w stosunku do GGN i > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową. Wzrost poziomu amylazy > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową stwierdzono u 2 % pacjentów, wzrost poziomu lipazy > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową u 18 %, liczba trombocytów < 50000/mm³ u <1 %.

Uogólnienie podczas leczenia: w badaniach u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali nukleozydów, podczas leczenia wzrost poziomu ALT > 10-krotnie w stosunku do GGN i > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową obserwowano u 2 % pacjentów otrzymujących entekawir, w porównaniu do 4 % pacjentów otrzymujących lamiwudynę. W badaniach u pacjentów opornych na lamiwudynę, wzrost poziomu ALT > 10-krotnie w stosunku do GGN i > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową odnotowano u 2 % pacjentów otrzymujących entekawir, w porównaniu do 11 % pacjentów otrzymujących lamiwudynę. U pacjentów otrzymujących entekawir, wzrost poziomu ALT podczas leczenia trwał średnio 4–5 tygodni, zazwyczaj ustępował mimo kontynuacji terapii i w większości przypadków był związany ze spadkiem obciążenia wirusem ≥ 2 log₁₀/ml, który poprzedzał lub pokrywał się ze wzrostem ALT. Podczas leczenia zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby.

Uogólnienie po zakończeniu leczenia. Zgłaszano ostry zaostrzenia zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, w tym terapię entekawirem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W badaniach u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali nukleozydów, u 6 % pacjentów otrzymujących entekawir i u 10 % pacjentów otrzymujących lamiwudynę zaobserwowano wzrost ALT (> 10-krotnie w stosunku do GGN i > 2-krotnie w porównaniu z [minimalną wartością wyjściową lub ostatnim pomiarem na końcu okresu leczenia]) podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia. U pacjentów wcześniej nie leczonych nukleozydami, którzy otrzymywali entekawir, wzrost ALT występował po medianie czasu 23–24 tygodnie, a 86 % wzrostów ALT wystąpiło u pacjentów HBeAg-negatywnych. W badaniach u pacjentów opornych na lamiwudynę, wśród których obserwowano ograniczoną liczbę pacjentów, u 11 % pacjentów otrzymujących entekawir i u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę nie rozwinął się wzrost ALT podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia.

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem było przerywane, jeśli pacjenci osiągnęli wcześniej zdefiniowaną odpowiedź. Jeśli leczenie zostanie przerwane bez uwzględnienia odpowiedzi na terapię, częstość nawrotów ALT po zakończeniu leczenia może być wyższa.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo entekawiru u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do <18 lat oparte jest na dwóch trwających badaniach klinicznych u osób z przewlekłym zakażeniem HBV. Badania te prowadzono u pacjentów HBeAg-pozatywnych, którzy wcześniej nie otrzymywali nukleozydów i otrzymywali entekawir przez średni czas trwania 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u osób pediatrycznych leczonych entekawirem odpowiadały wynikom badań klinicznych entekawiru u dorosłych (patrz Streszczenie profilu bezpieczeństwa) z następującymi wyjątkami u pacjentów pediatrycznych:

• bardzo często występujące działania niepożądane: neutropenia.

Inne specjalne populacje

Doświadczenie u pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensacji: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensacji oceniano w badaniu, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę lub adewiru dipiwoksył w dawce 10 mg/dobę. W odniesieniu do działań niepożądanych wymienionych w punkcie „Wykaz działań niepożądanych”, dodatkowe działanie niepożądane [obniżenie stężenia węglanu w krwi (2 %)] obserwowano u pacjentów otrzymujących entekawir po 48 tygodniach. Łączna częstość zgonów w badaniu wyniosła 23 %, a przyczyny zgonów były zazwyczaj związane z chorobą wątroby, co było oczekiwane w tej populacji. Łączna częstość występowania raka komórkowego wątroby (HCC) w badaniu wyniosła 12 % (12/102). Poważne działania niepożądane były zazwyczaj związane z wątrobą, z łączną częstością w badaniu wynoszącą 69 %. Pacjenci z wysokim wyjściowym wynikiem skali Childa-Pugha mieli zwiększone ryzyko rozwoju poważnych działań niepożądanych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Abnormalności badań laboratoryjnych: po 48 tygodniach u pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensacji, którzy otrzymywali entekawir, u żadnego pacjenta nie stwierdzono wzrostu ALT > 10-krotnie w stosunku do GGN i > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową, a u 1 % pacjentów obserwowano wzrost ALT > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową oraz jednoczesny wzrost bilirubiny całkowitej > 2-krotnie w stosunku do GGN i > 2-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową. Poziom albuminy < 2,5 g/dl obserwowano u 30 % pacjentów, poziom lipazy > 3-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową u 10 %, liczba trombocytów <50000/mm³ u 20 %.

Doświadczenie u pacjentów skojarzonych z HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV/HBV, którzy otrzymywali schematy leczenia HAART (wysoko skuteczna terapia przeciwwirusowa), zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych HBV bez współinfekcji (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Płeć/wiek: nie zaobserwowano oczywistych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25 % kobiet w badaniach klinicznych) ani wieku (≈ 5 % pacjentów w wieku ≥ 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma kluczowe znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym, szczelnie zamkniętym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC – Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.