INSTRUKCJA dot. stosowania leku ENCORAT CHRONO (ENCORATECHRONO)

Skład:

Substancje czynne: walerianian sodu i kwas walproinowy;

1 tabletka zawiera walerianian sodu 133,5 mg i kwasu walproinowego 58 mg, co odpowiada 200 mg walerianianu sodu;

1 tabletka zawiera walerianian sodu 200 mg i kwasu walproinowego 87 mg, co odpowiada 300 mg walerianianu sodu;

1 tabletka zawiera walerianian sodu 333 mg i kwasu walproinowego 145 mg, co odpowiada 500 mg walerianianu sodu;

Substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza, skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearyna magnezu, kopolimer akrylowy, dwutlenek tytanu (E 171), żółty FCF (E 110), polietylenoglikol 6000.

Postać leku. Tabletki powlekane o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, o barwie pomarańczowej, gładkie z obu stron (200 mg, 300 mg);

tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, o barwie pomarańczowej, gładkie z obu stron (500 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W badaniach farmakologicznych na zwierzętach wykazano, że waleinian sodu wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach doświadczalnej epilepsji (z drgawkami uogólnionymi i ogniskowymi).

Podobnie w badaniach wykazano, że waleinian sodu wywiera działanie przeciwpadaczkowe w różnych formach padaczki u ludzi. Działanie to najprawdopodobniej opiera się na aktywności GABA-ergicznej (pośredniczonej przez kwas gamma-aminomasłowy), która zapobiega lub ogranicza rozprzestrzenianie się wyładowań.

W niektórych badaniach in vitro zaobserwowano, że waleinian sodu może stymulować replikację HIV-1, jednak efekt ten jest słaby i w większości badań nie był powtarzalny. Skutki kliniczne takiego działania u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 są nieznane. Przy stosowaniu waleinianu sodu u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 należy wziąć pod uwagę te informacje przy poprawnej interpretacji wyników analizy obciążenia wirusowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnym przyjęciu leku Encorat Chrono jego dostępność biologiczna w osoczu krwi zbliża się do 100%.

W osoczu krwi lek znajduje się w formie kwasu walproinowego. Wchłanianie leku Encorat Chrono, tabletów powlekanych o przedłużonym działaniu, rozpoczyna się natychmiast w przewodzie pokarmowym i ma charakter równomiernej i przedłużonej absorpcji. Dzięki temu nie występują szczyty stężenia substancji czynnej w osoczu i uzyskuje się lepsze utrzymanie terapeutycznych stężeń kwasu walproinowego w czasie.

Rozkład. Objętość rozkładu kwasu walproinowego ograniczona jest głównie do krwi i szybko odnawiających się płynów pozakomórkowych.

Wiązanie z białkami krwi odbywa się głównie z albuminą i jest zależne od dawki oraz podlega nasyceniu. Przy ogólnym stężeniu kwasu walproinowego w osoczu krwi 40–100 mg/l część jego frakcji wolnej zwykle wynosi 6–15%.

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest podobne do stężenia jego frakcji wolnej w osoczu krwi (około 10%).

Kwas walproinowy jest usuwany podczas dializy, ale objętość frakcji usuniętej znacznie się zmniejsza ze względu na jego wiązanie z albuminą (około 10%).

Waleinian sodu przenika przez barierę łożyskową. Kwas walproinowy przenika do mleka matki (1–10% ogólnego stężenia w surowicy krwi) u kobiet przyjmujących lek Encorat Chrono w okresie laktacji.

Po rozpoczęciu długotrwałej terapii lekiem Encorat Chrono stężenie równowagowe kwasu walproinowego w surowicy krwi osiągane jest po około 3–4 dniach, w niektórych przypadkach – po dłuższym okresie czasu.

Terapeutyczne stężenie kwasu walproinowego w osoczu krwi zwykle mieści się w zakresie 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). Jeśli ogólne stężenie kwasu walproinowego w osoczu krwi utrzymuje się na poziomie powyżej 150 mg/l (1040 µmol/l), należy zmniejszyć dawkę dobową leku.

Metabolizm. Encorat Chrono 500 mg metabolizowany jest głównie w wątrobie. Główne drogi metabolizmu to glukuronidacja i beta-oksydacja. W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, waleinian sodu nie przyspiesza ani własnego rozkładu, ani rozkładu innych substancji, takich jak estrogen czy progesteron. Ta właściwość znajduje swoje odzwierciedlenie w braku jakiegokolwiek indukującego wpływu na enzymy uczestniczące w układzie cytochromu P450.

Eliminacja. Przy stałym stosowaniu kwasu walproinowego średni okres półwydalenia z osocza krwi u dorosłych wynosi 10,6 godziny (choć może się wahać w granicach od 5 do 20 godzin), dlatego dawkę dobową należy podzielić na dwa przyjęcia. U noworodków donoszonych półwydalenie trwa 20–30 godzin i stopniowo, w zależności od rozwoju dziecka, zbliża się do wartości charakterystycznych dla dorosłych.

Kwas walproinowy wydalany jest głównie przez nerki. Mała część wydzielana jest w postaci niezmienionej, a większa część podanej dawki wydalana jest w formie metabolitów.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Niewydolność nerek. Zmniejsza się stopień wiązania z albuminą. Należy pamiętać o możliwości podwyższenia stężenia surowiczego frakcji wolnej kwasu walproinowego. W przypadku takiego wzrostu należy odpowiednio zmniejszyć dawkę leku.

Pacjenci w podeszłym wieku. Obserwowano zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale nie były one szczególnie istotne. Z tego powodu dawkę należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej (czyli kontroli drgawek).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu opisywano zwyrodnienie/atrofię jąder lub zaburzenia spermatogenezy oraz zmniejszenie masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym podaniu w dawkach 1250 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień odpowiednio.

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (od 240 mg/kg/dzień podawanych wewnątrzbrzusznie lub dożylnie), bez związanych zmian histopatologicznych. Przy zastosowaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Na podstawie tych danych wpływ na jądra młodych zwierząt nie był uważany za bardziej nasilony niż u dorosłych. Skutek wrażliwości jąder na działanie waleinianów w populacji pediatrycznej jest nieznany.

W badaniu płodności na szczurach waleinian w dawkach do 350 mg/kg/dzień nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Jednak bezpłodność męskie zostało uznane za reakcję niepożądaną u ludzi (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność” oraz „Reakcje niepożądane”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Głównym wskazaniem do stosowania leku Encorat Chrono, najlepiej jako monoterapii, jest pierwotna padaczka ogólna: drobne napady padaczkowe/epilepsja typu absens, dwustronne masywne napady miokloniczne, wielkie napady padaczkowe z mioklonią lub bez niej, formy padaczki wrażliwe na światło.

Lek Encorat Chrono jest również skuteczny, jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w następujących chorobach:

wtórna padaczka ogólna, szczególnie zespół Westa (spazmy u niemowląt) oraz zespół Lennox-Gastaaut;
padaczka częściowa z objawami prostymi lub złożonymi (formy psychosensoryczne, formy psychoruchowe);
padaczka z wtórną generalizacją;
mieszane formy padaczki (ogólne i częściowe).

Leczenie epizodów manii związanych z dwubiegunowymi zaburzeniami afektywnymi, gdy występują przeciwwskazania lub nietolerancja wobec litu. Zapobieganie nawrotom epizodów dystymicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których leczenie epizodów manii skutkuje odpowiedzią terapeutyczną na terapię walproinianem.

Przeciwwskazania.

Ciąża, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym, u których nie zostały spełnione warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwyższona wrażliwość na walproinian, divalproinian, walpromid lub którykolwiek z komponentów leku w wywiadzie.
Ostry zapalenie wątroby.
Przewlekłe zapalenie wątroby.
Ciężkie zapalenie wątroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym pacjenta, szczególnie spowodowane lekami.
Porfiria wątrobowo-światała.
Połączenie z meflochiną i ekstraktem z zielonego świętoja (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Walproinian jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera, u dzieci poniżej dwóch lat, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma, oraz u pacjentów z zaburzeniem cyklu ornitynowego w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
Niedostateczność enzymów cyklu mocznikowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ walproinianu na inne leki.

Neuroleptyki, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), antydepresanty i benzodiazepiny. Lek może potęgować działanie innych leków neuro-psychotropowych, takich jak neuroleptyki, IMAO, antydepresanty i benzodiazepiny. W związku z tym konieczna jest obserwacja kliniczna i, ewentualnie, dostosowanie terapii. Dane badania klinicznego wskazują, że dodanie olanzapiny do terapii walproinianem lub litem może istotnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z olanzapiną, takich jak neutropenia, drżenie, suchość w ustach, zwiększenie apetytu, przyrost masy ciała, zaburzenia mowy i senność.

Lit. Walproinian nie wpływa na stężenie litu w osoczu krwi.

Olanzapina. Walproinian może zmniejszać stężenia olanzapiny w osoczu.

Fenobarbital. Walproinian zwiększa stężenia fenobarbitalu w osoczu poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego, co może prowadzić do senności, szczególnie u dzieci. Dlatego konieczna jest kliniczna obserwacja pacjentów w pierwszych 15 dniach terapii skojarzonej. W przypadku wystąpienia senności dawkę fenobarbitalu należy natychmiast zmniejszyć i, jeśli to konieczne, określić jego stężenie w osoczu.

Primidon. Walproinian zwiększa stężenia primidonu w osoczu, co nasila powiązane z nim niepożądane efekty (takie jak senność). Ten rodzaj interakcji znika w trakcie długotrwałej terapii. Zaleca się kliniczną obserwację, szczególnie na początku stosowania terapii skojarzonej, z dostosowaniem dawki primidonu w razie potrzeby.

Fenytoina. Walproinian zmniejsza ogólne stężenia fenytoiny w osoczu, a zwłaszcza zwiększa stężenie jej frakcji wolnej, co może prowadzić do objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z miejsc wiązania z białkami osocza i zmniejsza jej wątrobowy katabolizm). W związku z tym zaleca się obserwację kliniczną. W przypadku analizy stężenia fenytoiny w osoczu należy mierzyć poziom jej frakcji wolnej.

Karbamazepina. Zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu karbamazepiny z objawami przedawkowania. Ponadto, zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu z powodu zwiększenia jego metabolizmu wątrobowego przez karbamazepinę. Wskazane jest kliniczne nadzorowanie, oznaczenie stężenia leku w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek obu leków przeciwpadaczkowych.

Lamotrygina. Zwiększony ryzyko poważnych reakcji skórnych (toksyczny epidermalny nekrolyz). Ponadto, możliwe zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu (zmniejszenie jej metabolizmu wątrobowego przez walproinian sodu).

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, konieczna jest staranna kontrola stanu pacjenta.

Felbamata. Walproinian może zmniejszać średni klirens felbamatu o 16%.

Rufinamida. Możliwe zwiększenie stężenia rufinamidu, szczególnie u dzieci o masie ciała poniżej 30 kg. U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg, po zakończeniu dozowania, całkowita dawka nie powinna przekraczać 600 mg/dobę.

Propofol. Możliwe zwiększenie stężenia propofolu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania z walproinianem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Zydowudyna. Ryzyko zwiększenia działań niepożądanych zydowudyny, szczególnie hematologicznych, z powodu zmniejszenia jej metabolizmu przez kwas walproinowy. Wskazany jest regularny monitoring kliniczny i laboratoryjny. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia skojarzonego należy wykonywać morfologię krwi w celu wykrycia anemii.

Zonisamid. Wzmocnienie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazany jest regularny monitoring kliniczny i laboratoryjny.

Nimodypina (doustnie i, przez ekstrapolację, dożylne). U pacjentów otrzymujących jednocześnie walproinian sodu i nimodypinę, stężenie nimodypiny w osoczu może wzrosnąć o 50%, dlatego w przypadku hipotensji tętniczej dawkę nimodypiny należy zmniejszyć.

Temozolomid. Jednoczesne stosowanie temozolomidu i walproinianu może prowadzić do nieistotnego klinicznie zmniejszenia klirensu temozolomidu.

Wpływ innych leków na kwas walproinowy.

Świętojańc zielony. Ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności leku przeciwpadaczkowego.

Aztreonam. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi. Konieczna jest kliniczna obserwacja pacjenta, oznaczenie stężenia leków w osoczu krwi oraz, ewentualnie, korekta dawki leku przeciwpadaczkowego podczas i po zakończeniu leczenia antybakteryjnego.

Fenobarbital i, przez ekstrapolację, primidon. Wzmocnienie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazany jest regularny monitoring kliniczny i laboratoryjny.

Fenytoina i, przez ekstrapolację, fosfenytoina. Wzmocnienie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazany jest regularny monitoring kliniczny i laboratoryjny.

Meflochina i chlorochina nasilają metabolizm kwasu walproinowego. Ponadto mogą wywoływać napady, co prowadzi do ryzyka wystąpienia napadu padaczkowego, jeśli te dwa leki stosuje się jednocześnie. Dlatego może być konieczna korekta dawki leku Encorat Chrono.

Stosowanie leku Encorat Chrono jednocześnie z lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi (np. z kwasem acetylosalicylowym) może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej frakcji kwasu walproinowego w osoczu krwi.

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie wolnej frakcji warfaryny i innych pochodnych kumaryny poprzez konkurencję o miejsca wiązania z albuminą. Dlatego u pacjentów przyjmujących antagoniści witaminy K należy dokładniej monitorować czas protrombinowy.

Jednoczesne stosowanie z cytodyną lub erytromycyną z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia stężenia surowicy kwasu walproinowego (poprzez zmniejszenie metabolizmu wątrobowego kwasu walproinowego).

Karbapenemy. Zgłaszano zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy karbapenemów (panipenem, meropenem, imipenem), co prowadzi do 60-100% zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w ciągu dwóch dni i zwiększa ryzyko wystąpienia napadów. Ze względu na szybkie i znaczące zmniejszenie stężenia leku, jednoczesnego stosowania leków karbapenemowych u stabilnych pacjentów przyjmujących kwas walproinowy należy unikać (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli leczenie tymi antybiotykami nie może być uniknięte, należy przeprowadzać staranny monitoring stężenia kwasu walproinowego we krwi.

Ryfampicyna. Ryzyko napadów z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego walproinianu. W trakcie i po zakończeniu terapii ryfampicyną wskazany jest kliniczny nadzór, kontrola badań laboratoryjnych i, ewentualnie, dostosowanie dawki leku przeciwpadaczkowego.

Felbamata zmniejsza klirens kwasu walproinowego o 22-50%, co zwiększa stężenie kwasu walproinowego w surowicy krwi i ryzyko przedawkowania. W trakcie i po zakończeniu terapii felbamata wskazany jest kliniczny nadzór, kontrola badań laboratoryjnych i, ewentualnie, dostosowanie dawki walproinianu.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy, takimi jak lopinawir i rytonawir, zwiększa stężenie walproinianu w osoczu krwi.

Cholestrymina. Jednoczesne stosowanie z cholestryminą może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu krwi.

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny. Estrogeny są induktorami izoform UDP-glukuronozylotransferazy uczestniczących w glukuronizacji walproinianu, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w osoczu krwi i zmniejszenia skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Zaleca się monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu krwi.

Z drugiej strony, kwas walproinowy nie wywołuje wpływu indukującego enzymy, dlatego nie zmniejsza ogólnego stężenia estrogenów i progesteronu u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

Inne interakcje.

Zaleca się ostrożne stosowanie walproinianu w połączeniu z nowymi lekami przeciwpadaczkowymi, których farmakodynamika może być niedostatecznie poznana.

Topiramata. Zwiększenie encefalopatii i zwiększenie ryzyka rozwoju hiperamonemii. Wskazany jest regularny monitoring kliniczny i laboratoryjny.

Acetazolamid. Wzmocnienie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazany jest regularny monitoring kliniczny i laboratoryjny.

Kwetiapina. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko rozwoju neutropenii/leukopenii.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Program zapobiegania ciążom.

Ze względu na wysoki potencjał teratogenny oraz ryzyko zaburzeń rozwoju noworodków narażonych na działanie walproinianu w okresie życia płodowego, leku Encorat Chrono nie należy stosować dzieciom i nastolatkom płci żeńskiej, kobietom w wieku rozrodczym oraz kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Jeżeli leczenie innymi lekami nie jest możliwe, walproinian należy stosować zgodnie z wymaganiami Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki Programu zapobiegania ciążom.

Lekarz przepisujący lek powinien:

w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, zaangażować pacjentkę w dyskusję, zagwarantować jej zaangażowanie, omówić opcje leczenia oraz zapewnić zrozumienie ryzyka i środków niezbędnych do zminimalizowania ryzyka;
ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek;
upewnić się, że pacjentka rozumie i wie o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w szczególności znaczeniu tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie życia płodowego;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby – w trakcie leczenia;
doradzić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji oraz sprawdzić zdolność pacjentki do przestrzegania ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji (dodatkowe informacje zawarte są w podsekcji „Antykoncepcja” niniejszego ostrzeżenia) przez cały okres leczenia walproinianem;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnej (co najmniej rocznej) kontroli leczenia przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu padaczki;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skontaktowania się z lekarzem, jeśli planuje zajście w ciążę, aby w odpowiednim czasie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i przed zakończeniem stosowania metod antykoncepcji;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę;
wydać Pacjentce Informacyjny Biuletyn dla Pacjentów;
upewnić się, że pacjentka rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (Formularz rocznego informowania o ryzyku).

Te warunki dotyczą również kobiet, które aktualnie nie są seksualnie aktywne, z wyjątkiem tych przypadków, gdy lekarz ma przekonujące powody, by twierdzić, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę.

Dzieci płci żeńskiej.

Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dzieci płci żeńskiej rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem specjalistą zaraz po pojawieniu się u dziecka płci żeńskiej, przyjmującego walproinian, pierwszych menstruacji.
Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dzieci płci żeńskiej otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w tym o poziomie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie życia płodowego.
U pacjentek, u których już wystąpiły pierwsze miesiączki, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie oceniać konieczność leczenia walproinianem i rozważać możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia. Jeżeli walproinian jest jedynym odpowiednim środkiem leczenia, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki Programu zapobiegania ciążom. Specjalista powinien podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć dzieci płci żeńskiej na alternatywne środki leczenia przed osiągnięciem przez nie dojrzałości płciowej lub wieku dorosłego.

Test ciążowy. Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie można rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego wykorzystującego osocze krwi o czułości co najmniej 25 mMO/ml, zatwierdzonego przez personel medyczny, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży. Test ciążowy ten należy powtarzać w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentkom tym należy dostarczyć wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciążom i skierować je na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej niezależną od użytkownika, taką jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, z których jedna jest metodą barierową. W każdym przypadku wybór metody antykoncepcji należy ocenić indywidualnie, zaangażowując pacjentkę w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków zapobiegawczych. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenoree, powinna ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Roczna kontrola leczenia przez specjalistę. Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim środkiem leczenia dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić Formularz rocznego informowania o ryzyku na początku leczenia oraz podczas każdej rocznej kontroli leczenia i upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje. Formularz rocznego informowania o ryzyku powinien być odpowiednio wypełniony i podpisany przez lekarza przepisującego lek oraz pacjentkę (lub jej prawnego przedstawiciela).

Planowanie ciąży. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu padaczki powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków leczenia. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na odpowiednie alternatywne środki leczenia przed poczęciem dziecka i przed zakończeniem stosowania metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Jeżeli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka związanego z walproinianem dla nienarodzonego dziecka, aby mieć odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Ciąża. Jeżeli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia walproinianem i rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków leczenia. Ciężarnym pacjentkom, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerom należy zapewnić skierowanie do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Osoba aptekarna powinna upewnić się, że:

przy każdym wydaniu walproinianu pacjentce przekazuje się kartę pacjenta i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje;
pacjentkom zaleca się nie przerywać przyjmowania walproinianu i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowanej lub podejrzewanej ciąży.

Materiały szkoleniowe. W celu wspomagania personelu medycznego i pacjentów w kwestiach unikania stosowania walproinianu w czasie ciąży właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały szkoleniowe mające na celu zwrócenie szczególnej uwagi na ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) walproinianu oraz udzielenie wskazówek dotyczących stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegółowych informacji dotyczących wymagań Programu zapobiegania ciążom. Informacyjny Biuletyn dla Pacjentów oraz kartę pacjenta należy wydać wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym walproinian.

Należy stosować, odpowiednio wypełniać i podpisywać Formularz rocznego informowania o ryzyku w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej rocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę i pacjentkę (lub jej prawnego przedstawiciela).

Mimo braku konkretnych dowodów na nieoczekiwane nawroty głównych objawów po zakończeniu stosowania walproinianu, zakończenie terapii należy zazwyczaj przeprowadzać tylko pod nadzorem lekarza, stopniowo zmniejszając dawkę. Jest to związane z możliwością nagłych zmian stężenia leku w osoczu krwi, co może prowadzić do nawrotu objawów choroby.

Uraz wątroby.

Warunki wystąpienia. Zanotowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem może prowadzić do śmierci. Doświadczenie wskazuje, że najwyższe ryzyko, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków przeciwpadaczkowych, występuje u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z ciężką padaczką, w szczególności dotyczy to dzieci z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub chorobami metabolicznymi lub zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym.

U dzieci w wieku powyżej 3 lat częstość takich powikłań znacznie maleje i stopniowo zmniejsza się z wiekiem.

Leku Encorat Chrono należy stosować dzieciom do 3 roku życia wyłącznie jako monoterapię. Terapię u pacjentów tej grupy wiekowej należy rozpoczynać dopiero po rozważeniu klinicznych korzyści i ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki. Ponadto nie należy stosować salicylanów dzieciom do 16 roku życia (patrz informacja odniesienia dotycząca kwasu acetylosalicylowego/salicylanów w odniesieniu do zespołu Reya).

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zazwyczaj w ciągu 2–12 tygodni, i najczęściej przy kompleksowej terapii przeciwpadaczkowej.

Objawy, na które należy zwrócić uwagę. Wczesna diagnoza opiera się na obrazie klinicznym. Należy szczególnie zwrócić uwagę na następujące objawy, które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz powyżej „Warunki wystąpienia”):

niespecyficzne objawy pojawiające się nagle, takie jak osłabienie, anoreksja, letargia, senność, które czasem są związane z powtarzającymi się przypadkami wymiotów i bólu brzucha;
u pacjentów z padaczką – nawrót napadów padaczkowych, mimo odpowiedniego przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Pacjenta (lub jego bliskich, jeśli pacjent jest dzieckiem) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się takich objawów. Należy natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta, w tym badania kliniczne i laboratoryjne funkcji wątroby.

Wykrywanie. Badania funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii, a następnie regularnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Należy podkreślić, że często obserwuje się izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz bez objawów klinicznych, szczególnie na początku terapii. Oprócz standardowych badań najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające syntezę białek, szczególnie poziom protrombiny. W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu protrombiny, szczególnie w połączeniu z innymi patologicznymi parametrami biologicznymi (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię lekiem Encorat Chrono. Jako środek ostrożności i w przypadku jednoczesnego stosowania należy również przerwać terapię salicylanami, ponieważ mają one ten sam szlak metaboliczny. Należy powtórzyć badania laboratoryjne w zależności od stwierdzonych zmian parametrów.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, często obserwuje się izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz, szczególnie na początku terapii. U takich pacjentów zaleca się przeprowadzenie bardziej szczegółowego badania laboratoryjnego (w tym oznaczenie poziomu protrombiny), a w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki i ponowne wykonanie badania laboratoryjnego.

Zapalenie trzustki.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasem zakończone śmiercią. Może ono wystąpić niezależnie od wieku pacjenta i czasu trwania leczenia, szczególnie wysokie ryzyko występuje u najmłodszych dzieci.

Zapalenie trzustki z niekorzystnym skutkiem klinicznym zazwyczaj występuje u najmłodszych dzieci lub u pacjentów z ciężką padaczką, uszkodzeniem mózgu lub u tych, którzy otrzymują politerapię lekami przeciwpadaczkowymi.

Jeśli zapalenie trzustki rozwija się na tle niewydolności wątroby, ryzyko śmiertelnego skutku znacznie wzrasta.

W przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha lub takich objawów ze strony przewodu pokarmowego, jak nudności, wymioty i/lub brak apetytu, należy rozważyć rozpoznanie zapalenia trzustki, a u pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów trzustkowych należy odstawić lek i podjąć niezbędne działania związane z alternatywną terapią.

Leku Encorat Chrono należy stosować dzieciom do 3 roku życia wyłącznie jako monoterapię. Terapię u pacjentów tej grupy wiekowej należy rozpoczynać dopiero po porównaniu klinicznych korzyści i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki.

Zaleca się wykonanie badania krwi (rozszerzonego ogólnego badania krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, oceną czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi) przed przepisaniem leku, następnie po 15 dniach i po zakończeniu leczenia, a także przed przeprowadzeniem jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych i w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wzmożenie drgawek.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, przyjmowanie walproinianu może zamiast poprawy stanu prowadzić do odwracalnego nasilenia częstotliwości i nasilenia drgawek (w tym stanu padaczkowego) lub do pojawienia się nowego typu drgawek. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Te drgawki należy odróżnić od tych, które mogą występować w wyniku interakcji farmakokinetycznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), toksyczności (uszkodzenie wątroby lub encefalopatia, patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”) lub przedawkowania.

Ponieważ ten lek metabolizuje się do kwasu walproinowego, nie można go łączyć z innymi lekami, które ulegają tej samej transformacji, aby uniknąć przedawkowania kwasu walproinowego (np. z walproinianem sodu, walpromidem).

Myśli i zachowania samobójcze.

Nadeszły doniesienia o wystąpieniu myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z powodu różnych wskazań. Metaanaliza danych uzyskanych w trakcie randomizowanych badań klinicznych z grupą placebo dotyczących leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu nie jest znany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania walproinianu.

Z tego powodu należy obserwować pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i przepisać odpowiednią terapię. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Wpływ długotrwałego leczenia na metabolizm tkanki kostnej.

Zarejestrowano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości, które mogą wskazywać na obecność osteopenii lub osteoporozy i nawet prowadzić do wystąpienia nietypowych złamaniach u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu kwasem walproinowym. Mechanizm działania kwasu walproinowego na metabolizm tkanki kostnej nie został jeszcze wyjaśniony (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Encorat Chrono z lamotryginą i karbapenemami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ten lek zawiera 18,5 mg sodu w jednej tabletce o dawce 200 mg, 28 mg sodu w jednej tabletce o dawce 300 mg, 46 mg sodu w jednej tabletce o dawce 500 mg. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających surowej diety o niskiej zawartości sodu.

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe.

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe mogą występować z objawami atrofii mózgu w badaniach obrazowych. Z tego powodu ten typ obrazu klinicznego może być błędnie interpretowany jako demencja lub choroba Parkinsona. Te zaburzenia są odwracalne po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z znanym lub podejrzanym schorzeniem mitochondrialnym.

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy istniejących schorzeń mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi schorzeniami neuro-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera) zarejestrowano przypadki ostrych niewydolności wątroby spowodowanych walproinianem oraz przypadki śmierci z powodu zaburzeń funkcji wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z przypadkami zaburzeń związanych z POLG w wywiadzie rodzinnym lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższych) encefalopatia o nieustalonej przyczynie, padaczka oporna (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnienie w rozwoju, regresja funkcji psychomotorycznych, neuropatia czuciowo-ruchowa osiowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub skomplikowana migrena z aurą potyliczną. Badania w celu wykrycia mutacji POLG należy wykonać zgodnie z obecną praktyką kliniczną oceny diagnostycznej takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania hematologiczne.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentowi należy wykonać badanie krwi (ogólne badanie krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, czasu krwawienia i czasu krzepnięcia krwi), jeśli planowana jest operacja chirurgiczna lub w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Ponieważ czasem bardzo trudno jest interpretować dane dotyczące stężenia leku w osoczu krwi, dawkę należy dostosować w zależności od uzyskanego efektu klinicznego.

Należy unikać jednoczesnego przepisywania dzieciom pochodnych salicylanów ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i ryzyko krwawienia.

Ten lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niedoborem enzymów cyklu moczninowego. U takich pacjentów opisano kilka przypadków hiperamonemii z otępieniem lub śpiączką (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U dzieci, u których w wywiadzie występują zaburzenia wątroby i przewodu pokarmowego o nieustalonej przyczynie (brak apetytu, wymioty, ostre epizody cytolizy), epizody letargii lub śpiączki, opóźnienie rozwoju umysłowego lub w wywiadzie rodzinnym przypadki śmierci noworodka lub niemowlęcia, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia walproinianem należy wykonać badania oceniające parametry metaboliczne, szczególnie testy oceniające zawartość amoniaku we krwi na czczo i po spożyciu pokarmu.

Chociaż wiadomo, że ten lek wywołuje zaburzenia immunologiczne tylko w wyjątkowych przypadkach, u pacjentów z toczeniem rumieniowym systemowym należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku przyrostu masy ciała. Aby zminimalizować ten efekt, należy podjąć odpowiednie działania, które powinny dotyczyć głównie diety.

Toczenie rumieniowe systemowe.

Chociaż wiadomo, że ten lek wywołuje zaburzenia immunologiczne tylko w wyjątkowych przypadkach, u pacjentów z toczeniem rumieniowym systemowym należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia cyklu moczninowego.

Przyrost masy ciała.

Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku przyrostu masy ciała. Aby zminimalizować ten efekt, należy podjąć odpowiednie działania, które powinny dotyczyć głównie diety.

Pacjenci z cukrzycą.

Ponieważ walproinian wydalany jest głównie z moczem, częściowo w postaci ciał ketonowych, badanie moczu na ciała ketonowe może dać fałszywie dodatni wynik u pacjentów z cukrzycą.

Pacjenci z współistniejącym niedoborem karnityno-palmitoilotransferazy (KPT).

Pacjentów z współistniejącym niedoborem KPT typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania walproinianu.

Alkohol.

Nie należy spożywać napojów alkoholowych w czasie leczenia walproinianem.

Składniki pomocnicze leku zawierają barwnik azowy żółty FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Walproinian jest przeciwwskazany (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”):

w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne;
kobietom w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciążom.

Ryzyko związane z wpływem walproinianu w czasie ciąży.

Zarówno monoterapia walproinianem, jak i politerapia zawierająca walproinian, są związane z negatywnymi skutkami ciąży. Dane wskazują, że politerapia przeciwpadaczkowa, której jednym z leków jest walproinian, wiąże się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia walproinianem.

Wady wrodzone.

Dane uzyskane z metaanalizy, do której włączono badania rejestracyjne i badania kohortowe, wykazały, że u 10,73% dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które przyjmowały monoterapię walproinianem w czasie ciąży, wystąpiły wady wrodzone (95% CI: 8,16 – 13,29). Takie ryzyko najczęstszych wad wrodzonych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko wynosi około 2–3%. To ryzyko jest zależne od dawki, jednak nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość rzadkich i częstych wad wrodzonych. Najczęstsze wady wrodzone obejmują wady rozwoju rurki nerwowej (około 2–3%), dysmorfizm twarzy, niezrost wargi górnej i podniebienia, kraniostenozę, wady rozwoju serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady rozwoju kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wiele anomalii różnych układów organizmu.

Zaburzenia rozwoju.

Dostępne dane wskazują, że narażenie płodu na działanie walproinianu może powodować niepożądane skutki dotyczące rozwoju intelektualnego i fizycznego dzieci narażonych na jego działanie. To ryzyko prawdopodobnie zależy od dawki, jednak na podstawie dostępnych danych nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie występuje. Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko tych skutków, nie został określony, i nie można wykluczyć możliwości ryzyka w całym okresie ciąży.

Badania przeprowadzone wśród dzieci w wieku przedszkolnym, które w okresie życia płodowego były narażone na działanie walproinianu, wykazały, że opóźnienie rozwoju występowało w około 30–40% przypadków: opóźnienie rozwoju mowy i chodzenia, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci.

Współczynnik inteligencji (IQ), określony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w okresie życia płodowego były narażone na działanie walproinianu, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci, które były narażone na działanie innych leków przeciwpadaczkowych. Chociaż rola innych czynników nie może być wykluczona, istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walproinianu może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że dzieci, które w okresie życia płodowego były narażone na działanie walproinianu, mają zwiększone ryzyko zaburzeń z zakresu spektrum autystycznego (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z ogólną badaną populacją.

Ograniczone dane wskazują, że u dzieci, które w okresie życia płodowego były narażone na działanie walproinianu, z większym prawdopodobieństwem mogą rozwinąć się objawy zespołu niedostatecznej uwagi z nadpobudliwością.

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz informacje powyżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Leku Encorat Chrono nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy inne środki leczenia są nieskuteczne lub źle tolerowane przez pacjentkę. W przypadku niemożności zastosowania innych środków leczenia lek Encorat Chrono można przepisać tylko pod warunkiem przestrzegania wymagań Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”), w szczególności:

pacjentka nie jest w ciąży (negatywne wyniki testu ciążowego z wykorzystaniem osocza krwi o czułości co najmniej 25 mMO/ml na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia);
pacjentka stosuje co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji;
pacjentka została poinformowana o ryzyku stosowania walproinianu w czasie ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym należy wykonywać powtarzalną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia (co najmniej raz w roku).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę.

Leczenie walproinianem kobiet planujących zajście w ciążę lub będących w ciąży należy ponownie ocenić. Należy podjąć wszystkie możliwe działania w celu zastąpienia leku kobietom planującym zajście w ciążę odpowiednią alternatywną metodą leczenia przed zapłodnieniem i przed zakończeniem stosowania metod antykoncepcji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Jeżeli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Zażywanie preparatów kwasu foliowego przed ciążą i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednak dostępne dane nie potwierdzają, że zapobiega to wadom porodowym lub wadom rozwojowym spowodowanym narażeniem na walproinian.

Ciężarne kobiety.

Stosowanie walproinianu w leczeniu padaczki jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków leczenia.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się z szczególnym ryzykiem śmierci ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Jeśli po starannej ocenie ryzyka i korzyści postanowiono kontynuować leczenie walproinianem w czasie ciąży, zaleca się poniższe. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dawkę dobową walproinianu na kilka dawek do przyjęcia w ciągu dnia. Stosowanie postaci leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie niż innych postaci leku w celu uniknięcia wysokich szczytowych stężeń w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkim ciężarnym pacjentkom, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerom należy zapewnić skierowanie do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej przypadku leczenia lekiem w czasie ciąży.

Należy przeprowadzać wyspecjalizowany monitoring prenatalny w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych.

Narażenie płodu na działanie walproinianu może również prowadzić do pogorszenia słuchu lub głuchoty z powodu wad rozwoju ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredniego toksycznego wpływu na funkcję słuchu. Opisano przypadki zarówno jednostronnej, jak i dwustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich przypadkach znane były skutki. W większości przypadków ze znanym skutkiem nie nastąpiło wyzdrowienie.

Narażenie płodu na działanie walproinianu może prowadzić do wad rozwoju oczu (w tym kolobom, mikroftalmii), o których donoszono w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwoju oczu mogą wpływać na wzrok.

Przed porodem.

Przed porodem u kobiety należy wykonać badania oceniające parametry krzepnięcia krwi, w tym w szczególności oznaczenie liczby płytek krwi, poziomu fibrynogenu i czasu krzepnięcia krwi (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, aPTT).

Stosowanie suplementów zawierających foliany przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad rozwoju rurki nerwowej płodu, które są charakterystyczne dla każdej ciąży. Jednak dostępne dane dowodowe nie potwierdzają, że zapobiega to wadom porodowym lub wadom rozwojowym spowodowanym narażeniem na walproinian.

Ryzyko dla noworodków.

Zarejestrowano pojedyncze przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian sodu/kwas walproinowy w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest spowodowany trombocytopenią i hipofibrynogenemią. Zgłaszano również przypadki afibrynogenemii, z których niektóre były śmiertelne. Jednak ten zespół należy odróżnić od obniżenia poziomu czynników krzepnięcia krwi zależnych od witaminy K, spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. Normalne wyniki oceny parametrów hemostazy u matki nie pozwalają wykluczyć zaburzeń hemostazy u jej noworodzonego dziecka.

Z tego powodu u noworodków należy wykonać badanie krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, poziomu fibrynogenu w osoczu, testy krzepnięcia krwi oraz oznaczenie poziomu czynników krzepnięcia krwi.

Przypadki hipoglikemii zarejestrowano u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w III trymestrze ciąży.

Przypadki hipotyreozę zarejestrowano u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.

Zespół abstynencyjny (w szczególności pobudzenie, drażliwość, zwiększona pobudliwość, zespół zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, hiperkineza, zaburzenia napięcia, drżenie, drgawki i zaburzenia odżywiania) może wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.

Kontrola stanu noworodków/dzieci starszego wieku.

U dzieci, które były narażone na działanie walproinianu w okresie życia płodowego, należy przeprowadzać staranne monitorowanie wskaźników rozwoju nerwowo-psychicznego i w razie potrzeby jak najszybciej przepisać odpowiednie leczenie.

Okres karmienia piersią. Wydalenie walproinianu sodu do mleka matki wynosi około 1–10% jego stężenia w surowicy krwi. U noworodków/niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia ze strony krwi. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/stosować lek Encorat Chrono, należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

<Fertylność.

Były doniesienia o przypadkach amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walproinian (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie walproinianu może również prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczej u mężczyzn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W zgłoszonych przypadkach stwierdzono, że zaburzenia funkcji rozrodczej są odwracalne i ustępują po odstawieniu leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Ze względu na możliwe działania niepożądane lek Encorat Chrono może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy uprzedzić o niebezpieczeństwie wystąpienia senności, szczególnie w przypadku kompleksowej terapii przeciwpadaczkowej lub stosowania leku w połączeniu z benzodiazepinami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sposób stosowania i dawki.

Dziewczynki, kobiety w wieku rozrodczym.

Leczenie walepiatem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu epilepsji.

Walepiatu nie należy stosować u dzieci i dziewcząt, kobiet w wieku rozrodczym oraz u ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. W takim przypadku walepiat należy stosować zgodnie z wymogami Programu zapobiegania ciążom (patrz punkty «Przeciwwskazania» oraz «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Epilepsja.

Zwykła dawka. Dawkę dobową ustala się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta. Należy jednak pamiętać, że zakres indywidualnej wrażliwości na walepiat jest dość szeroki. Optymalną dawkę ustala się w zależności od uzyskanej odpowiedzi klinicznej. W przypadku niewystarczającego kontroli napadów lub podejrzenia rozwoju działań niepożądanych może być konieczne oprócz obserwacji klinicznej również oznaczenie stężenia leku we krwi.

Jako monoterapia pierwszego rzutu.

Dzięki formie leku Chrono (działanie przedłużone) dawkę dobową można podawać jednorazowo. Optymalnie lek należy przyjmować na początku posiłku. Najczęściej stosuje się następujące dawki dobowe:

25 mg/kg u dzieci;
20–25 mg/kg u nastolatków;
20 mg/kg u dorosłych;
15–20 mg/kg u osób starszych.

Jeśli to możliwe, leczenie lekiem Encorat Chrono należy rozpoczynać stopniowo. Początkowa dawka dobowa wynosi 10–15 mg/kg, którą należy następnie zwiększać co 2–3 dni, osiągając zalecaną dawkę dobową po około tygodniu. Po osiągnięciu wymaganej dawki leku stosowanego jako monoterapia, np. 15 mg/kg/dobę u osób starszych; 20 mg/kg/dobę u dorosłych lub nastolatków; 25 mg/kg/dobę u dzieci, może być konieczna obserwacja przez pewien okres czasu. Jeśli efektywność kliniczna na tym etapie jest zadowalająca, należy nadal stosować tę dawkę.

W rzadkich przypadkach, szczególnie przy monoterapii, może być konieczne stosowanie dawek dobowych wyższych niż 25 mg/kg u osób starszych, 30 mg/kg u dorosłych lub nastolatków lub 25 mg/kg u dzieci.

Jeśli te dawki nadal nie pozwalają osiągnąć kontroli napadów, można kontynuować zwiększanie dawek. Jeśli dawka dobowa przekracza 50 mg/kg, zaleca się podzielenie jej na 3 dawki, przy czym konieczne są dodatkowe obserwacje kliniczne oraz kontrola badań biochemicznych krwi (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Stosowanie leku Encorat Chrono w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Rozpoczęcie stosowania walepiatu sodu powinno odbywać się tak samo jak przy monoterapii pierwszego rzutu. Średnia dawka dobowa jest zazwyczaj identyczna z dawką zalecaną przy monoterapii. Jednak w niektórych przypadkach dawkę tę można zwiększyć o 5–10 mg/kg.

Należy również wziąć pod uwagę wpływ leku Encorat Chrono na inne leki przeciwpadaczkowe (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Zamiana innego leku przeciwpadaczkowego na lek Encorat Chrono.

Jeśli planuje się stopniową i całkowitą zamianę poprzedniego leku na lek Encorat Chrono, należy stosować go zgodnie z zaleceniami dla monoterapii pierwszego rzutu. Dawkę niektórych poprzednich leków, szczególnie barbituranów, należy od razu zmniejszyć, a następnie stopniowo obniżać dawkę do całkowitego odstawienia. Odstawienie powinno trwać 2–8 tygodni.

Epizody manii u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg/kg/dobę. Dawkę tę należy zwiększać jak najszybciej, aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej umożliwiającej osiągnięcie pożądanego efektu klinicznego.

Zazwyczaj pożądany efekt kliniczny osiąga się przy stężeniu walepiatu we krwi w zakresie od 45 do 125 μg/ml.

Zalecana dawka utrzymująca w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych wynosi 1000–2000 mg/dobę. Rzadko dawkę można zwiększyć do maksymalnego poziomu – 3000 mg/dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej.

Dzieci i nastolatkowie: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Encorat Chrono w leczeniu epizodów manii związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi nie były badane.

Profilaktyka nawrotów epizodów manii towarzyszących zaburzeniom dwubiegunowym.

Dawka profilaktyczna odpowiada najniższej skutecznej dawce umożliwiającej odpowiednie kontrolowanie objawów ostrej manii u danego pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 3000 mg.

Szczególne instrukcje dotyczące dawkowania. Tabletkę należy połknąć całą, nie rozdrabniając ani nie żując.

U pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki lub zwiększenie dawki u pacjentów poddawanych hemodializie. Walepiat sodu i kwas walepiowy podlegają dializie (patrz punkt «Przedawkowanie»). Dawkę należy dostosować w zależności od obserwacji klinicznych pacjenta (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Dziewczynki, dziewczęta, kobiety w wieku rozrodczym i ciężarne kobiety. Leczenie lekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem specjalisty mającego doświadczenie w leczeniu epilepsji. Lek należy przepisywać tylko wtedy, gdy inne formy terapii są nieskuteczne lub nie są tolerowane przez pacjentów (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania» oraz «Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią»); korzyści i ryzyko stosowania tego leku należy dokładnie ocenić przy regularnej ocenie leczenia. Zazwyczaj lek Encorat Chrono przepisuje się jako monoterapię w najniższej dawce, przy której obserwuje się efekt leczenia, a jeśli to możliwe, w formie leku o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych we krwi. Dawkę dobową należy podzielić przynajmniej na dwa przyjęcia.

Dzieci.

Lek przepisuje się dzieciom o masie ciała powyżej 20 kg.

Nie zaleca się stosowania tej formy leku u dzieci poniżej 6 roku życia (istnieje ryzyko dostania się do dróg oddechowych podczas połykania).

Dzieciom poniżej 3 roku życia zaleca się stosowanie walepiatu jako monoterapii, jednak przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić terapeutyczną korzyść walepiatu w stosunku do ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów w leczeniu dzieci poniżej 3 roku życia ze względu na ryzyko rozwoju hepatotoksyczności.

U pacjentów w wieku do 18 lat nie przeprowadzono oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Encorat Chrono w leczeniu epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Przedawkowanie.

Przy stężeniach osoczowych wyższych niż 5–6 razy od maksimum terapeutycznego możliwe są nudności, wymioty i zawroty głowy.

Objawy ostrego, masywnego przedawkowania (stężenie we krwi 10–20 razy wyższe niż maksymalne poziomy terapeutyczne) obejmują zazwyczaj: powierzchowną lub głęboką śpiączkę, hipotonię mięśniową, hiporefluksję, miosis, zaburzenia funkcji oddechowej, kwasicę metaboliczną, hipotensję tętniczą, kolaps krążeniowy/szok.

Zdarzały się przypadki, w których masywne przedawkowanie kończyło się skutkiem śmiertelnym. Prognoza przy przedawkowaniu jest jednak zazwyczaj korzystna.

Objawy przy przedawkowaniu mogą się różnić, przy bardzo wysokich stężeniach substancji czynnej we krwi możliwe są napady padaczkowe.

Zgłaszano przypadki wewnątrzczaszkowej hipertensji tętniczej spowodowanej obrzękiem mózgu.

Obecność sodu w składzie walepiatu może prowadzić do hiperwatriemii przy przedawkowaniu.

Środki szpitalne przy przedawkowaniu: przemywanie żołądka może być pomocne w ciągu 10–12 godzin po przyjęciu leku; konieczna jest kontrola czynności serca i funkcji oddechowej.

W kilku pojedynczych przypadkach zastosowano z powodzeniem nalokson. W przypadku przedawkowania z powodzeniem stosowano hemodializę i hemoperfuzję.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wrodzone, rodzinne i zaburzenia genetyczne, wrodzone wady rozwojowe oraz zaburzenia rozwoju układu nerwowego (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby, czasem zakończonej śmiercią. Podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, szczególnie na początku leczenia, które zazwyczaj ma charakter przejściowy.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból w górnej części brzucha, biegunka, które często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia, ale zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez odstawiania leku. Częstość występowania tych zaburzeń można znacznie zmniejszyć, przyjmując lek podczas lub bezpośrednio po posiłku.

Rzadko: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe**, stupor*, senność, drgawki*, pogorszenie pamięci, ból głowy, niestagmus, nudności lub zawroty głowy.

Rzadko: śpiączka*, encefalopatia*, letarg*, odwracalny zespół parkinsonizmu**, ataksja, parestezje, nasilenie drgawek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niezwykle rzadko: odwracalna demencja związana z odwracalną atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze. Zgłaszano przypadki osłabienia (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi). W monoterapii takie przypadki były przemijające i rzadko występowały na początku leczenia.

*Stupor i letarg, które mogą prowadzić do przemijającej śpiączki/encefalopatii; mogą występować izolacyjnie lub być związane ze zwiększonym występowaniem napadów encefalopatii podczas terapii, ich objawy ustępują po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku. Najczęściej występują podczas leczenia skojarzonego (szczególnie z fenylobutyrazolem lub topiramatem) lub po nagłym zwiększeniu dawki walerianianu.

** Objawy te mogą towarzyszyć oznakom atrofii mózgu w badaniach obrazowych.

Ze strony psychiki.

Często: dezorientacja, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*.

Rzadko: niestandardowe zachowanie*, nadpobudliwość psychoruchowa*, trudności w nauce*.

* Te działania niepożądane występują głównie u dzieci.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Często: hiponatremia; przyrost masy ciała (ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do nasilenia objawów klinicznych zespołu policystycznych jajników, masę ciała należy dokładnie kontrolować).

Rzadko: hiperamonemia* (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”), otyłość.

*Zarejestrowano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez istotnych zmian w wynikach standardowych testów oceny funkcji wątroby, szczególnie w warunkach politerapii. W przypadku braku objawów klinicznych odstawienie leku nie jest konieczne. Jednakże, jeśli hiperamonemia towarzyszą objawy neurologiczne, wymagane są dodatkowe badania (patrz również sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu endokrynnego.

Rzadko: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, łysienie u mężczyzn i/lub zwiększenie stężenia hormonów androgenowych).

Niezwykle rzadko: hipotyreozę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ze strony układu krwiotwórczego.

Często: anemia, trombocytopenia. Zgłaszano przypadki zależnej od dawki trombocytopenii, które zazwyczaj występowały w sposób systematyczny i nie prowadziły do konsekwencji klinicznych. U pacjentów z trombocytopenią bezobjawową proste zmniejszenie dawki leku, jeśli to możliwe, z uwzględnieniem poziomu płytek krwi i kontroli choroby, zazwyczaj prowadzi do ustąpienia trombocytopenii.

Rzadko: pancytopenia, leukopenia.

Niezwykle rzadko: aplazja szpiku kostnego, w tym prawdziwa aplazja czerwonej szpiku, agranulocytoza; anemia makrocytarna, makrocytoza.

Zgłaszano pojedyncze przypadki obniżenia stężenia fibrynogenu i/lub wydłużenia czasu protrombinowego (szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek leku), zazwyczaj bez konsekwencji klinicznych. Walerianian hamuje drugą fazę agregacji płytek krwi (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: podwyższona wrażliwość, przemijające i/lub zależne od dawki wypadanie włosów (regeneracja wzrostu włosów zwykle następuje w ciągu 6 miesięcy), uszkodzenia paznokci i łożyska paznokciowego.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, zaburzenia wzrostu włosów (niezwykła tekstura włosów, zmiana koloru włosów, nietypowy wzrost włosów).

Niezwykle rzadko: toksyczny nekrolizy epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół DRESS (zespół lekowy z wysypką, eozynofilią i objawami ogólnymi) lub zespół nadwrażliwości na lek.

Ze strony układu rozrodczego.

Często: algomenorrhea.

Rzadko: amenorrhoea.

Niezwykle rzadko: wpływ na spermatogenezę, w szczególności zmniejszenie ruchomości plemników (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”); zespół policystycznych jajników.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ze strony układu naczyniowego.

Często: krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Rzadko: zapalenie naczyń.

Ze strony narządów wzroku.

Rzadko: podwójne widzenie.

Ze strony narządów słuchu.

Często: głuchota, związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Ze strony układu moczowego.

Rzadko: niewydolność nerek.

Niezwykle rzadko: enureza, nietrzymanie moczu, zapalenie nerek typu tubulointerstycjalnego, odwracalny zespół Fanconiego związany ze stosowaniem walerianianu, ale mechanizm działania nie został jeszcze wyjaśniony.

Zaburzenia ogólne.

Rzadko: hipotermia, łagodne obrzęki obwodowe.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Rzadko: zmniejszenie gęstości mineralnej tkanki kostnej, osteopenia, osteoporoza i złamania u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii walerianianem. Mechanizm, za pomocą którego walerianian wpływa na metabolizm tkanki kostnej, nie został ustalony.

Niezwykle rzadko: toczeń rumieniowaty układowy i rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu oddechowego.

Rzadko: wylew do opłucnej.

Wyniki badań.

Niezwykle rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie częściowego czasu tromboplastynowego aktywowanego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie wartości międzynarodowego współczynnika normalizowanego) (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), niedobór biotyny/niedobór biotynidazy.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym cysty i polipy).

Niezwykle rzadko: zespół mielodysplastyczny.

Substancja pomocnicza żółty skarż 2G (E 110), zawarta w leku, może powodować reakcje alergiczne.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 200 mg: po 10 tabletek w pasku, po 3 paski w tekturowym pudełku.

Tabletki 300 mg lub 500 mg: po 10 tabletek w pasku, po 1 lub po 3 paski w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceuticals Ltd.
Sun Pharma Laboratories Limited

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra i Nagar Haveli, Indie.
6-9, EPİP, Kartoli, Barri Brahmana, Dżammu – 181133, Dżammu i Kaszmir, Indie.