Enap®-NL

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Enap®-HL Enap®-H (Enap®-H)

Skład:

substancje czynne: 1 tabletka zawiera enalaprilu maleinian 10 mg i hydrochlorotiazyd 12,5 mg lub enalaprilu maleinian 10 mg i hydrochlorotiazyd 25 mg;

substancje pomocnicze: sodu wodorowęglan, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana, talk, stearyna magnezu, barwnik chinolinowy żółty (E 104) – tylko w Enap®-N.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Enap®-HL: okrągłe, płaskie tabletki białego koloru z rowkiem z jednej strony, z bebełkowanymi brzegami.

Enap®-H: okrągłe, płaskie tabletki żółtego koloru z rowkiem z jednej strony, z bebełkowanymi brzegami.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Kod ATC C09BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek jest kombinacją inhibitora ACE (maleinian enalaprilu) i środka moczopędnego (hydrochlorotiazyd).

ACE to peptydylo-dipeptydaza katalizująca przekształcanie angiotensyny I w działającą zwężająco naczynia krwionośne angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Hamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co powoduje zwiększenie aktywności reniny osocza (poprzez hamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszenie sekrecji aldosteronu.

ACE jest tożsame z kininazą II. W związku z tym enalapryl może również blokować rozpad bradykininy, która jest silnym peptydem obniżającym ciśnienie tętnicze. Jednak rola tego mechanizmu w realizacji efektów terapeutycznych enalaprylu pozostaje niejasna.

Mechanizm działania

Choć mechanizm, za pomocą którego enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, wiąże się głównie z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, enalapryl może wykazywać działanie przeciw nadciśnieniu nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej aktywności reniny.

Maleinian enalaprilu – hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd to środek moczopędny i obniżający ciśnienie tętnicze, który zwiększa aktywność reniny osocza. Choć enalapryl wykazuje działanie przeciw nadciśnieniu nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej aktywności reniny, jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu sprzyja większemu obniżeniu ciśnienia tętniczego u tych pacjentów.

Podwójna blokada

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania (ONTARGET – bieżące międzynarodowe badanie stosowania telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprylem, VA NEPHRON-D – badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Wy退etanów Stanów Zjednoczonych) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny (ARA II).

ONTARGET – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszącą objawom uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnych korzyści dotyczących nerek ani układu sercowo-naczyniowego oraz zmniejszenia śmiertelności, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki mogą dotyczyć również innych inhibitorów ACE i ARA II.

W związku z tym inhibitorów ACE i ARA II nie należy stosować jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE, dotyczące aliskireny u pacjentów z cukrzycą typu II i wykorzystujące punkty końcowe związane z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi, miało na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskireny do standardowej terapii inhibitorami ACE lub ARA II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub układu sercowo-naczyniowego, albo obiema patologiami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie leczonej aliskirenem była wyższa niż w grupie placebo, a wskazane działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskireny niż w grupie placebo.

Nieczarnomazowaty rak skóry

W badaniach epidemiologicznych stwierdzono zależność dawkowo-kumulacyjną między hydrochlorotiazydem a nieczarnomazowatym rakiem skóry (NMRK). Jedno badanie obejmowało 71533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka płytkokomórkowego (SCC), wśród odpowiednio 1430883 i 172462 pacjentów z grupy kontrolnej. Wysokie dawki hydrochlorotiazydu (≥ 50000 mg dawki kumulacyjnej) były związane ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (RR) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla BCC oraz 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla SCC. Zaobserwowano wyraźny związek między dawką kumulacyjną a przypadkami BCC oraz SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a wpływem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka wargi stwierzono w grupie kontrolnej liczącej 63067 osób przy zastosowaniu strategii losowej próby. Wykazano wyraźny związek z dawką kumulacyjną dla każdego pacjenta ze skorygowanym RR 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), RR 3,9 (3,0–4,9) – dla wysokiej dawki kumulacyjnej (co najmniej 25000 mg) oraz RR 7,7 (5,7–10,5) – dla najwyższej dawki kumulacyjnej (co najmniej 100000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Farmakokinetyka.

Enalapryl

Wchłanianie
Po doustnym podaniu enalapryl jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy krwi w ciągu 1 godziny. Na podstawie wskaźnika wydalania z moczem, frakcja wchłonięcia enalaprylu po doustnym podaniu wynosi około 60–70 %.

Po wchłonięciu enalapryl jest szybko i szeroko hydrolizowany do enalaprylatu – silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenia enalaprylatu w surowicy krwi osiągane są 3–4 godziny po doustnym podaniu maleinianu enalaprilu. Enalapryl wydalany jest głównie przez nerki. Głównymi składnikami w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapryl w postaci niezmienionej. Poza przekształceniem w enalaprylat nie ma dowodów na istotny metabolizm enalaprylu. Profil stężenia enalaprylatu w surowicy krwi charakteryzuje się przedłużoną fazą terminalną, co najprawdopodobniej związane jest z wiązaniem się z ACE. U osób z prawidłową funkcją nerek stan równowagi stężeń enalaprylatu w surowicy krwi osiągany jest w 4. dniu doustnego stosowania enalaprylu. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie enalaprylu w przewodzie pokarmowym. Frakcja wchłonięcia i hydroliza enalaprylu są podobne przy podawaniu różnych dawek w ramach zalecanego zakresu terapeutycznego.

Rozprzestrzenienie

Badania na psach wskazują, że enalapryl nie przenika lub przenika w niewielkim stopniu przez barierę krew-mózg; enalaprylat nie dociera do mózgu. Enalapryl przenika przez barierę łożyskową. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja

Poza przekształceniem w enalaprylat nie ma dowodów na istotny metabolizm enalaprylu. Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi i jest szybko wydalany przez nerki.

Wydalanie

Enalaprylat wydalany jest głównie przez nerki. Głównymi składnikami leku w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapryl w postaci niezmienionej. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprylatu po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu maleinianu enalaprilu wynosi 11 godzin. W badaniach stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania z osocza wahał się od 5,6 do 14,8 godziny. Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi i jest szybko wydalany przez nerki. Po doustnym podaniu co najmniej 61 % dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.

Niewydolność nerek

Enalaprylat usuwany jest z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

Karmienie piersią

Po jednorazowej dawce doustnej 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki wynosiło 1,7 µg/l (zakres od 0,54 do 5,9 µg/l) 4–6 godzin po podaniu. Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 1,7 µg/l (zakres 1,2–2,3 µg/l); maksima obserwowano w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Na podstawie maksymalnego stężenia w mleku matki, obliczona maksymalna dawka otrzymywana przez niemowlę karmione piersią wynosi około 0,16 % dawki matki przeliczonej na masę ciała. Kobieta przyjmująca enalapryl doustnie w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy miała maksymalne stężenie enalaprylu w mleku 2 µg/l 4 godziny po podaniu oraz maksymalne stężenie enalaprylatu 0,75 µg/l około 9 godzin po podaniu. Całkowita ilość enalaprylu i enalaprylatu oznaczona w mleku matki w ciągu 24 godzin wynosiła odpowiednio 1,44 µg/l i 0,63 µg/l mleka. Stężenie enalaprylatu w mleku matki nie było wykrywalne (< 0,2 µg/l) 4 godziny po jednorazowym podaniu 5 mg enalaprylu u jednej kobiety i 10 mg u dwóch kobiet; stężenia enalaprylu nie wykryto.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których wskazane jest leczenie skojarzone.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na enalapryl i inne inhibitory ACE, hydrochlorotiazyd i inne pochodne sulfonamidów lub inne składniki leków Enap®-H lub Enap®-HL.
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek [klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy krwi przekraczające 265 µmol/l (3 mg/100 ml)].
• Zwężenie tętnicy nerkowej.
• W trakcie przeprowadzania hemodializy.
• Stan kliniczny po przeszczepieniu nerki.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Anuria, pierwotny hiperaldosteronizm.
• Odporność na leczenie hipokaliemią lub hiperkaliemią.
• Odporność na leczenie hiponatremią.
• Symptomaticzna hiperurykemia (podagra).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
  • Nie należy stosować enalaprylu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
  • Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitrylem/walzartanem – ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leku nie należy stosować w ciągu 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitrylu/walzartanu – leku zawierającego inhibitor neprylizyny – ani bezpośrednio po przejściu z niego na inny lek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Enalapryl malinian i hydrochlorotiazyd

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne leku. Jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i innych nitratów lub leków rozszerzających naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i inhibitorów ACE prowadzi do odwracalnego wzrostu stężenia litu w surowicy krwi i zwiększa jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie moczopędnych tiazydowych i inhibitorów ACE może dodatkowo zwiększać stężenie litu i zwiększać ryzyko działania toksycznego litu. Nie zaleca się stosowania enalaprylu/hydrochlorotiazydu z litem.

Nieprzeciwwskazane leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy > 3 g/dobę i nieselektywne NLPZ, może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE, działanie moczopędne i/lub inne leki przeciwnadciśnieniowe. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u osób starszych lub pacjentów z odwodnieniem, w tym tych leczonych moczopędnymi), stosujących NLPZ, w tym inhibitory COX-2, jednoczesne stosowanie ARB II i inhibitorów ACE powoduje efekt addytywny w postaci wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi i dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwą ostre niewydolność nerek. Takie efekty są zazwyczaj odwracalne. Dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni spożywać odpowiednią ilość płynów i wymaga się dokładnego monitorowania funkcji nerek na początku terapii towarzyszącej oraz regularnie w trakcie leczenia towarzyszącego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, ARB II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z przyjmowaniem jednego leku blokującego RAAS (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Enalapryl

Leki moczopędne zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zamienniki soli zawierające potas

Chociaż poziom potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie leków moczopędnych zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), a także suplementów diety lub zamienników soli zawierających potas, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi, np. trimetoprimem i kotrimoksazolem (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego nie zaleca się łączenia enalaprylu z powyższymi lekami. Jeśli powyższe środki są wskazane z powodu hipokaliemii, należy je stosować z ostrożnością, regularnie oznaczając stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walzartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i wildaagliptynem zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), zwiększa się ryzyko rozwoju hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może nasilić hiperkaliemię, co może wywoływać napady podagry u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby.

Heparyna

Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Diuretyki (diuretyki tiazydowe lub pętlowe)

Wcześniejsze leczenie diuretykami w dużych dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększyć ryzyko hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez przerwanie przyjmowania diuretyku, zwiększenie spożycia soli lub rozpoczęcie leczenia od niskich dawek leku.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / środki odurzające

Jednoczesne stosowanie środków znieczyszczających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki złota

Pojedyncze reakcje przypominające reakcje na nitryty (objawy wazodilatacji, w tym rumień, obrzęk twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) obserwowano u pacjentów leczonych wstrzykiwalnymi lekami złota (sodowym aurotiomalatem) i jednocześnie inhibitorami ACE, w tym enalaprylem.

Sympatomyketyki

Sympatomyketyki mogą zmniejszyć działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwdiabeticzne

Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabeticznych (insuliny, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilić działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Takie działanie prawdopodobnie występuje w pierwszych tygodniach leczenia towarzyszącego i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, beta-blokery

Enalapryl można stosować z ostrożnością razem z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolytycznymi i beta-blokerami.

Terapia towarzysząca inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny

Zgłaszano, że u pacjentów z potwierdzoną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniem narządu docelowego, terapia towarzysząca inhibitorami ACE i ARB wiąże się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z terapią tylko jednym lekiem RAAS. Podwójna blokada (np. łączenie inhibitora ACE z ARB II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków i towarzyszyć jej dokładne monitorowanie funkcji nerek, poziomów potasu i ciśnienia tętniczego.

Hydrochlorotiazyd

Niedepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni

Możliwe nasilenie wrażliwości na działanie leków rozkurczających mięśnie.

Alkohol, barbiturany, środki odurzające

Może dojść do nasilenia hipotensji ortostatycznej.

Leki przeciwdiabeticzne (doustne leki przeciwdiabeticzne i insulina)

W trakcie leczenia tiazydami może dojść do obniżenia tolerancji glukozy. Może pojawić się potrzeba zmiany dawkowania. Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej w wyniku możliwego uszkodzenia nerek związanego z przyjmowaniem hydrochlorotiazydu.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Działanie addytywne.

Cholestyramina i żywice kolestypolowe

Żywice wymieniające aniony mogą zmniejszać wchłanianie hydrochlorotiazydu. Jednorazowe dawki cholestyraminy lub żywic kolestypolowych zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego odpowiednio o 85% i 43%.

Wydłużenie odcinka QT (np. prokaina, amiodaron, sotalol)

Zwiększony ryzyko tachykardii typu „pируet”.

Glikozydy serca

Hipokaliemia może zwiększyć wrażliwość lub nasilić reakcję kliniczną serca na toksyczność doustynu (np. zwiększoną pobudliwość komorową).

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy

Hydrochlorotiazyd może nasilić zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Leki moczopędne wydalające potas (np. furosemid), karbenoksolon lub nadużywanie środków przeczyszczających

Hydrochlorotiazyd może spowodować zwiększone utraty potasu i/lub magnezu.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol)

Może być konieczna korekta dawek leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne przyjmowanie tiazydów może zwiększać częstość występowania przypadków nadwrażliwości na allopurinol.

Aminy presorowe (np. adrenalina)

Tiazydy mogą zmniejszać reakcję na aminy presorowe, ale nie wystarczająco, aby wykluczyć jednoczesne stosowanie.

Leki przeciwbłoniaste (np. atropina, biperidyna)

Zwiększają biodostępność diuretyków tiazydowych w wyniku zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i spowolnienia opróżniania żołądka.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Nieprzeciwwskazane leki przeciwzapalne (NLPZ)

Długotrwałe stosowanie NLPZ może zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków.

Salicylany

W przypadku przyjmowania wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

Są pojedyncze doniesienia o wystąpieniu anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilić się hiperurykemia i zwiększyć ryzyko powikłań, takich jak podagra.

Leki, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi

Okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i EKG zaleca się przy jednoczesnym przyjmowaniu enalaprylu/hydrochlorotiazydu z lekami, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnika i leki przeciwarytmiczne), a także z następującymi środkami (w tym z lekami przeciwarytmicznymi), które powodują tachykardię typu „pируet”, przy czym hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym tachykardii typu „pируet” (tachykardii komorowej):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);

• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd);

• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

• inne leki (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwania dożylnego, halofantryna, mizolastyne, pentamidyna, terfenadyna, winakamycyna do wstrzykiwania dożylnego).

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania. W razie potrzeby przepisania leków zawierających wapń, dawkę należy dobrać pod kontrolą stężenia wapnia w surowicy krwi.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji przytarczyc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Karbamazepin

Ze względu na ryzyko objawowej hiponatremii należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Środki kontrastowe zawierające jod

W przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych. Pacjenci wymagają nawodnienia przed podaniem środków zawierających jod.

Amfoterycyna B (dożylne), kortykosteroidy, hormony adrenokortykotropowe (ACTH) lub stymulatory przeczyszczające

Hydrochlorotiazyd może nasilić zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie hipokaliemię.

Blokery beta i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z blokerami beta zwiększa ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczne działanie diazoksydu.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Enalapryl i hydrochlorotiazyd

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Objawową hipotensję tętniczą rzadko obserwuje się u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych lekiem Enap®-N lub Enap®-HL hipotensja tętnicza występuje częściej w przypadku wyczerpania soli/objętości, np. w wyniku terapii diuretykiem, ograniczenia spożycia soli, dializy, występowania biegunki lub wymiotów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Działania niepożądane”). U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi. Objawowa hipotensja tętnicza występowała częściej u pacjentów z cięższymi postaciami niewydolności serca, co odzwierciedla się w stosowaniu wysokich dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub zaburzeń funkcji nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, a pacjenci powinni dokładnie przestrzegać skorygowanych dawek leku i/lub środka moczopędnego. Taką samą uwagę należy poświęcić leczeniu pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami mózgowo-naczyniowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, a w razie potrzeby podać wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Przejściowa hipotensja po podaniu leku nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania, o ile po przywróceniu objętości krążącej ciśnienie tętnicze wraca do normy, leczenie może być wznowione w dawkach standardowych.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lek może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Takiej reakcji na przyjmowanie leku można się spodziewać i nie należy jej traktować jako podstawy do przerwania leczenia. Jeśli hipotensja staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub leku zawierającego enalapryl/hydrochlorotiazyd.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB II lub aliskiren u pacjentów zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu jednoczesne blokowanie RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB II lub aliskiren nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona pod nadzorem lekarza z dokładnym monitorowaniem funkcji nerek, równowagi wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i ARB II u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek spowodowane enalaprylem, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym zwężeniem tętnic nerkowych. Jeśli rozpoznanie zostanie postawione szybko i przeprowadzone odpowiednie leczenie, niewydolność nerek związana z terapią enalaprylem jest zazwyczaj odwracalna.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej niewydolności nerek przyjmowanie enalaprylu w połączeniu z diuretykiem może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub odstawienie diuretyku. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia zwężenia tętnic nerkowych.

Hiperkaliemia

Kombinacja enalaprylu i diuretyku w małych dawkach może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii.

Lity

Jednoczesne stosowanie enalaprylu i litu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Pacjenci starsi

Skuteczność i tolerancja enalaprylu malinianu i hydrochlorotiazydu stosowanych jednocześnie są podobne zarówno u pacjentów starszych, jak i u młodszych dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

Enalapryl

Aortalny lub mitralny zwężenie/stenoz, przerostowa kardiomiopatia

Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z przeszkodą odpływu z lewej komory serca i należy unikać ich stosowania w przypadku wstrząsu kardiogennego i hemodynamicznie istotnej obstrukcji.

Hipertensja nerek-naczyniowa

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem aorty jedynego zdrowego nerki, którzy przyjmują inhibitory ACE, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej. Nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi może dojść do pogorszenia funkcji nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, w małych dawkach i przy dokładnym dozowaniu oraz kontroli funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) podczas leczenia inhibitorami ACE w niektórych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktyczne. Dlatego u takich pacjentów zaleca się stosowanie membran dializacyjnych innego typu lub leków przeciwciśnieniowych z innej grupy.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację przeszczepienia nerki. Dlatego nie zaleca się leczenia lekiem Enap®-N lub Enap®-HL tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej lub zapalenia wątroby i postępującym do fulminantnego zapalenia wątroby z martwicą (czasem zakończonego śmiercią). Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczny wzrost stężenia enzymów wątrobowych, należy odstawić inhibitor ACE i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących terapię inhibitorami ACE. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą, poddawanych terapii immunosupresyjnej, leczonych allopurynolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji powyższych czynników ryzyka, szczególnie jeśli wcześniej stwierdzono zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijają się ciężkie infekcje, które czasem nie odpowiadają na intensywne leczenie antybiotykami.

W przypadku stosowania enalaprylu u tych pacjentów zaleca się okresową kontrolę liczby białych krwinek, a pacjenta należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii jest zwiększone u pacjentów z niewydolnością nerek, pogorszoną funkcją nerek, u osób powyżej 70. roku życia, pacjentów z cukrzycą, przejściowych stanów, w szczególności odwodnienia, pacjentów z ostrą dekompensacją serca, z kwasością metaboliczną, pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid); przy stosowaniu suplementów diety lub zastępców soli zawierających potas; u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą powodować wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprymina lub kotrimoksazol, znany również jako trimetoprymina/sulfametoksazol, a szczególnie antagoniści aldosteronu lub ARB). W szczególności przyjmowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów diety lub zastępców soli zawierających potas przez pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i należy dokładnie kontrolować funkcje nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym Enap®-N lub Enap®-HL, w niektórych przypadkach wystąpił obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może on wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie leków Enap®-N lub Enap®-HL i zapewnić ciągłą obserwację pacjenta, aby upewnić się o całkowitym ustąpięciu objawów. Nawet jeśli stwierdza się tylko obrzęk języka bez objawów oddechowych, pacjent może wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelne przypadki obrzęku naczynioruchowego krtani lub języka. W przypadku wystąpienia obrzęku języka, krtani lub gardła istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację narządów oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest zastosowanie terapii nagłej, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub działania zapewniające swobodny przepływ powietrza przez drogi oddechowe.

U pacjentów afrykańskiego pochodzenia stosujących inhibitory ACE częściej występował obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci, u których wcześniej wystąpił obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas stosowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubetrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie można rozpoczynać stosowania sakubetrylu/valsartanu w ciągu 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki enalaprylu. Nie można rozpoczynać terapii enalaprylem w ciągu 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubetrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wildagliptynem zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wildagliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej alergenem z jadu owadów błonkowych występowały reakcje anafilaktyczne, które mogły zagrozić życiu pacjenta. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo odstawiając inhibitor ACE przed rozpoczęciem hiposensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko podczas aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo odstawiając terapię inhibitory ACE przed każdą aferesą.

Kaszel

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel związany z leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Operacje chirurgiczne/anesztezja

Podczas dużych operacji chirurgicznych lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą, enalapryl blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją przez zwiększenie objętości płynów.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w okresie ciąży. Pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice rasowe

Tak jak inne inhibitory ACE, enalapryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów afrykańskiego pochodzenia w porównaniu z pacjentami innych ras, prawdopodobnie ze względu na większy udział stanów z niskim poziomem reniny u pacjentów afrykańskiego pochodzenia z nadciśnieniem tętniczym.

Hydrochlorotiazyd

Zaburzenia funkcji nerek

Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi lekami moczopędnymi w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także gdy wartość klirensu kreatyniny wynosi 30 ml/min lub mniej (czyli przy umiarkowanej lub zaawansowanej niewydolności nerek) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i poniżej).

Nie należy przepisywać tabletek Enap®-N lub Enap®-HL pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), dopóki nie osiągnie się dozowania poszczególnych składników odpowiadającego dawce leku w tabletkach kombinowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet przy niewielkich zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej może dojść do śpiączki wątrobowej. Hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne

Terapia tiazdami może zmieniać tolerancję na glukozę. Może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Leczenie tiazdami może sprowokować ujawnienie się utajonej cukrzycy.

Tiazydy mogą obniżać poziom sodu, magnezu i potasu w surowicy krwi.

Zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów może być związane z terapią tiazdami; jednak przy stosowaniu małych dawek (12,5 mg) donoszono o minimalnym efekcie lub jego braku. Ponadto w badaniach klinicznych hydrochlorotiazydu w dawce 6 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na poziom glukozy, cholesterolu, trójglicerydów, sodu, magnezu czy potasu.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe, nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem utajonego nadczynności przytarczyc. Stosowanie tiazynów należy przerwać przed wykonaniem testów oceniających funkcję tarczycy.

Terapia diuretykami tiazdowymi może powodować hiperurykemię i/lub zaostrzenie dny moczanowej u niektórych pacjentów. Ten wpływ na hiperurykemię jest zależny od dawki. Jednak enalapryl może podnosić poziom kwasu moczowego i w ten sposób może osłabiać efekt hiperurykemiczny hydrochlorotiazydu.

U pacjentów przyjmujących terapię moczopędną należy okresowo mierzyć poziom elektrolitów w surowicy krwi.

Tiazydy (w tym hydrochlorotiazyd) mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Niebezpiecznymi objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, zmęczenie, ból mięśni lub drgawki, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Chociaż podczas stosowania diuretyków tiazdowych może wystąpić hipokaliemia, terapia łączna z enalaprylem może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną stosowaniem diuretyku. Ryzyko hipokaliemii może wzrosnąć u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z zwiększoną diurezą, z niedostatecznym doustnym spożyciem elektrolitów oraz u pacjentów jednoczesnie przyjmujących terapię kortykosteroidami lub ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia z powodu rozcieńczenia krwi. Deficyt chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga leczenia.

Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezii.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać poziom jodu związanego z białkami w osoczu krwi;
• leczenie lekiem należy przerwać przed wykonaniem badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji przytarczyc;
• lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy krwi;
• hydrochlorotiazyd może dawać pozytywny wynik w teście antydopingowym.

Podwyższona wrażliwość

U pacjentów skłonnych do alergii lub u chorych z wywiadem astmy oskrzelowej mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd.

Podczas stosowania diuretyków tiazdowych obserwowano zaostrzenie lub aktywację toczeń rumieniowatego układowego.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dwóch badań epidemiologicznych wprowadzonych do Duńskiego Narodowego Rejestru Raka zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry (NMSC) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)] w wyniku zwiększenia skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorotiazyd może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NMSC.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NMSC. Takim pacjentom należy zalecić podejmowanie środków zapobiegawczych zmniejszających wpływ promieniowania słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego. Podejrzane zmiany skórne należy natychmiast zbadać, w tym badaniem histologicznym metodą biopsji. Celowość stosowania hydrochlorotiazydu należy ponownie ocenić u pacjentów, którzy wcześniej przebyli NMSC (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Efuzja ciałka rzęskowego, ostra krótkowzroczność i wtórna kątowa zamknięta jaskra

Sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do efuzji ciałka rzęskowego z zaburzeniami widzenia, przemijającej krótkowzroczności i ostrej kątowo zamkniętej jaskry. Objawy obejmują obniżenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od przyjęcia leku. Nieleczona ostra kątowo zamknięta jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwszym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej kątowo zamkniętej jaskry obejmują uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Opuchlizna płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać przyjmowanie enalaprylu/hydrochlorotiazydu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy przepisywać hydrochlorotiazydu pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po hydrochlorotiazydzie.

Oсобliwe ostrzeżenia dotyczące składników nieczynnych leku

Enap®-N i Enap®-HL zawierają laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną niedostatecznością galaktozy, niedostatecznością laktozy Lapp lub zespołem niemogącego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią.

Inhibitory ACE są przeciwwskazane w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Pacjentki planujące zajście w ciążę należy przekwalifikować na alternatywne leczenie przeciwciśnieniowe, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć terapię alternatywną.

Okres karmienia piersią

Enalapryl i diuretyki tiazydowe przenikają do mleka matki. Stosowanie enalaprylu/hydrochlorotiazydu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli stosowanie leku jest absolutnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych urządzeń.

Podczas prowadzenia samochodu i innych urządzeń należy zachować ostrożność i wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego, w tym zawrotów głowy lub senności.

Sposób stosowania i dawki.

Hipertensja tętnicza

Tabletki o stałym składzie enalaprylu maleinianu i hydrochlorotiazydu są wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane samym enalaprylem.

Stałe skojarzenie enalaprylu maleinianu i hydrochlorotiazydu nie stosuje się w leczeniu wstępnym. Zazwyczaj takie skojarzenie zaleca się po dostosowaniu dawek poszczególnych składników. W razie klinicznej wskazaności można przejść bezpośrednio z monoterapii na stałe skojarzenie.

Dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od stanu chorego i stopnia nasilenia hipertensji tętniczej. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki. Lek stosuje się doustnie niezależnie od posiłku. Ustaloną dawkę dobową należy przyjmować rano, wraz z dużą ilością płynu.

Zwykle dawka wynosi 1 tabletę dziennie. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 2 tabletek 1 raz dziennie.

Tabletki o stałym składzie 10 mg/25 mg oraz 10 mg/12,5 mg mogą zastąpić terapię składającą się z oddzielnego przyjmowania 10 mg enalaprylu oraz odpowiednio 25 mg lub 12,5 mg hydrochlorotiazydu u pacjentów, u których stan został ustabilizowany leczeniem indywidualnymi składnikami.

Leczenie wstępne diuretykami:
hipotensja objawowa może wystąpić na początku terapii enalaprylem. Zdarza się to częściej u pacjentów, u których wcześniejsza terapia diuretykami spowodowała zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii lekami Enap®-N lub Enap®-NL.

Dawkowanie przy zaburzeniach funkcji nerek

Clearance kreatyniny powyżej 30 ml/min

U pacjentów z zaburzeniami nerek i clearance kreatyniny ≥ 30 ml/min przed przejściem na stałe skojarzenie konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu metodą tycjonowania. U takich pacjentów diuretyki pętlowe są bardziej odpowiednie niż tiazydowe. Dawka enalaprylu i hydrochlorotiazydu powinna być najniższa możliwa. Wskazana jest okresowa kontrola potasu i kreatyniny, np. co 2 miesiące, gdy stan pacjenta zostanie ustabilizowany.

Clearance kreatyniny poniżej 30 ml/min

Stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Osobne populacje

U pacjentów z obniżoną objętością płynów/soli początkowa dawka enalaprylu wynosi 5 mg (stosowana w odpowiednim dawkowaniu) lub mniej. U takich pacjentów zaleca się tycjonowanie składników pojedynczych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku lek stosuje się w takich samych dawkach, jak u młodszych pacjentów. W przypadku fizjologicznej niewydolności nerek przed przejściem na stałe skojarzenie konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu metodą tycjonowania.

Nie ma ograniczeń czasowych dotyczących długości leczenia.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Leczenie – objawowe i wspierające. Należy przerwać stosowanie leku i dokładnie przebadać pacjenta. Zaleca się wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka, korekcję odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej oraz hipotensji tętniczej za pomocą ogólnie przyjętych środków.

Enalapryl

Objawy
Głównym objawem przedawkowania jest wyraźna hipotensja tętnicza, która pojawia się w ciągu 6 godzin po przyjęciu leku i towarzyszy jej blokada układu RAAS oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadwentylację płuc, tachykardię, przyspieszone bicie serca, zawroty głowy, niepokój i kaszel, skurcze mięśni, parestezje, osłabienie, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, pragnienie, poliurię, oligurię, anurię, alkaloza, podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek). Stężenia enalaprylatu w osoczu krwi, które przekraczały 100 i 200 razy maksymalne stężenia osiągane po przyjmowaniu dawek terapeutycznych, odnotowano po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylu.

Leczenie Po przyjęciu dużej ilości tabletek doustnie zaleca się przerwanie przyjmowania leku, monitorowanie parametrów życiowych w szpitalu, przepłukanie żołądka, podanie węgla aktywnego oraz środka przeczyszczającego. Leczenie jest objawowe. Hipotensję tętniczą koryguje się infuzją roztworu fizjologicznego. Zazwyczaj wystarczy ułożenie pacjenta w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W cięższych przypadkach należy podać infuzję roztworu fizjologicznego, a jeśli to możliwe, infuzja angiotensyny II może również okazać się pomocna. Należy monitorować ciśnienie tętnicze pacjenta, puls, oddychanie, stężenia mocznika, kreatyniny i elektrolitów w surowicy krwi oraz diurezę.

W cięższych przypadkach toksyczne ilości enalaprylu i/lub enalaprylatu należy usunąć z krwiobiegu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przy bradykardii opornej na leczenie należy zastosować terapię z użyciem stymulatora serca. Należy stale monitorować parametry życiowe, stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi.

Hydrochlorothiazid
Najczęstsze są objawy spowodowane niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) oraz odwodnieniem w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Jeśli jednocześnie stosowano glikozydy nasercowe, hipokaliemia może sprowokować arytmie serca.

Niepożądane działania.

Lek Enap®-N produkcji KRKA jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych to ból głowy i kaszel.

Poniższe działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania leku, monoterapii enalaprylem lub hydrochlorotiazydem.

1. Niemelanomowy rak skóry: zgodnie z danymi badań epidemiologicznych obserwowano skumulowaną zależność dawkową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a NMRSh (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
2. Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.
3. Obserwowano wyłącznie przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 i 25 mg.
4. Wskaźnik częstości był porównywalny z grupami placebo i kontroli aktywnej w badaniach klinicznych.
5. Częstość reakcji „kurcze mięśni” określono jako „częste” przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 i 25 mg, choć częstość tej reakcji przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawce 6 mg określono jako „nieczęste”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pomocą krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

Enap®-HL: 4 lata.

Enap®-H: 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 2 lub po 6, lub po 9 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.