Eltrombopag-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku ELTROMBOPAG-VISTA

SkÅ ad:

substancja czynna: eltrombopag;

1 tabletka zawiera 25 lub 50 mg eltrombopagu (w postaci oÅ aminy eltrombopagu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, manitol, powidon, izomalt (E 953), krzemian wapnia, skrobiopochodna sodu glikolan, stearynian magnezu;

powŠoka: hipomeloza, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), triacetyna.

Postać leku. Tabletki powŠokowane.

Postać leku. Tabletki powŠokowane.

Gųwne cechy fizykochemiczne:

tabletka 25 mg: tabletka okrÄ gÅ a, podwójnie wypukÅ a, powÅ okowana, ciemnopoÅ rokowa, z oznaczeniem „II” po jednej stronie, o Å rodku okoÅ o 8 mm;

tabletka 50 mg: tabletka okrÄ gÅ a, podwójnie wypukÅ a, powÅ okowana, poÅ rokowa, z oznaczeniem „III” po jednej stronie, o Å rodku okoÅ o 10 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwkrwotoczne, hemostatyki systemowe. Kod ATX B02BX05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Trombopoetyna jest głównym cytokinem biorącym udział w regulacji megakariopoezy i produkcji płytek krwi, stanowiącym endogenną ligandę receptorów trombopoetyny. Eltrombopag wiąże się z transbłonową domeną ludzkich receptorów trombopoetyny i inicjuje kaskadę sygnałową podobną, choć nie identyczną, do tej wywołanej przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek prekursorowych w szpiku kostnym.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Badania u dorosłych pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) trombocytopenią (ITP). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów z wcześniejszym leczeniem przewlekłej ITP oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach fazy III RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch badaniach otwartych REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325). Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących leczenie eltrombopagiem z innymi opcjami terapeutycznymi (np. splenektomią). Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć kwestię długoterminowego bezpieczeństwa eltrombopagu.

Dzieci (w wieku od 1 do 17 roku życia). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eltrombopagu u dzieci oceniano w dwóch badaniach.

TRA115450 (PETIT2): punktem końcowym pierwotnym była trwała odpowiedź, zdefiniowana jako odsetek osób otrzymujących eltrombopag, u których liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 000/μl przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku terapii ratunkowej) w okresie od 5. do 12. tygodnia fazy podwójnie ślepej randomizowanej. Uczestnicy mieli potwierdzoną przewlekłą ITP trwającą co najmniej rok, nie odpowiadali na co najmniej jeden wcześniejszy kurs leczenia ITP lub mieli nawrót choroby podczas takiego leczenia, albo nie byli w stanie kontynuować innego leczenia ITP z przyczyn medycznych oraz mieli liczbę płytek krwi < 30 000/μl. 92 % pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n = 63) lub placebo (n = 29) i zrandomizowanych do trzech grup wiekowych. Dawkę eltrombopagu można było dostosowywać w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta.

Całkowicie istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40 %) w porównaniu z grupą placebo (3 %) osiągnął punkt końcowy pierwotny (stosunek szans: 18,0 [95 % przedział ufności (PU): 2,3; 140,9], p < 0,001). Wynik ten był spójny we wszystkich trzech grupach wiekowych (tabela 1).

Tabela 1

Trwała odpowiedź płytkowa u dzieci z przewlekłą ITP według wieku

ДВ — brak danych.

Statystycznie mniejsza liczba pacjentów otrzymujących eltrombopag wymagała terapii ratunkowej w okresie randomizowanym w porównaniu z grupą placebo (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032).

Na poziomie wyjściowym 71 % osób w grupie otrzymującej eltrombopag i 69 % w grupie placebo zgłaszało krwawienia (stopnie 1–4 wg WHO). Po 12 tygodniach odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, którzy zgłosili krwawienia, zmniejszył się o połowę w stosunku do poziomu wyjściowego (36 %). W porównaniu po 12 tygodniach 55 % pacjentów otrzymujących placebo zgłosiło krwawienia.

Uczestnikom umożliwiono zmniejszenie dawki wyjściowej terapii ITT tylko w trakcie otwartego etapu badania, a 53 % (8/15) pacjentów mogło zmniejszyć dawkę wyjściowej terapii ITT (n = 1) lub całkowicie ją odstawić (n = 7), głównie terapii kortykosteroidowej, bez konieczności stosowania terapii ratunkowej.

TRA108062 (PETIT): punktem końcowym pierwotnym była frakcja uczestników, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥ 50000/μl co najmniej raz w okresie od 1. do 6. tygodnia okresu randomizowanego. Pacjenci nie odpowiadali co najmniej na jeden poprzedni cykl terapii ITT lub mieli nawrót podczas takiej terapii i liczbę płytek krwi < 30000/μl (n = 67). W trakcie okresu randomizowanego uczestnicy byli losowani w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n = 45) lub placebo (n = 22) i stratyfikowani do trzech grup wyjściowych. Dawkę eltrombopagu można było korygować w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta.

Ogólnie znacznie większa frakcja pacjentów otrzymujących eltrombopag (62 %) w porównaniu z grupą placebo (32 %) osiągnęła punkt końcowy pierwotny (stosunek szans: 4,3 [95 % CI: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Odpowiedź trwała została odnotowana u 50 % tych, którzy uzyskali początkową odpowiedź, przez 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i przez 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania u pacjentów z trombocytopenią związaną z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu trombocytopenii u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach. W badaniu ENABLE 1 stosowano peginterferon alfa-2a + rybawirynę w leczeniu przeciwwirusowym, a w badaniu ENABLE 2 — peginterferon alfa-2b i rybawirynę. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim.

Ciężka anemia aplastyczna. Eltrombopag badano w jednogrupowym, otwartym badaniu jednoośrodkowym z udziałem 43 pacjentów z ciężką anemią aplastyczną i oporną trombocytopenią po co najmniej jednym cyklu terapii immunosupresyjnej (TIS), którzy mieli liczbę płytek krwi ≤ 30000/μl.

U większości uczestników, 33 (77 %), uznano chorobę pierwotnie oporną, zdefiniowaną jako brak odpowiedniej odpowiedzi na poprzednią TIS w odniesieniu do dowolnego parametru. U pozostałych 10 uczestników stwierdzono niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na poprzednie leczenie. Wszyscy 10 otrzymali co najmniej 2 poprzednie schematy TIS, a 50 % — co najmniej 3 poprzednie schematy TIS. Pacjentów z anemią Fanconiego, infekcją nieodpowiadającą na odpowiednią terapię, obecnością klonu PNH w neutrofilach na poziomie ≥ 50 % wykluczono z badania. Na poziomie wyjściowym mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, poziom hemoglobiny — 8,4 g/dl, ALC — 0,58 × 10⁹/l, a bezwzględna liczba retikulocytów — 24,3 × 10⁹/l. 86 % pacjentów było uzależnione od przetaczania erytrocytów, a 91 % — od przetaczania płytek krwi. Większość pacjentów (84 %) otrzymała co najmniej 2 poprzednie cykle TIS. Trzech pacjentów miało patologie cytogenetyczne na poziomie wyjściowym.

Punktem końcowym pierwotnym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnienie jednego lub więcej z następujących kryteriów: wzrost liczby płytek krwi do 20000/μl od poziomu wyjściowego lub stabilizacja liczby płytek krwi przy niezależności od przetaczania przez co najmniej 8 tygodni; wzrost poziomu hemoglobiny o > 1,5 g/dl lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek erytrocytów o ≥ 4 w ciągu 8 kolejnych tygodni; wzrost bezwzględnej liczby neutrofili (ALC) do 100 % lub wzrost ALC > 0,5 × 10⁹/l.

Częstość odpowiedzi hematologicznej wyniosła 40 % (17 spośród 43 pacjentów; 95 % CI 25, 56), przy czym większość odpowiedziała według jednego parametru (13/17, 76 %), podczas gdy po 12 tygodniach odnotowano 3 odpowiedzi według 2 parametrów i 1 odpowiedź według 3 parametrów. Stosowanie eltrombopagu było przerywane po 16 tygodniach, jeśli nie osiągnięto odpowiedzi hematologicznej lub niezależności od przetaczania. Pacjenci, którzy odpowiedzieli, kontynuowali leczenie w rozszerzonej fazie badania. Ogółem 14 pacjentów weszło do tej fazy. 9 spośród tych pacjentów osiągnęło odpowiedź według wielu parametrów, 4 spośród 9 kontynuowało terapię, a 5 zmniejszyło dawkę eltrombopagu i utrzymywało odpowiedź (mediana obserwacji — 20,6 miesiąca, zakres — od 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostali 5 pacjentów przerwali terapię: troje — z powodu nawrotu po 3 miesiącach fazy rozszerzonej. W trakcie leczenia eltrombopagiem 59 % (23/39) pacjentów osiągnęło niezależność od przetaczania płytek krwi (28 dni bez przetaczania), a 27 % (10/37) osiągnęło niezależność od przetaczania erytrocytów (56 dni bez przetaczania). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania płytek krwi u tych, którzy nie odpowiedzieli, wyniósł 27 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania płytek krwi u tych, którzy odpowiedzieli, wyniósł 287 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania erytrocytów u tych, którzy nie odpowiedzieli, wyniósł 29 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania erytrocytów u tych, którzy odpowiedzieli, wyniósł 266 dni (mediana).

Ponad 50 % tych, którzy odpowiedzieli i byli uzależnieni od przetaczania na poziomie wyjściowym, osiągnęło zmniejszenie zapotrzebowania na przetaczanie zarówno płytek krwi, jak i erytrocytów o > 80 % w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wstępne dane badania potwierdzającego (badanie ELT116826), nierandomizowanego, otwartego badania fazy II z jedną grupą, przeprowadzonego u pacjentów z oporną ciężką anemią aplastyczną (CAA), wykazały zgodne wyniki. Dane są ograniczone do 21 spośród planowanych 60 pacjentów z odpowiedzią hematologiczną, o której zgłoszono 52 % pacjentów po 6 miesiącach. Odpowiedź według wielu parametrów odnotowano u 45 % pacjentów.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu stosowanego w leczeniu dorosłych z pierwotną trombocytopenią małopłytkową (ITP) są następujące: przy dawce 50 mg raz dziennie maksymalne stężenie leku (Cmax) wynosi 8,01 μg/ml (6,73; 9,53), a pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) — 108 μg·h/ml (88; 134). Przy dawce 75 mg raz dziennie Cmax wynosi 12,7 μg/ml (11,0; 14,5), a AUC — 168 μg·h/ml (143; 198).

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu stosowanego w leczeniu dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) są następujące: przy dawce 50 mg raz dziennie maksymalne stężenie leku (Cmax) wynosi 9,08 μg/ml (7,96; 10,35), a pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) — 166 μg·h/ml (143; 192). Przy dawce 75 mg raz dziennie Cmax wynosi 16,71 μg/ml (14,26; 19,58), a AUC — 301 μg·h/ml (250; 363). Przy dawce 100 mg raz dziennie Cmax wynosi 19,19 μg/ml (16,81; 21,91), a AUC — 354 μg·h/ml (304; 411). W ten sposób przy zastosowaniu tych samych dawek eltrombopagu ekspozycja na lek w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW C jest wyższa niż w leczeniu pacjentów z ITP.

Wchłanianie i biodostępność. Maksymalne stężenie eltrombopagu osiąga się w ciągu 2–6 godzin po podaniu doustnym. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwskazowymi oraz innymi substancjami zawierającymi kationy wielowartościowe, takimi jak produkty mleczne i suplementy mineralne, znacząco zmniejsza stężenie eltrombopagu. W badaniu bioavailability u dorosłych stosowanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej pozwoliło osiągnąć wartość AUC(0–∞) o 22 % wyższą niż przy stosowaniu tabletek. Bezpośrednia biodostępność eltrombopagu po podaniu człowiekowi nie została ustalona. Na podstawie wydalania z moczem i eliminacji metabolitów z kałem ustalono, że doustne wchłanianie substancji związanych z lekiem po podaniu pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu wynosi około 52 %. Rozkład. Eltrombopag w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (> 99,9 %), głównie z albuminą. Eltrombopag jest substratem białka oporności nowotworu piersiowego, ale nie jest substratem glikoproteiny P ani transporterów polipeptydowych organicznych anionów.

Metabolizm. Eltrombopag jest przede wszystkim metabolizowany poprzez rozszczepienie, utlenienie i koniugację z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radiologicznym eltrombopag odpowiadał za około 64 % AUC radioaktywnego węgla w osoczu. Znaleziono również nieznaczne metabolity powstałe w wyniku glukuronidacji i utlenienia, z których każdy odpowiadał za mniej niż 10 % radioaktywności osocza. Na podstawie danych badania z zastosowaniem radioaktywnie znakowanego eltrombopagu u człowieka uważa się, że około 20 % dawki jest metabolizowane poprzez utlenienie. Wyniki badań in vitro wykazały, że izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8 odpowiadają za metabolizm poprzez utlenienie, izoenzymy uridyndyfosfoglikuronilotransferazy UGT1A1 i UGT1A3 odpowiadają za glukuronidację, a bakterie z dolnych odcinków przewodu pokarmowego mogą odpowiadać za proces rozszczepienia leku.

Eliminacja. Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Wydalany jest głównie z kałem (59 %), 31 % dawki wykrywa się w moczu w postaci metabolitów. Niezmienionego eltrombopagu w moczu nie wykryto. Niezmieniony eltrombopag wydzielany z kałem stanowi około 20 % dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21–32 godziny.

Interakcje farmakokinetyczne. Na podstawie wyników badań z radioaktywnie znakowanym eltrombopagiem można stwierdzić, że glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w jego metabolizmie. Badania z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że enzymy UGT1A1 i UGT1A3 odpowiadają za glukuronidację eltrombopagu. Eltrombopag był inhibitorem kilku enzymów UGT in vitro. Nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji lekowej z udziałem glukuronidacji ze względu na ograniczony wpływ enzymów UGT na proces glukuronidacji eltrombopagu i potencjalnych leków współistniejących. Oколо 21 % dawki eltrombopagu może być metabolizowane poprzez utlenienie. Badania z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że enzymy CYP1A2 i CYP2C8 odpowiadają za utlenienie eltrombopagu. Badania in vitro i in vivo wykazały, że eltrombopag nie jest inhibitorem enzymów CYP.

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag jest inhibitorem transporterów OATP1B1 i transporterów białka oporności nowotworu piersiowego (BCRP — breast cancer resistance protein); eltrombopag zwiększał ekspozycję na substrat rozuwastatyny OATP1B1 i BCRP w klinicznym badaniu interakcji leków. W klinicznych badaniach z zastosowaniem eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50 %. Jednoczesne podanie 200 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP) zmniejszało Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 25 % i 18 %. Jednoczesne podanie 600 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 39 % i 24 %.

Eltrombopag tworzy chelatowe kompleksy z kationami wielowartościowymi, takimi jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk.

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag nie jest substratem dla transporterów polipeptydowych organicznych anionów, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]). W badaniach in vitro wykazano również, że eltrombopag jest inhibitorem i substratem transporterów białka oporności nowotworu piersiowego (BCRP) (wartość IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Osobne grupy pacjentów.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu tego leku dorosłym pacjentom z niewydolnością nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg AUC eltrombopagu zmniejszała się o 32 % u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, o 36 % — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i o 60 % — u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Chociaż zazwyczaj u pacjentów z niewydolnością nerek zmniejsza się stężenie plazmatyczne eltrombopagu, istnieje istotna zmienność ekspozycji przy porównywaniu pacjentów z niewydolnością nerek i zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością nerek należy stosować eltrombopag z ostrożnością i przy ciągłym monitorowaniu, np. poprzez pomiar kreatyniny surowicy i/lub analizę moczu. Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek i zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu tego leku dorosłym pacjentom z niewydolnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg AUC eltrombopagu zwiększała się o 41 % u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby, o 80 % — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i o 93 % — u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników. Istnieje istotna zmienność ekspozycji przy porównywaniu pacjentów z niewydolnością wątroby i zdrowych ochotników.

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu przy wielokrotnym podawaniu badano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki danych 28 zdrowych ochotników i 714 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (673 pacjentów z WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby innej etiologii). Spośród tych 714 pacjentów 642 miało łagodne zaburzenie funkcji wątroby, 67 — umiarkowane zaburzenie funkcji wątroby i 2 — ciężkie zaburzenie funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym stopniem niewydolności wątroby mieli AUC eltrombopagu w osoczu krwi wyższe o około 111 % (95 % CI: od 45 % do 283 %), a pacjenci z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby mieli AUC eltrombopagu w osoczu krwi wyższe o 183 % (95 % CI: od 90 % do 459 %) w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników.

Dlatego eltrombopag nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z ITT i niewydolnością wątroby (skala Childa-Pugha ≥ 5), jeśli oczekiwana korzyść z zastosowania leku nie przeważa ryzyka zakrzepicy żyły wrotnej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjentom z niewydolnością wątroby należy stosować eltrombopag z ostrożnością. Pacjentom z przewlekłą ITT i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki 25 mg raz dziennie.

Pochodzenie rasowe. Wpływ pochodzenia azjatyckiego wschodniego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 111 zdrowych dorosłych (31 osób pochodzenia azjatyckiego wschodniego) i 88 pacjentów z ITT (18 osób pochodzenia azjatyckiego wschodniego). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wschodniego z ITT wartości AUC eltrombopagu były wyższe o około 49 % w porównaniu z pacjentami innych ras, głównie reprezentantów rasy europejskiej (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Wpływ pochodzenia azjatyckiego wschodniego/południowo-wschodniego (np. chińskiego, japońskiego, tajwańskiego, koreańskiego lub tajskiego) na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 635 pacjentów z WZW C (145 — pochodzenia azjatyckiego wschodniego i 69 — pochodzenia azjatyckiego południowo-wschodniego). Na podstawie szacunków analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wschodniego/południowo-wschodniego wartości AUC eltrombopagu były wyższe o około 55 % w porównaniu z pacjentami innych ras, głównie z reprezentantami rasy europejskiej (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Płeć. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 111 zdrowych dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z ITT (57 kobiet). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u kobiet z ITT wartości AUC eltrombopagu były wyższe o około 23 % w porównaniu z mężczyznami, bez korekty masy ciała.

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 635 pacjentów z WZW C (260 kobiet). Na podstawie wyników modelowania u kobiet z WZW C wartości AUC eltrombopagu były wyższe o około 41 % w porównaniu z mężczyznami.

Wiek. Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 28 zdrowych osób, 673 pacjentów z WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą innej etiologii w wieku od 19 do 74 lat. Dane farmakokinetyczne eltrombopagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są niedostępne. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów starszych (≥ 65 lat) wartości AUC eltrombopagu w osoczu krwi były wyższe o 41 % w porównaniu z młodszych pacjentów.

Dzieci (od 1 do 17 roku życia). Na podstawie danych badań klinicznych wydalanie eltrombopagu z osocza krwi po doustnym przyjęciu zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Wpływ rasy i płci na parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i dorosłych pacjentów jest taki sam. Wartości AUC eltrombopagu u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wschodniego/południowo-wschodniego były wyższe o około 43 % w porównaniu z pacjentami innych ras. Wartości AUC eltrombopagu u kobiet z ITT były wyższe o około 25 % w porównaniu z mężczyznami.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci z ITT przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci z ITT (50 mg raz dziennie).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) purpurą małopłytkową, którzy nie odpowiadają na leczenie innymi lekami (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami).

Leczenie dzieci w wieku od jednego roku z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) purpurą małopłytkową o trwaniu choroby 6 miesięcy lub dłużej od momentu postawienia diagnozy, którzy nie odpowiadają na leczenie innymi lekami (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami).

Leczenie trombocytopenii u dorosłych z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu C, gdy nasilenie trombocytopenii jest głównym czynnikiem utrudniającym rozpoczęcie lub kontynuację optymalnej terapii opartej na interferonie.

Leczenie dorosłych z ciężką nabytej anemią aplastyczną (CAA), którzy wcześniej nie byli leczeni immunosupresyjnie lub którzy słabo odpowiadali na wcześniejsze leczenie oraz nie nadają się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na eltrombopag lub którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ eltrombopagu na inne leki.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (hydroksymetyloglutarylo-koenzym A-reduktazy). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substytutem organicznych transporterów anionów (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), ale jest inhibitorem tych transporterów. Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem BCRP. Stosowanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz dziennie przez 5 dni w połączeniu z pojedynczą dawką 10 mg substytutu OATP1B1 i BCRP – rosuvastatyny – u 39 zdrowych dorosłych ochotników spowodowało wzrost Cmax rosuvastatyny w osoczu o 103% (90% przedział ufności [PU]: 82%, 126%) i AUC0–∞ o 55% (90% PU: 42%, 69%). Należy również oczekiwać interakcji z innymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyną, flawastatyną, lowastatyną, prawastatyną i simwastatyną. W przypadku współlekowania z eltrombopagiem należy zmniejszyć dawki statyn i dokładnie monitorować działania niepożądane wywołane statynami.

Substraty OATP1B1 i BCRP.

Eltrombopag należy stosować razem z innymi substratami OATP1B1 (np. z metotreksatem) i BCRP (np. z topotekanem i metotreksatem) z ostrożnością. Substraty cytochromu P450.

Badania przeprowadzone z wykorzystaniem mikrosomów wątrobowych człowieka wykazały, że eltrombopag (w dawce do 100 µM) in vitro nie hamuje enzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 i 4A9/11 oraz hamuje CYP2C8 i CYP2C9, gdy w pomiarach wykorzystuje się paklitaksel i diklofenak jako substancje testowe. Stosowanie 75 mg eltrombopagu u 24 zdrowych mężczyzn-ochotników nie hamowało ani nie indukowało metabolizmu substancji testowych dla 1A2 (kofeiny), 2C19 (omeprazolu), 2C9 (flurbiprofenu) ani 3A4 (midazolamu). W przypadku współlekowania eltrombopagu z substratami CYP450 nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji.

Inhibitory proteazy WZW.

Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jeśli eltrombopag stosuje się razem z telaprewirem lub boceprevirem. Współlekowanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z telaprewirem 750 mg co 8 godzin nie zmienia stężenia telaprewiru w osoczu.

Współlekowanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z boceprevirem 800 mg co 8 godzin nie zmienia AUC(0–τ), ale zwiększa Cmax o 20% i zmniejsza Cmin o 32%. Kliniczne znaczenie zmniejszenia Cmin nie zostało ustalone; zaleca się dokładne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie supresji WZW.

Wpływ innych leków na eltrombopag.

Cyklosporyna.

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności nowotworu piersi (BCRP). Obserwowano zmniejszenie działania eltrombopagu przy współlekowaniu z 200 mg i 600 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP). Jednoczesne podanie 200 mg cyklosporyny zmniejszyło Cmax i AUC0–∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podanie 600 mg cyklosporyny zmniejszyło Cmax i AUC0–∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Dawkowanie eltrombopagu podczas leczenia dostosowuje się na podstawie liczby płytek krwi pacjenta. Liczbę płytek krwi należy monitorować co najmniej raz w tygodniu przez 2–3 tygodnie po rozpoczęciu współlekowania eltrombopagu z cyklosporyną. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi. Wielowartościowe kationy (wiązanie chelatujące).

Eltrombopag tworzy chelaty z wielowartościowymi kationami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, selen i cynk. Podanie eltrombopagu w dawce pojedynczej 75 mg razem z poliwalentnym środkiem przeciwwskazanym zawierającym kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejszyło AUC0–∞ eltrombopagu we krwi o 70% i Cmax o 70%. Środki przeciwwskazne, produkty mleczne oraz inne substancje zawierające wielowartościowe kationy, takie jak suplementy mineralne, należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po podaniu eltrombopagu, aby zapobiec istotnemu zmniejszeniu wchłaniania eltrombopagu z powodu wiązania chelatującego.

Interakcja z pożywieniem.

Stosowanie eltrombopagu w postaci tabletek razem z posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) istotnie zmniejszyło AUC0–∞ i Cmax. Z drugiej strony, stosowanie eltrombopagu 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o wysokiej lub niskiej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia) nie zmienia ekspozycji na eltrombopag we krwi w stopniu klinicznie istotnym.

Podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 50 mg w postaci tabletek razem ze standardowym, kalorycznym śniadaniem o wysokiej zawartości tłuszczu, zawierającym produkty mleczne, zmniejsza AUC w osoczu eltrombopagu o 59% i Cmax o 65%.

Podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 25 mg w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej razem z posiłkiem o średniej kaloryczności i wysokiej zawartości wapnia, średniej zawartości tłuszczu zmniejszało średnią AUC0–∞ eltrombopagu we krwi o 75% i średnią Cmax o 79%. Takie zmniejszenie ekspozycji było łagodniejsze po podaniu pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej 2 godziny przed posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (średnia wartość AUC0–∞ zmniejszyła się o 20%, a średnia wartość Cmax – o 14%).

Produkty spożywcze o niskiej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i nie wzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu ani żelaza) sok owocowy, nie wzbogacone mleko sojowe i nie wzbogacone płatki nie wpływają istotnie na ekspozycję na eltrombopag we krwi, niezależnie od zawartości kalorii i tłuszczu. Lopinawir/rytonawir.

Współlekowanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem (LPV/RTR) może zmniejszać stężenie eltrombopagu. Badanie przeprowadzone u 40 zdrowych ochotników wykazało, że współlekowanie pojedynczej dawki eltrombopagu 100 mg z LPV/RTR 400/100 mg dwa razy dziennie spowodowało zmniejszenie AUC0–∞ eltrombopagu we krwi o 17%. Dlatego eltrombopag należy stosować razem z lopinawirem/rytonawirem z ostrożnością. W celu prawidłowego doboru dawki eltrombopagu konieczne jest dokładne monitorowanie liczby płytek krwi w przypadku jednoczesnego rozpoczęcia lub przerwania leczenia lopinawirem/rytonawirem.

Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8.

Eltrombopag jest metabolizowany przez kilka szlaków, w tym CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. Leki wpływające na hamowanie lub indukcję jednego enzymu rzadko mogą istotnie wpływać na stężenia eltrombopagu we krwi; natomiast leki wpływające na hamowanie lub indukcję kilku enzymów mogą mieć potencjał zwiększenia (np. fluwoksamina) lub zmniejszenia (np. ryfampycyna) stężeń eltrombopagu.

Inhibitory proteazy WZW.

Wyniki badań interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z powtarzanymi dawkami bocepreviru 800 mg co 8 godzin lub telaprewiru 750 mg co 8 godzin nie zmienia stężeń eltrombopagu we krwi w sposób klinicznie istotny.

Leki stosowane w leczeniu ITP.

Leki stosowane razem z eltrombopagiem w badaniach klinicznych w leczeniu ITP obejmują kortykosteroidy, danazol i/lub azytioprynę, immunoglobulinę wlewającą dożylnie oraz immunoglobulinę D-anty-D. W przypadku współlekowania eltrombopagu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu ITP należy monitorować liczbę płytek krwi, aby utrzymać ją w zalecanym zakresie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

U pacjentów z przewlekłym WZW typu C z trombocytopenią i zaawansowaną chorobą wątroby istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym potencjalnie śmiertelnej niewydolności wątroby i powikłań zakrzepowo-embolii. Zwiększony ryzyko występuje przy stężeniu albumin ≤ 35 g/l lub wartości wskaźnika modelu zaawansowania choroby wątroby (MELD) ≥ 10 podczas leczenia eltrombopagiem w połączeniu z terapią interferonem. Ponadto korzyści terapeutyczne w zakresie osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) w porównaniu z placebo u tych pacjentów były niewielkie (szczególnie u pacjentów z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l). Leczenie eltrombopagiem tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW typu C w zaawansowanym stadium, i tylko wtedy, gdy istnieje ryzyko wystąpienia trombocytopenii lub konieczność wspierania terapii przeciwwirusowej wymaga interwencji. Jeżeli leczenie jest klinicznie uzasadnione, wymagana jest staranna kontrola stanu tych pacjentów.

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio.

Bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji eltrombopagu z lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio, zatwierdzonymi do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C, nie zostały dotychczas ustalone.

Ryzyko hepatotoksyczności.

Stosowanie eltrombopagu może prowadzić do zaburzeń funkcji wątroby i poważnych toksycznych skutków dla wątroby, które mogą zagrozić życiu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy oznaczać stężenia w surowicy alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) i bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie podczas doboru dawki oraz co miesiąc po ustabilizowaniu dawkowania. Eltrombopag jest inhibitorem UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do rozwoju nieprawidłowej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy kontrolować poziom bilirubiny bezpośredniej i pośredniej. W przypadku pojawienia się zmian w badaniach wątrobowych należy przeprowadzić ponowne oznaczenie w ciągu 3–5 dni. Jeżeli potwierdzone zostaną zaburzenia, należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych aż do ich normalizacji lub ustabilizowania. Leczenie eltrombopagiem należy przerwać przy wzroście stężenia ALT (≥ 3 × ULN [górną granicę normy] u pacjentów z normalną funkcją wątroby lub ≥ 3-krotność wartości wyjściowej lub > 5 × ULN, w zależności od tego, która wartość jest niższa, u pacjentów z podwyższonymi poziomami transaminaz przed leczeniem), a także przy:

• postępie procesu;
• utrzymywaniu się zaburzeń ≥ 4 tygodnie;
• jednoczesnym wzroście stężenia bilirubiny bezpośredniej;
• pojawieniu się współistniejących objawów klinicznych zaburzeń funkcji wątroby lub oznak dekompenzacji wątroby.

Eltrombopag należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami wątroby. Pacjentom z ITP i uszkodzeniem wątroby leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki. W przypadku przepisywania pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby wymagana jest staranna kontrola (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby (przy stosowaniu w połączeniu z interferonem).

Niewydolność wątroby u pacjentów z przewlekłym WZW typu C: należy dokładnie monitorować stan pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub przy wyjściowej wartości wskaźnika modelu zaawansowania choroby wątroby (MELD) ≥ 10.

U pacjentów z WZW typu C z wątrobą cyrozową istnieje ryzyko dekompenzacji wątroby podczas stosowania interferonu alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z WZW typu C i trombocytopenią objawy niewydolności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żył węzłowych, samoistny bakteryjny zapalenie otrzewnej) występowały częściej w grupie eltrombopagu (11 %) niż w grupie placebo (6 %). Pacjenci z niskim stężeniem albumin (< 35 g/l) lub ≥ 10 według skali MELD na początku badania mieli trzykrotnie większe ryzyko niewydolności wątroby i zwiększone ryzyko powikłań śmiertelnych w porównaniu z tymi, którzy mieli mniej zaawansowaną chorobę wątroby. Ponadto korzyści terapeutyczne w zakresie osiągnięcia SVR w porównaniu z placebo u tych pacjentów były niewielkie (szczególnie u pacjentów z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l). Eltrombopag należy przepisywać tym pacjentom tylko po dokładnej ocenie oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykiem. Podczas leczenia pacjentów z takimi cechami należy uważnie obserwować objawy i oznaki niewydolności wątroby. W celu uzyskania informacji dotyczących kryteriów przerwania leczenia interferonem należy odnieść się do odpowiedniej instrukcji do lekarstwa. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli terapię przeciwwirusową przerwano z powodu niewydolności wątroby. Powikłania zakrzepowo-embolii.

Podczas kontrolowanych badań z udziałem pacjentów z trombocytopenią, chorych na WZW typu C, którzy otrzymywali terapię interferonem (n = 1439), powikłania zakrzepowo-embolii (TEU) wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4 %), którzy otrzymywali eltrombopag, i u 6 z 484 (1 %) pacjentów w grupie placebo. Opisane powikłania zakrzepowo-embolii obejmowały zarówno zjawiska żylne, jak i tętnicze. Większość TEU była nieważkich i została wyeliminowana do końca badania. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEU w obu grupach leczenia (2 % pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z < 1 % otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano związku między czasem rozpoczęcia leczenia a rozwojem TEU. U pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub MELD ≥ 10 zaobserwowano dwukrotnie większe ryzyko rozwoju TEU niż u pacjentów z wyższym stężeniem albumin; u pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko TEU było dwukrotnie wyższe w porównaniu z młodszy pacjentami. Eltrombopag należy przepisywać tym pacjentom tylko po dokładnej ocenie oczekiwanych korzyści i możliwych ryzyk. Należy uważnie obserwować oznaki i objawy rozwoju TEU u tych pacjentów. Stwierdzono, że ryzyko TEU zwiększa się u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby (PCH) przy przepisywaniu eltrombopagu w dawce 75 mg raz dziennie przez dwa tygodnie przed inwazyjnymi zabiegami. U 6 z 143 (4 %) dorosłych pacjentów z PCH, którzy otrzymywali eltrombopag, wystąpiły TEU (wszystkie w układzie żyły wrotnej), w grupie placebo TEU wystąpiły u 2 z 145 (1 %) pacjentów (jeden przypadek powikłania w układzie żyły wrotnej i jeden przypadek zawału mięśnia sercowego). U 5 z 6 pacjentów, którzy otrzymywali eltrombopag, wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek > 200000/μl w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia trombocytopenii u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby w ramach przygotowania do zabiegów inwazyjnych.

Na podstawie danych z badań klinicznych z eltrombopagiem u pacjentów z ITP przypadki zakrzepów wystąpiły przy niskim i normalnym poziomie płytek. Eltrombopag należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepów, w tym dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór antytrombiny III, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych), wiekiem starszym, długotrwałym okresem unieruchomienia, nowotworami złośliwymi, stosowaniem środków antykoncepcyjnych i hormonoterapii zastępczej, zabiegami chirurgicznymi/traumami, otyłością, paleniem tytoniu. Poziom płytek należy stale monitorować, a w przypadku jego wzrostu powyżej wymaganego poziomu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia eltrombopagiem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy zawsze oceniać stosunek ryzyka do korzyści przy leczeniu pacjentów z ryzykiem wystąpienia TEU o dowolnej etiologii.

W badaniach klinicznych u pacjentów z oporną AA nie odnotowano żadnych przypadków TEU, jednak ryzyko wystąpienia tych zjawisk nie powinno być wykluczone u tej grupy pacjentów ze względu na ograniczoną liczbę chorych poddanych leczeniu. Ponieważ pacjentom z wskazaniem AA przepisuje się maksymalną zatwierdzoną dawkę (150 mg/dobę) i biorąc pod uwagę charakter odpowiedzi, można oczekiwać rozwoju TEU w tej grupie pacjentów.

Eltrombopag nie powinien być stosowany do leczenia pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugha ≥ 5), chyba że potencjalna korzyść z zastosowania przeważa nad ryzykiem zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli zastosowanie leku jest konieczne, eltrombopag do leczenia pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby należy przepisywać z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Krwawienia po przerwaniu leczenia eltrombopagiem.

Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem u pacjentów z ITP może ponownie wystąpić trombocytopenia. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek wraca do poziomu wyjściowego w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawień. Ryzyko to wzrasta, jeśli leczenie eltrombopagiem jest przerywane na tle stosowania leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych. W przypadku przerwania terapii eltrombopagiem zaleca się wznowienie leczenia zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi. Jako dodatkowe środki można rozważyć przerwanie terapii przeciwkrzepliwej i/lub przeciwpłytkowej, przeanalizowanie wsparcia przeciwkrzepliwego lub przeciwpłytkowego. Liczbę płytek należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem.

W badaniach klinicznych pacjentów z WZW typu C po przerwaniu przyjmowania peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu zgłaszano wyższy poziom występowania krwawień przewodu pokarmowego, w tym ciężkich i śmiertelnych. Po przerwaniu terapii pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów krwawień przewodu pokarmowego.

Formowanie siateczkowatej tkanki retikulinowej szpiku kostnego i ryzyko włóknienia szpiku kostnego. Eltrombopag zwiększa ryzyko pojawienia się lub nasilenia tworzenia się włókien retikulinowych w szpiku kostnym. Znaczenie tego, jak i przy stosowaniu innych agonistów receptorów trombopoetyny, nie jest jeszcze ustalone.

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy dokładnie przeanalizować mazek krwi obwodowej w celu ustalenia wyjściowego poziomu zaburzeń morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stabilnego trybu dawkowania eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełen obraz krwi z różnicowaniem leukocytów. W przypadku pojawienia się niedojrzałych lub dysplastycznych komórek należy przeanalizować mazek krwi obwodowej w celu wykrycia nowych lub pogłębiania się już istniejących zaburzeń morfologicznych (np. pęknięć i pojawiania się jąder w erytrocytach, niedojrzałych leukocytów) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta pojawiają się nowe lub nasilają się istniejące zaburzenia morfologiczne lub pojawia się cytopenia, leczenie eltrombopagiem należy przerwać i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego, w tym barwienia mazku w celu wykrycia włóknienia.

Nowotwory złośliwe i ich postęp.

Istnieje teoretyczne przypuszczenie, że agonisty receptora TPO-R mogą stymulować postęp istniejących nowotworów hematopoetycznych, takich jak zespół mielodysplastyczny. Agonisty receptorów trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które powodują rozwój komórek prekursorowych trombopoezy, ich różnicowanie i produkcję płytek. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek pochodzenia mieloidalnego.

W badaniach klinicznych stosowania agonistów receptorów trombopoetyny u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS) odnotowano przypadki przejściowego wzrostu liczby komórek blastycznych i postępu MDS do ostrej białaczki mieloidalnej (AML).

Diagnoza ITP lub AA u dorosłych i starszych pacjentów powinna być potwierdzona przez wykluczenie innych jednostek chorobowych rozwijających się z trombocytopenią, w szczególności należy wykluczyć diagnozę MDS. Należy rozważyć możliwość wykonania aspiracji szpiku kostnego i biopsji w trakcie przebiegu choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat z objawami systemowymi nieprawidłowości, takimi jak wzrost liczby komórek blastycznych w krwi obwodowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu do leczenia innych stanów trombocytopenicznych, w tym MDS lub trombocytopenii wywołanej chemioterapią, nie zostały ustalone. Eltrombopag należy stosować wyłącznie zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami i nie należy stosować do leczenia trombocytopenii wywołanej MDS lub dowolną inną przyczyną trombocytopenii.

Defekty cytogenetyczne i postęp do MDS/AML u pacjentów z AA.

Wiadomo, że u pacjentów z AA występują defekty cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko defektów cytogenetycznych u pacjentów z AA. W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce początkowej 50 mg/dobę (z zwiększaniem dawki co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) u pacjentów z oporną AA pojawienie się nowych patologii cytogenetycznych obserwowano u 17,1 % dorosłych pacjentów [7/41 (u 4 z nich stwierdzono zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do pojawienia się patologii cytogenetycznej wynosiła 2,9 miesiąca.

W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce 150 mg/dobę (z modyfikacjami zależnie od przynależności etnicznej lub wieku zgodnie z wskazaniami) (ELT116826) z udziałem pacjentów z oporną AA, pojawienie się nowych patologii cytogenetycznych obserwowano u 22,6 % dorosłych pacjentów [7/31 (u 3 z nich stwierdzono zmiany w chromosomie 7)]. Wszyscy 7 pacjentów mieli normalne parametry cytogenetyczne na poziomie wyjściowym. U sześciu pacjentów stwierdzono defekty cytogenetyczne w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem. U jednego pacjenta stwierdzono defekty cytogenetyczne w 6. miesiącu leczenia. W badaniach klinicznych eltrombopagu z udziałem pacjentów z AA u 4 % pacjentów (5/133) postawiono diagnozę MDS. Mediana czasu do postawienia diagnozy wynosiła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem.

Dla pacjentów z AA, którzy nie odpowiadali lub słabo odpowiadali na wcześniejszą terapię immunosupresyjną, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z badaniami cytogenetycznymi przed rozpoczęciem przyjmowania eltrombopagu, a następnie w 3. i 6. miesiącu leczenia. Jeśli zostaną wykryte nowe defekty cytogenetyczne, należy ocenić celowość kontynuacji leczenia eltrombopagiem.

Kataktara i inne zmiany oka.

Na podstawie badań toksykologicznych na zwierzętach przy stosowaniu eltrombopagu obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. W kontrolowanych badaniach u pacjentów z WZW typu C i trombocytopenią (n = 1439), którzy otrzymywali terapię interferonem, postęp istniejącej zaćmy lub nowe przypadki zaćmy wystąpiły u 8 % w grupie eltrombopagu i u 5 % w grupie placebo. Krwawienia do siatkówki, głównie klasy 1 lub 2, odnotowano u pacjentów z WZW typu C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag (2 % w grupie eltrombopagu i 2 % w grupie placebo). Krwawienia występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w tkance siatkówki. Zaleca się regularną kontrolę okulistyczną pacjentów, w tym w celu wykrycia zaćmy.

Wydłużenie interwału QT/QTc.

Badania interwału QTc u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali po 150 mg eltrombopagu dziennie, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację serca. Wydłużenie interwału QTc obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z ITP i u pacjentów z WZW typu C i trombocytopenią. Kliniczne znaczenie tych przypadków wydłużenia QTc jest nieznane.

Zmniejszenie terapeutycznego efektu leczenia eltrombopagiem.

W przypadku zmniejszenia się terapeutycznego efektu leczenia lub niemożności utrzymania odpowiedzi płytek na leczenie eltrombopagiem w ramach zalecanych dawek należy szukać czynników przyczynowych, w tym zwiększenia zawartości włókien retikulinowych w szpiku kostnym.

Dzieci.

Wymienione szczególne zagadnienia dotyczące stosowania eltrombopagu do leczenia ITP należy uwzględniać przy przepisywaniu leku dzieciom.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Eltrombopag silnie zabarwia, dlatego może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych. U pacjentów, którzy otrzymywali eltrombopag, obserwowano zmianę koloru surowicy oraz wpływ na poziomy bilirubiny ogólnej i kreatyniny. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych i obserwacje kliniczne nie są zgodne, do potwierdzenia ważności wyników można wykonać ponowne analizy z wykorzystaniem innej metody.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabletę powlekaną, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eltrombopagu u ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Eltrombopag-Vista nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Eltrombopag-Vista nie jest zalecany do leczenia kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy eltrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag przenika do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub zaniechanie leczenia Ertrombopagiem-Vistą, biorąc pod uwagę oczekiwaną korzyść z leczenia dla matki i potencjalne ryzyko dla dziecka.

Plodność.

Funkcja rozrodcza samic i samców szczurów przy podawaniu dawek leku porównywalnych z dawkami eltrombopagu dla człowieka nie uległa zmianie. Jednakże ryzyko dla człowieka nie może być całkowicie wykluczone.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym zawroty głowy i brak czujności, przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznej.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub przewlekłego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań.

Schemat dawkowania jest indywidualny i oparty na liczbie płytek krwi u każdego pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie jest normalizacja liczby płytek krwi. Leczenie pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) purpurą trombocytopeniczną (ITP). W celu osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl należy stosować minimalną skuteczną dawkę eltrombopagu. Dawkę należy dostosowywać na podstawie zmian liczby płytek krwi. Nie należy stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych wzrost liczby płytek krwi obserwowano w ciągu 1–2 tygodni od rozpoczęcia terapii eltrombopagiem, a spadek liczby płytek krwi obserwowano w ciągu 1–2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli pacjenci oraz dzieci w wieku od 6 do 17 lat.

Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 50 mg jednorazowo na dobę. U pacjentów pochodzących z regionu Azji Wschodniej i Azji Południowo-Wschodniej leczenie należy rozpocząć od zmniejszonej dawki – 25 mg jednorazowo na dobę.

Dzieci w wieku od 1 do 5 lat.

Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 25 mg jednorazowo na dobę.

Monitorowanie i dostosowanie dawki.

Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę należy dostosowywać w taki sposób, aby osiągnąć poziom płytek krwi ≥ 50 000/μl i utrzymać go w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia krwawień. Dawka nie powinna przekraczać 75 mg na dobę.

W trakcie leczenia eltrombopagiem należy regularnie monitorować parametry funkcji wątroby i badania hematologiczne oraz dostosowywać dawkę eltrombopagu w zależności od poziomu płytek krwi zgodnie z tabelą 3. Rozszerzony morfologiczny obraz krwi, w tym liczba płytek krwi oraz rozmaz krwi obwodowej, należy wykonywać co tydzień do ustalenia stałego poziomu płytek krwi (≥ 50 000/μl przez co najmniej 4 tygodnie). Po tym czasie badanie to należy wykonywać co miesiąc.

Stosuje się najniższą skuteczną dawkę leku w celu utrzymania wymaganego poziomu płytek krwi.

Tabela 3

Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ITP

* Dla pacjentów otrzymujących leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz na dobę, zwiększenie dawki do 25 mg raz na dobę nie jest wskazane.

** Dla pacjentów otrzymujących leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz na dobę, należy spróbować wznowić leczenie w dawce 25 mg co drugi dzień.

Eltrombopag można stosować dodatkowo do innych leków stosowanych w leczeniu ITP. Zgodnie ze stanem klinicznym należy korygować dawkę współistniejących leków stosowanych w leczeniu ITP w celu uniknięcia nadmiernego wzrostu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem.

Przed każdą kolejną korektą dawki należy odczekać co najmniej 2 tygodnie od poprzedniej korekty dawki, aby ocenić odpowiedź liczby płytek krwi pacjenta na leczenie.

Standardową zmianą dawki eltrombopagu w celu zwiększenia lub zmniejszenia dawki dobowej jest 25 mg na dobę.

Przestanie leczenia.

Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli poziom płytek krwi nie wzrośnie do wartości wystarczającej do uniknięcia klinicznie istotnego krwawienia po 4 tygodniach leczenia eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę.

Należy okresowo przeprowadzać badanie kliniczne pacjenta i podejmować decyzje o kontynuacji leczenia w sposób indywidualny. U pacjentów z nienaruszoną śledzioną należy rozważyć możliwość wykonania splenektomii. Po zakończeniu leczenia możliwe jest ponowne wystąpienie trombocytopenii.

Leczenie trombocytopenii u dorosłych pacjentów z przewlekłym WGW.

W przypadku stosowania eltrombopagu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi należy zapoznać się z instrukcją do tych leków.

W badaniach klinicznych wzrost liczby płytek krwi obserwowano zazwyczaj w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. Celem leczenia powinno być osiągnięcie minimalnej koniecznej liczby płytek krwi umożliwiającej rozpoczęcie terapii przeciwwirusowej. Podczas terapii przeciwwirusowej celem leczenia jest utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie zapobiegającym wystąpieniu krwawienia — zazwyczaj jest to 50 000–75 000/μl. Należy unikać poziomu płytek krwi > 75 000/μl. Stosuje się najniższą skuteczną dawkę eltrombopagu niezbędną do osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi potrzebnej do rozpoczęcia i optymalizacji terapii przeciwwirusowej. Dobór dawki opiera się na przywróceniu liczby płytek krwi.

Początkowa dawka.

Początkowa dawka leku wynosi 25 mg raz na dobę. Nie należy zmieniać dawki u pacjentów pochodzenia wschodnio/south-east azjatyckiego ani u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby.

Kontrola i korekta dawki.

Dawkę eltrombopagu należy zwiększać o 25 mg co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia liczby płytek krwi optymalnej do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej. Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może się zmniejszyć, dlatego nie należy natychmiast korygować dawki (patrz tabela 3).

Podczas terapii przeciwwirusowej należy korygować dawkę eltrombopagu w taki sposób, aby uniknąć zmniejszenia dawki peginterferonu, ponieważ spadek liczby płytek krwi zwiększa ryzyko krwawienia u pacjentów (patrz tabela 4). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień do osiągnięcia stabilnego poziomu, zazwyczaj 50 000–75 000/μl. Następnie należy co miesiąc prowadzić monitorowanie ogólnego badania krwi, w tym liczby płytek krwi oraz rozmazu krwi obwodowej.

Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki o 25 mg co dobę, jeśli liczba płytek krwi przekracza wymagany poziom. Po 2 tygodniach należy ocenić skuteczność nowej dawki i podjąć decyzję o dalszej korekcie dawki.

Nie należy przekraczać dawki 100 mg na dobę.

Tabela 4

Korekta dawki eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu C podczas terapii przeciwwirusowej

* Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może się zmniejszyć, dlatego nie należy natychmiast korygować dawki.

** U pacjentów otrzymujących leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz dziennie należy próbować wznowić leczenie w dawce 25 mg raz dziennie.

Przestanie leczenia.

Jeśli po 2 tygodniach terapii eltrombopagiem w dawce 100 mg nie osiągnięto wymaganej liczby płytek krwi umożliwiającej rozpoczęcie terapii przeciwwirusowej, stosowanie eltrombopagu należy przerwać.

Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli przestaje się terapię przeciwwirusową. Nadmierna liczba płytek krwi lub poważne zaburzenia wskazań czynnościowych wątroby również wymagają przerwania leczenia.

Anemia aplastyczna ciężkiego stopnia.

Początkowa dawka.

Początkowa dawka eltrombopagu wynosi 50 mg raz dziennie. U pacjentów pochodzących z Azji Wschodniej i Azji Południowo-Wschodniej leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z potwierdzonymi defektami cytogenetycznymi chromosomu 7.

Monitorowanie i dostosowywanie dawki.

Odpowiedź hematologiczna wymaga dopasowania dawki, zazwyczaj do 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania eltrombopagu. Dawka eltrombopagu powinna być dostosowywana o 50 mg co 2 tygodnie w celu osiągnięcia wymaganej liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl. U pacjentów przyjmujących 25 mg raz dziennie dawkę należy najpierw zwiększyć do 50 mg dziennie, a następnie zwiększać dawkę o 50 mg. Dawki 150 mg dziennie nie należy przekraczać. Podczas terapii eltrombopagiem należy monitorować kliniczne parametry hematologiczne i czynności wątroby oraz dostosowywać dawkę eltrombopagu zgodnie z liczbą płytek krwi, jak podano w tabeli 5.

Tabela 5

Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z anemią aplastyczną ciężkiego stopnia

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią we wszystkich trzech liniach (poziomy leukocytów, erytrocytów i płytek krwi).

U pacjentów osiągających odpowiedź we wszystkich trzech liniach, w tym brak potrzeby przetaczania przez co najmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%.

Jeśli wyniki badań krwi pozostają stabilne po 8 tygodniach na zmniejszonej dawce, należy przerwać przyjmowanie eltrombopagu i kontynuować monitorowanie wyników badań krwi. Jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej < 30 000/μl, hemoglobina poniżej < 9 g/dl lub bezwzględna liczba neutrofili poniżej < 0,5 × 10^9/l, przyjmowanie eltrombopagu może zostać wznowione w poprzednio skutecznej dawce.

Przestanie leczenia.

Jeśli po 16 tygodniach leczenia nie zaobserwuje się żadnej odpowiedzi hematologicznej, stosowanie eltrombopagu należy przerwać. Jeśli nie wykryto nowych defektów cytogenetycznych, należy ocenić, czy kontynuowanie przyjmowania eltrombopagu jest uzasadnione. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać w przypadku nadmiernych zmian liczby płytek krwi (jak wskazano w tabeli 4) lub istotnych odchyleń wartości prób wątrobowych od normy.

Grupy specjalne.

Niewydolność nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Leczenie pacjentów z niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością oraz kontrolować poziom kreatyniny w surowicy i/lub wykonywać badania moczu.

Niewydolność wątroby. Eltrombopagu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugha ≥ 5), chyba że oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad znanym ryzykiem trombozy żyły wrotnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie eltrombopagu w leczeniu samoistnej trombocytopenii plamistej, dawka początkowa powinna wynosić 25 mg na dobę. Zwiększenie dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć nie wcześniej niż po 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii.

U pacjentów z przewlekłym WZW C i niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugha ≤ 6) nie ma potrzeby zmiany dawki. Pacjenci z przewlekłym WZW C oraz pacjenci z ciężką anemią aplastyczną i niewydolnością wątroby powinni rozpocząć leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz dziennie. Zwiększenie dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważy nie wcześniej niż po 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby leczonych eltrombopagiem w okresie przygotowania do zabiegu inwazyjnego lub w trakcie terapii przeciwwirusowej u chorych na WZW C stwierdzono zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji wątroby i powikłań tromboembolicznych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ITP w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań klinicznych eltrombopagu nie wykazały istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów w wieku do 65 roku życia i u pacjentów powyżej 65 roku życia. Wyniki innych obserwacji klinicznych nie wykazały różnic w efekcie terapeutycznym między pacjentami w podeszłym wieku a młodszych pacjentach, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Lek ten należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego. U dzieci i dorosłych pacjentów z krajów Azji Wschodniej i Azji Południowo-Wschodniej, w tym u pacjentów z niewydolnością wątroby, dawkę początkową eltrombopagu należy ustalić na 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Należy kontrolować liczbę płytek krwi i kierować się standardowymi kryteriami w celu dalszej modyfikacji dawki.

Sposób podania.

Doustnie.

Tabletki należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po spożyciu jakichkolwiek produktów, takich jak leki przeciwwstrzążowe, produkty mleczne (lub inne produkty zawierające wapń) lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Eltrombopag-Vista, tabletki powlekane powłoką, nie jest zalecany w leczeniu dzieci poniżej 1 roku życia z przewlekłą ITP ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa eltrombopagu u dzieci i nastolatków (< 18 lat) z trombocytopenią związaną z przewlekłym WZW C lub ciężką anemią aplastyczną. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie.

Objawy. Podczas badań klinicznych u pacjentów z ITP odnotowano jeden przypadek przedawkowania, gdy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Działania niepożądane obejmowały umiarkowane wysypki, przejściową bradykardię, zmęczenie oraz podwyższenie poziomu transaminaz. Poziom enzymów wątrobowych mierzony między dniem 2. a 18. po przedawkowaniu był 1,6-krotnie wyższy od górnej granicy normy dla AST, 3,9-krotnie – dla ALT oraz 2,4-krotnie – dla bilirubiny całkowitej. Liczba płytek krwi wynosiła 672 000/μl w 18. dniu po przedawkowaniu, maksymalna liczba płytek krwi wyniosła 929 000/μl. Wszystkie działania niepożądane ustąpiły po leczeniu bez powikłań.

Leczenie. W wyniku przedawkowania liczba płytek krwi może nadmiernie wzrosnąć i spowodować powikłania zakrzepowe/zakrzewicze. W przypadku przedawkowania należy doustnie podać leki zawierające kationy metali, takie jak wapń, glin lub magnez, w celu utworzenia chelatów z eltrombopagiem i ograniczenia jego wchłaniania. Należy dokładnie monitorować poziom płytek krwi. Ponowne rozpoczęcie leczenia eltrombopagiem jest możliwe zgodnie z podanymi zaleceniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ponieważ eltrombopag nie jest znacząco wydalany z moczem i w dużej mierze wiąże się z białkami osocza, hemodializa nie będzie skuteczną metodą eliminacji eltrombopagu.

Efekty uboczne.

Idiopatyczna trombocytopenia u dorosłych pacjentów z ITP i dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu oceniano u dorosłych pacjentów (n = 763) w ramach połączonych, podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badań TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) oraz TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie wyników zakończonych badań otwartych (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) oraz TRA112940. Pacjenci otrzymywali badany lek przez okres do 8 lat (w ramach EXTEND). Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były hepatotoksyczność oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe. Najczęstsze efekty uboczne występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: nudności, biegunkę, podwyższenie poziomu alaninotransferazy oraz ból pleców.

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP zostało wykazane w dwóch badaniach (n = 171). PETIT2 (TRA115450) było podwójnie ślepe, otwarte, randomizowane, kontrolowane placebo badanie składające się z dwóch części. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy stosowania eltrombopagu (n = 63) lub placebo (n = 29) przez 13 tygodni w okresie randomizowanym badania. PETIT (TRA108062) było otwartym i podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem w kohortach z opóźnionym naborem pacjentów, składającym się z 3 części. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy stosowania eltrombopagu (n = 44) lub placebo (n = 21) przez 7 tygodni. Profil niepożądanych reakcji był porównywalny z tym, który obserwowano u dorosłych, z dodatkowymi niepożądanymi reakcjami oznaczonymi znakiem „♦” w poniższej tabeli. Najczęstsze niepożądane reakcje u dzieci z ITP w wieku od 1 roku (≥ 3% i więcej niż w grupie placebo) to: infekcja dróg oddechowych górnych, zapalenie nosa i gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból w gardle, ból zębów i katar.

Trombocytopenia związana z wirusem zapalenia wątroby C u dorosłych pacjentów.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 leczonych eltrombopagiem) oraz ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) były randomizowanymi, podwójnie ślepych, kontrolowanymi placebo, wieloośrodkowymi badaniami mającymi na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności eltrombopagu u pacjentów z trombocytopenią związaną z wirusem zapalenia wątroby C, którzy w przeciwnym razie mieli prawo rozpocząć terapię przeciwwirusową. W badaniach dotyczących WZW C populację oceny bezpieczeństwa stanowili wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymywali badany lek w okresie podwójnie ślepych części 2 badania ENABLE 1 (leczeni eltrombopagiem n = 450, leczeni placebo n = 232) oraz badania ENABLE 2 (leczeni eltrombopagiem n = 506, leczeni placebo n = 252). Stan pacjentów analizowano zgodnie z zastosowanym schematem leczenia (ogólna populacja do oceny bezpieczeństwa w okresie podwójnie ślepych, eltrombopag n = 955, placebo n = 484).

Najpoważniejszymi efektami ubocznymi wykrytymi podczas badań terapii ITP lub WZW C były hepatotoksyczność oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe. Najczęstsze efekty uboczne (zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia w badaniach terapii ITP lub WZW C to: ból głowy, anemia, obniżenie apetytu, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, hipertermia, zmęczenie, choroby typu grypowego, osłabienie, dreszcze i obrzęki obwodowe.

Urazowa anemia aplastyczna u dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo eltrombopagu w ciężkiej anemii aplastycznej oceniano podczas prowadzenia niekontrolowanego otwartego badania z udziałem 43 pacjentów, w którym 11 pacjentów (26%) otrzymywało leczenie przez > 6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) przez > 1 rok. Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były gorączkowa neutropenia oraz sepsa/infekcja. Najczęstsze efekty uboczne występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, kaszel, duszność, ból gardła, katar, nudności, biegunkę, ból brzucha, podwyższony poziom transaminaz, krwiaki, artralgię, skurcze mięśni, ból kończyn, zmęczenie, gorączkową neutropenię oraz gorączkę.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach z udziałem 763 dorosłych pacjentów i 171 dzieci z ITP, 1520 pacjentów z WZW C, 43 pacjentów z TAA oraz w raportach po rejestracji wymienione są poniżej zgodnie z terminologią MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] według częstości występowania. W ramach każdej klasyfikacji narządów układów efekty uboczne leku są wymienione według częstości, przy czym na pierwszym miejscu znajdują się te najczęściej występujące. Częstość występowania efektów ubocznych podano z zastosowaniem następującego podziału (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości).

Podczas leczenia ITP.

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas badań pediatrycznych (u dzieci w wieku od 1 do 17 lat).

† Zwiększenie poziomów alaninotransferazy i aspартanotransferazy może występować jednoczesnie, choć z mniejszą częstością.

‡ Zgrupowane według dominujących terminów: ostra niewydolność nerek i niewydolność nerek.

Podczas leczenia HCV (w połączeniu z terapią przeciwwirusową interferonem i rybawiryną).

†Zgrupowane według dominujących terminów: oliguria, niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek.

Populacja badania TAA.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Zakrzepowo-zatorowe powikłania.

W trzech kontrolowanych i dwóch niekontrolowanych badaniach klinicznych w grupie 446 dorosłych pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem u 17 pacjentów wystąpiło łącznie 19 zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności malejącej częstości): zatorowość żył głębokich (6), zatorowość płucna (6), ostry zawał mięśnia sercowego (2), udar niedokrwienny mózgu (2), zatorowość (1) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W badaniu klinicznym z udzialem placebo (228 pacjentów) po 2 tygodniach leczenia przed zabiegami inwazyjnymi u 6 z 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem wystąpiło 7 zakrzepiczych powikłań w układzie żyły wrotnej oraz u 2 z 145 (1%) pacjentów w grupie placebo wystąpiły 3 powikłania zakrzepowo-zatorowe. U 5 z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem powikłania zakrzepowo-zatorowe wystąpiły przy liczbie płytek > 200000/μl.

Z wyjątkiem liczby płytek ≥ 200000/μl nie stwierdzono innych specyficznych czynników ryzyka u pacjentów, u których wystąpiły powikłania zakrzepowo-zatorowe.

W kontrolowanych badaniach u pacjentów z trombocytopenią zakażonych wirusem WZW C, którzy otrzymywali terapię interferonem (n = 1439), powikłania zakrzepowo-zatorowe (TEU) wystąpiły u 38 z 955 (4%) pacjentów otrzymujących eltrombopag oraz u 6 z 484 (1%) pacjentów z grupy placebo. Opisywane powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zjawiska żylne, jak i tętnicze. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEU w obu grupach leczenia (2% pacjentów otrzymujących eltrombopag vs. <1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). U pacjentów z niskim poziomem albumin (≤ 35 g/l) lub wynikiem skali MELD ≥ 10 stwierdzono podwójne zwiększenie ryzyka wystąpienia TEU w porównaniu z pacjentami z wyższym poziomem albumin; u pacjentów w wieku 60 lat i więcej ryzyko TEU było dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów.

Niewydolność wątroby (przy stosowaniu z interferonem).

Pacjenci zakażeni wirusem WZW C z marskością wątroby, którzy otrzymują terapię interferonem alfa, są narażeni na ryzyko dekompenzacji wątroby. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z trombocytopenią i WZW C objawy dekompenzacji wątroby (wysięk brzuszny, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z wariowanych żył przełyku, samoistny bakteryjny zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów z niskim poziomem albumin (≤ 35 g/l) lub początkowym wynikiem skali MELD ≥ 10 stwierdzono trzykrotnie większe ryzyko dekompenzacji wątroby oraz zwiększone ryzyko powikłań śmiertelnych w porównaniu z pacjentami z mniej zaawansowanym stadium choroby wątroby. Eltrombopag należy stosować tym pacjentom wyłącznie po dokładnej ocenie oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykiem. U pacjentów z takimi cechami należy dokładnie monitorować objawy dekompenzacji wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryzyko hepatotoksyczności

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych leczenia przewlekłego ITP przy użyciu eltrombopagu obserwowano wzrost stężenia w surowicy ALT, AST i bilirubiny. Te zaburzenia były łagodne (stopień 1–2), miały charakter odwracalny i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia funkcji wątroby. Wśród uczestników trzech badań kontrolowanych z zastosowaniem placebo w jednego pacjenta z grupy placebo i jednego pacjenta z grupy eltrombopagu rozwinęła się niewydolność wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach z zastosowaniem placebo u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłym ITP poziomy ALT ponad 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy (GGN) stwierdzono odpowiednio u 4,7% i 0% pacjentów z grup eltrombopagu i placebo.

W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z WZW C poziomy AST lub ALT ponad 3-krotnie wyższe od GGN stwierdzono odpowiednio u 34% i 38% pacjentów z grup eltrombopagu i placebo. Stosowanie eltrombopagu w połączeniu z peginterferonem/rybawiryną wiąże się z hiperbilirubinemią pośrednią. Poziom bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 × GGN stwierdzono odpowiednio u 76% i 50% pacjentów z grup eltrombopagu i placebo.

W nieporównawczym badaniu fazy II monoterapii refraktaryjnego AA poziomy AST lub ALT ponad 3-krotnie wyższe od GGN oraz poziom bilirubiny całkowitej (pośredniej) ponad 1,5-krotnie wyższy od GGN obserwowano u 5% pacjentów. Poziomy bilirubiny całkowitej ponad 1,5-krotnie wyższe od GGN obserwowano u 14% pacjentów.

Trombocytopenia po odstawieniu leku.

Na podstawie trzech kontrolowanych badań klinicznych zaobserwowano przejściowe zmniejszenie liczby płytek poniżej poziomu wyjściowego po odstawieniu leczenia u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i 8% pacjentów z grupy placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zwiększenie stężenia retikuliny w szpiku kostnym.

Na podstawie badań klinicznych nie stwierdzono objawów klinicznie istotnych zaburzeń szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia funkcji szpiku kostnego. U jednego pacjenta leczenie eltrombopagiem zostało przerwane z powodu pojawienia się retikuliny w szpiku kostnym (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Defekty cytogenetyczne.

W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce początkowej 50 mg/dobę (z zwiększaniem dawki co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) u pacjentów z refraktaryjnym AA nowe patologie cytogenetyczne wystąpiły u 17,1% dorosłych pacjentów (7/41, w tym u 4 z zmianami w chromosomie 7). Mediana czasu do wystąpienia patologii cytogenetycznej wynosiła 2,9 miesiąca.

W badaniu klinicznym fazy II (ELT116826) u pacjentów z refraktaryjnym AA przy stosowaniu eltrombopagu w dawce 150 mg/dobę (z modyfikacjami zależnymi od pochodzenia etnicznego lub wieku zgodnie z wskazaniami) nowe patologie cytogenetyczne zaobserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów (7/31, w tym u 3 z zmianami w chromosomie 7). Wszyscy 7 pacjentów mieli normalne parametry cytogenetyczne na poziomie wyjściowym. U sześciu pacjentów stwierdzono defekty cytogenetyczne w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem. U jednego pacjenta stwierdzono defekty cytogenetyczne w 6. miesiącu leczenia.

W trakcie niekontrolowanego otwartego badania AA pacjentom wykonano punkcję szpiku kostnego i oceniono defekty cytogenetyczne. U 8 (19%) pacjentów stwierdzono nowe defekty cytogenetyczne, w tym u 5 pacjentów z zmianami w chromosomie 7. Na podstawie dwóch trwających badań (ELT116826 i ELT116643) defekty cytogenetyczne wykryto u 4 z 28 (14%) i u 4 z 62 (6%) pacjentów w poszczególnych badaniach. Nowotwory hematologiczne.

Na podstawie niekontrolowanego otwartego badania AA u 3 (7%) pacjentów rozpoznano MDS po leczeniu eltrombopagiem, w dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1 z 28 (4%) i 1 z 62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS i AML.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; po 2 lub 4 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sínton Hispánia, S. L. / Synthoн Hispaniа, S.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

ul. C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania / C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain