Elpatro

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Elpatro (ELPATRO)

Skład:

substancja czynna: eltrombopag (eltrombopag);

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg, lub 75 mg eltrombopagu (w formie ołaminu eltrombopagu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, manitol (421), sodowa skrobioglikolan (typ A), powidon, stearyna magnezu; powłoka filmowa: Instacoat Universal Yellow A05E04419 (hydroksypropyloceluloza, glikol polietylenowy, talk, dwutlenek tytanu [E 171], tlenek żelaza żółty [E 172]).

Postać leku. Tabletka powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

25 mg: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „5” i „5” po obu stronach znaku podziału z jednej strony oraz „EH” z drugiej strony;

50 mg: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „E56” z jednej strony oraz „H” z drugiej strony;

75 mg: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „E57” z jednej strony oraz „H” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki antyhemoragiczne, hemostatyki systemowe.

Kod ATC B02BX05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Trombopoetyna jest głównym cytokinem biorącym udział w regulacji megakariopoezy i powstawania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem receptorów trombopoetyny. Eltrombopag wiąże się z transbłonową domeną ludzkich receptorów trombopoetyny i inicjuje kaskadę sygnałów podobną, ale nie identyczną do tej, którą uruchamia endogenna trombopoetyna, indukując proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek prekursorowych w szpiku kostnym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Badania u pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) trombocytopenią (ITP).

Dwa randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania fazy III RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz dwa badania otwarte REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) oceniały bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów z wcześniej leczoną przewlekłą ITP.

Nie przeprowadzono badania klinicznego porównującego leczenie eltrombopagiem z innymi opcjami terapeutycznymi (np. splenektomią). Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć kwestię długoterminowego bezpieczeństwa eltrombopagu.

Dzieci (wiek 1–17 lat).

Bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu u dzieci oceniano w dwóch badaniach.

TRA115450 (PETIT2): punktem końcowym pierwotnym była odpowiedź trwała, zdefiniowana jako odsetek osób otrzymujących eltrombopag, u których liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 000/μl przez co najmniej 6 z 8 tygodni (bez terapii ratunkowej) w okresie od 5. do 12. tygodnia trwania podwójnie ślepej fazy randomizowanej. Uczestnicy mieli potwierdzoną przewlekłą ITP trwającą co najmniej 1 rok i nie odpowiadali na co najmniej jeden poprzedni lek stosowany w ITP lub mieli nawrót choroby podczas takiej terapii, albo nie byli w stanie kontynuować innego leczenia ITP z powodów medycznych oraz mieli liczbę płytek krwi < 30 000/μl. Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało randomizowanych w trzech grupach wiekowych w stosunku (2:1) do otrzymywania eltrombopagu (n = 63) lub placebo (n = 29). Dawkę eltrombopagu można było dostosowywać w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta.

Ogólnie znacznie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40 %) w porównaniu z grupą placebo (3 %) osiągnął pierwotny punkt końcowy (stosunek szans: 18,0 [95 % przedział ufności (PU): 2,3; 140,9], p < 0,001). Wynik ten był zgodny we wszystkich trzech grupach wiekowych (tabela 1).

Tabela 1

Trwała odpowiedź płytkowa u dzieci z przewlekłą ITP według wieku

ДВ — brak danych.

Statystycznie mniejsza liczba pacjentów otrzymujących eltrombopag wymagała terapii ratunkowej w okresie randomizowanym w porównaniu z grupą placebo (19 % [12/63] vs 24 % [7/29], p = 0,032).

Na poziomie wyjściowym 71 % osób w grupie eltrombopagu i 69 % w grupie placebo zgłaszało krwawienia (stopień 1–4 wg WHO). Po 12 tygodniach odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag i zgłaszających krwawienia zmniejszył się o połowę w stosunku do poziomu wyjściowego (36 %). Dla porównania, po 12 tygodniach 55 % pacjentów otrzymujących placebo zgłaszało krwawienia.

Uczestnicy mogli zmniejszyć dawkę wstępnej terapii ITP dopiero w trakcie otwartej fazy badania, a 53 % (8/15) pacjentów mogło zmniejszyć dawkę wstępnej terapii ITP (n = 1) lub zaniechać (n = 7) takiej terapii, głównie kortykosteroidów, bez potrzeby terapii ratunkowej.

TRA108062 (PETIT): punktem końcowym pierwotnym była frakcja uczestników, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥ 50000/μl przynajmniej raz w okresie od pierwszego do szóstego tygodnia okresu randomizowanego. Pacjenci nie odpowiadali przynajmniej na jeden poprzedni kurs terapii ITP lub mieli nawrót podczas takiej terapii, a liczba płytek krwi była < 30000/μl (n = 67). W trakcie okresu randomizowanego badania uczestnicy byli randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n = 45) i placebo (n = 22) i stratyfikowani do trzech grup wyjściowych. Dawkę eltrombopagu można było dostosować w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta.

Ogółem istotnie większa frakcja pacjentów otrzymujących eltrombopag (62 %) w porównaniu z grupą placebo (32 %) osiągnęła punkt końcowy pierwotny (szansa: 4,3 [95 % CI: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Odpowiedź trwała u 50 % tych, którzy odpowiedzieli początkowo, przez 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i przez 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT.

Badania u pacjentów z trombocytopenią związaną z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C.

Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu trombocytopenii u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach. W badaniu ENABLE 1 stosowano peginterferon alfa-2a + rybawirynę do terapii przeciwwirusowej, a w badaniu ENABLE 2 — peginterferon alfa-2b i rybawirynę. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim.

Ciężka anemia aplastyczna.

Eltrombopag był badany w jednośrodkowym, otwartym badaniu jednej grupy z udziałem 43 pacjentów z ciężką anemią aplastyczną i oporną trombocytopenią po przynajmniej jednym cyklu terapii immunosupresyjnej (IST), którzy mieli liczbę płytek krwi ≤ 30000/μl.

Uważano, że większość uczestników, 33 (77 %), miała chorobę pierwotnie oporną, zdefiniowaną jako brak odpowiedzi na poprzednią IST według dowolnego parametru. U pozostałych 10 uczestników stwierdzono niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na poprzednie leczenie. Wszyscy 10 otrzymali przynajmniej 2 poprzednie schematy IST, a 50 % — przynajmniej 3 poprzednie schematy IST. Pacjenci z anemią Fanconiego, infekcją nieodpowiadającą na odpowiednią terapię, obecnością klonu PNH w neutrofilach na poziomie ≥ 50 %, zostali wykluczeni z badania. Na poziomie wyjściowym mediana liczby płytek krwi wynosiła 20000/μl, poziom hemoglobiny — 8,4 g/dl, AKN — 0,58 × 109/μl, a bezwzględna liczba retikulocytów — 24,3 × 109/μl. 86 % pacjentów było uzależnione od przetaczania erytrocytów, a 91 % — od przetaczania płytek krwi. Większość pacjentów (84 %) otrzymała przynajmniej 2 poprzednie cykle IST. Trzech pacjentów miało zaburzenia cytogenetyczne na poziomie wyjściowym.

Punktem końcowym pierwotnym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnienie jednego lub więcej z następujących kryteriów: wzrost liczby płytek krwi do 20000/μl od poziomu wyjściowego lub stabilizację liczby płytek krwi przy niezależności od przetaczania przez co najmniej 8 tygodni; wzrost poziomu hemoglobiny o > 1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥ 4 jednostki przetaczanych erytrocytów przez 8 tygodni z rzędu; wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (AKN) o 100 % lub wzrost AKN > 0,5 × 109/μl.

Częstość odpowiedzi hematologicznej wyniosła 40 % (17 spośród 43 pacjentów; 95 % CI 25, 56), przy czym większość odpowiedziała według jednego parametru (13/17, 76 %), podczas gdy po 12 tygodniach odnotowano 3 odpowiedzi według 2 parametrów i 1 odpowiedź według 3 parametrów. Leczenie eltrombopagiem było przerywane po 16 tygodniach, jeśli nie osiągnięto odpowiedzi hematologicznej lub niezależności od przetaczania. Pacjenci, którzy odpowiedzieli, kontynuowali leczenie w rozszerzonej fazie badania. Ogółem 14 pacjentów weszło do tej fazy. 9 spośród nich osiągnęło odpowiedź według wielu parametrów, 4 spośród 9 kontynuowało terapię, a 5 zmniejszyło dawkę eltrombopagu i utrzymywało odpowiedź (mediana obserwacji — 20,6 miesiąca, zakres — od 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostali 5 pacjentów przerwali terapię: troje z powodu nawrotu po 3 miesiącach fazy rozszerzonej. Podczas leczenia eltrombopagiem 59 % (23/39) pacjentów osiągnęło niezależność od przetaczania płytek krwi (28 dni bez przetaczania), a 27 % (10/37) osiągnęło niezależność od przetaczania erytrocytów (56 dni bez przetaczania). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania płytek krwi u tych, którzy nie odpowiedzieli, wyniósł 27 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania płytek krwi u tych, którzy odpowiedzieli, wyniósł 287 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania erytrocytów u tych, którzy nie odpowiedzieli, wyniósł 29 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania erytrocytów u tych, którzy odpowiedzieli, wyniósł 266 dni (mediana).

Ponad 50 % tych, którzy odpowiedzieli i byli uzależnieni od przetaczania na poziomie wyjściowym, osiągnęło zmniejszenie o > 80 % potrzeby przetaczania zarówno płytek krwi, jak i erytrocytów w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wstępne dane badania potwierdzającego (badanie ELT116826), nierandomizowanego, otwartego badania fazy II jednej grupy przeprowadzonego u pacjentów z oporną ciężką anemią aplastyczną (CAA), wykazały zgodne wyniki. Dane są ograniczone do 21 spośród planowanych 60 pacjentów z odpowiedzią hematologiczną, o której zgłoszono u 52 % pacjentów po 6 miesiącach. Odpowiedź według wielu parametrów została odnotowana u 45 % pacjentów.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu stosowanego w leczeniu dorosłych z idiopatyczną purpurą małopłytkową (ITP) są następujące: przy dawce 50 mg raz dziennie maksymalne stężenie leku (Cmax) wynosi 8,01 μg/ml (6,73; 9,53), a pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) — 108 μg·h/ml (88; 134). Przy dawce leku 75 mg raz dziennie Cmax wynosi 12,7 μg/ml (11,0; 14,5), a AUC — 168 μg·h/ml (143; 198).

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu stosowanego w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) są następujące: przy dawce 50 mg raz dziennie maksymalne stężenie leku (Cmax) wynosi 9,08 μg/ml (7,96; 10,35), a pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) — 166 μg·h/ml (143; 192). Przy dawce leku 75 mg raz dziennie Cmax wynosi 16,71 μg/ml (14,26; 19,58), a AUC — 301 μg·h/ml (250; 363). Przy dawce leku 100 mg raz dziennie Cmax wynosi 19,19 μg/ml (16,81; 21,91), a AUC — 354 μg·h/ml (304; 411). W ten sposób przy zastosowaniu tych samych dawek eltrombopagu jego ekspozycja w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW C jest wyższa niż w leczeniu pacjentów z ITP.

Wchłanianie i biodostępność.

Stężenie szczytowe eltrombopagu osiągane jest w ciągu 2–6 godzin po doustnym podaniu. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwstrząchowymi i innymi substancjami zawierającymi kationy wielowartościowe, takimi jak produkty mleczne i suplementy mineralne, istotnie zmniejsza stężenie eltrombopagu. W badaniu porównawczej biodostępności u dorosłych stosowanie eltrombopagu w formie proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej pozwoliło osiągnąć wartość AUC(0–∞) o 22 % wyższą niż przy stosowaniu tabletek. Bezwzględna biodostępność eltrombopagu po podaniu człowiekowi nie została ustalona. Na podstawie wydalania z moczem i eliminacji metabolitów z kałem ustalono, że wchłanianie doustne substancji związanych z lekiem po przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu wynosi około 52 %.

Rozprzestrzenienie.

Eltrombopag w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka (> 99,9 %), głównie z albuminą. Eltrombopag jest substratem białka oporności nowotworów piersi, ale nie jest substratem glikoproteiny P i organicznych transporterów anionów.

Metabolizm.

Eltrombopag jest głównie metabolizowany poprzez katabolizm, utlenianie i koniugację z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu z wykorzystaniem znakowania promieniotwórczego eltrombopag odpowiadał za około 64 % AUC radioaktywnego węgla w osoczu. Niewielkie metabolity, powstałe w wyniku glukuronidacji i utleniania, z których każdy odpowiadał za mniej niż 10 % radioaktywności osocza, również zostały wykryte. Na podstawie danych badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie eltrombopagu u człowieka uważa się, że około 20 % dawki jest metabolizowane poprzez utlenianie. Na podstawie badań in vitro zidentyfikowano, że izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8 odpowiadają za metabolizm poprzez utlenianie, izoenzymy uridylo-difosfo-glukuronozylotransferazy UGT1A1 i UGT1A3 odpowiadają za glukuronidację, a bakterie z dolnych odcinków przewodu pokarmowego mogą odpowiadać za proces katabolizmu leku.

Eliminacja.

Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Eltrombopag jest wydalany głównie z kałem (59 %), 31 % dawki wykrywa się w moczu w postaci metabolitów. Niezmienionego eltrombopagu w moczu nie wykryto. Niezmieniony eltrombopag wydawany z kałem stanowi około 20 % dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu krwi wynosi około 21–32 godziny.

Interakcje farmakokinetyczne.

Na podstawie wyników badań z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie eltrombopagu można stwierdzić, że glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w jego metabolizmie. Badania z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że enzymy UGT1A1 i UGT1A3 odpowiadają za glukuronidację eltrombopagu. Eltrombopag był inhibitorem niektórych enzymów UGT in vitro. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem glukuronidacji ze względu na ograniczony wpływ enzymów UGT na proces glukuronidacji eltrombopagu i potencjalnych leków współużywanych.

Około 21 % dawki eltrombopagu może być metabolizowane poprzez utlenianie. Badania z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że enzymy CYP1A2 i CYP2C8 odpowiadają za utlenianie eltrombopagu. Badania in vitro i in vivo wykazały, że eltrombopag nie jest inhibitorem enzymów CYP.

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag jest inhibitorem transporterów OATP1B1 i transporterów białka oporności nowotworów piersi (BCRP — breast cancer resistance protein); eltrombopag zwiększał ekspozycję na substrat rosuwastatyny OATP1B1 i BCRP w badaniu klinicznym interakcji leków. W badaniach klinicznych z zastosowaniem eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50 %. Jednoczesne podanie 200 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP) zmniejszało Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 25 % i 18 %. Jednoczesne podanie 600 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 39 % i 24 %.

Eltrombopag tworzy chelatowe kompleksy z kationami wielowartościowymi, takimi jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk.

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag nie jest substratem organicznych transporterów anionów, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transporteru (wartość IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]). W badaniach in vitro wykazano również, że eltrombopag jest inhibitorem i substratem transporterów białka oporności nowotworów piersi (BCRP) (wartość IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Osobne grupy pacjentów.

Niewydolność nerek.

Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu tego leku dorosłym pacjentom z niewydolnością nerek. Po przyjęciu pojedynczej dawki 50 mg AUC eltrombopagu zmniejszała się o 32 % u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, o 36 % — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i o 60 % — u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Chociaż zwykle u pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zmniejszenie stężenia eltrombopagu w osoczu, istnieje istotna zmienność parametrów ekspozycji przy porównywaniu pacjentów z niewydolnością nerek i zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością nerek należy stosować eltrombopag z ostrożnością i przy ciągłym nadzorze, np. poprzez pomiar kreatyniny w surowicy i/lub analizę moczu. Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek i zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby.

Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu tego leku dorosłym pacjentom z niewydolnością wątroby. Po przyjęciu pojedynczej dawki 50 mg AUC eltrombopagu zwiększała się o 41 % u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby, o 80 % — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i o 93 % — u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników. Istnieje istotna zmienność parametrów ekspozycji przy porównywaniu pacjentów z niewydolnością wątroby i zdrowych ochotników.

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu przy wielokrotnym podawaniu badano poprzez analizę populacyjną farmakokinetyczną danych 28 zdrowych ochotników i 714 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (673 pacjentów z WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby innej etiologii). Spośród tych 714 pacjentów 642 miało łagodne zaburzenie funkcji wątroby, 67 — umiarkowane zaburzenie funkcji wątroby i 2 — ciężkie zaburzenie funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym stopniem niewydolności wątroby mieli o około 111 % (95 % CI: od 45 % do 283 %) wyższe wartości AUC eltrombopagu w osoczu krwi, a pacjenci z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby mieli o 183 % (95 % CI: od 90 % do 459 %) wyższe wartości AUC eltrombopagu w osoczu krwi w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników.

Dlatego eltrombopag nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (skala Childa–Pugha ≥ 5), chyba że oczekiwana korzyść z zastosowania leku przeważa nad ryzykiem zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjentom z niewydolnością wątroby należy stosować eltrombopag z ostrożnością. Pacjentom z przewlekłą ITP i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki 25 mg raz dziennie.

Pochodzenie rasowe.

Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego pacjenta na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano z wykorzystaniem analizy populacyjnej farmakokinetyki u 111 zdrowych dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z ITP (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego z ITP wartości AUC eltrombopagu były o około 49 % wyższe niż u pacjentów innych ras, głównie przedstawicieli rasy europejskiej (patrz punkt „Sposób stosowania”).

Wpływ pochodzenia wschodnio/south-east azjatyckiego pacjenta (np. chińskiego, japońskiego, tajwańskiego, koreańskiego lub tajskiego) na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano z wykorzystaniem analizy populacyjnej farmakokinetyki u 635 pacjentów z WZW C (145 — pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 — pochodzenia south-east azjatyckiego). Na podstawie szacunków analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów pochodzenia wschodnio/south-east azjatyckiego wartości AUC eltrombopagu były o około 55 % wyższe w porównaniu z pacjentami innych ras, głównie przedstawicielami rasy europejskiej (patrz punkt „Sposób stosowania”).

Płeć.

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano z wykorzystaniem analizy populacyjnej farmakokinetyki u 111 zdrowych dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z ITP (57 kobiet). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentek z ITP wartości AUC eltrombopagu były o około 23 % wyższe niż u pacjentów płci męskiej bez korekty masy ciała.

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano z wykorzystaniem analizy populacyjnej farmakokinetyki u 635 pacjentów z WZW C (260 kobiet). Na podstawie modelowania u kobiet z WZW C wartości AUC eltrombopagu były o około 41 % wyższe w porównaniu z mężczyznami.

Wiek.

Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano z wykorzystaniem analizy populacyjnej farmakokinetyki u 28 zdrowych osób, 673 pacjentów z WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą innej etiologii w wieku od 19 do 74 lat. Dane farmakokinetyczne eltrombopagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są niedostępne. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetycznej u pacjentów starszych (≥ 65 lat) wartości AUC eltrombopagu w osoczu krwi były o 41 % wyższe w porównaniu z młodszych pacjentów.

Dzieci (od 1 do 17 roku życia).

Na podstawie danych badań klinicznych wydalanie eltrombopagu z osocza krwi po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Wpływ rasy i płci na parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i dorosłych pacjentów jest taki sam. Wartości AUC eltrombopagu u pacjentów pochodzenia wschodnio/south-east azjatyckiego były o około 43 % wyższe w porównaniu z pacjentami innych ras. Wartości AUC eltrombopagu u pacjentek z ITP były o około 25 % wyższe w porównaniu z pacjentami płci męskiej.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci z ITP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w stanie stacjonarnym u dzieci z ITP (50 mg raz dziennie).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) purpurą małopłytkową (ITP), którzy nie odpowiadają na leczenie innymi lekami (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami).

Leczenie dzieci od 1 roku życia z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) purpurą małopłytkową o trwaniu choroby 6 miesięcy lub dłużej od momentu postawienia diagnozy, którzy nie odpowiadają na leczenie innymi lekami (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami).

Leczenie trombocytopenii u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C), gdy nasilenie trombocytopenii jest głównym czynnikiem ograniczającym możliwość rozpoczęcia lub kontynuacji optymalnej terapii opartej na interferonie.

Leczenie dorosłych pacjentów z ciężką nabytej anemią aplastyczną (CAA), którzy nie byli wcześniej leczeni immunosupresyjnie lub którzy słabo odpowiadali na wcześniejsze leczenie oraz którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych krwiotwórczych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na eltrombopag lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ eltrombopagu na inne leki

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A).

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substytutem organicznych transporterów polipeptydów anionowych (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), ale jest inhibitorem tych transporterów. Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem BCRP. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz dziennie przez 5 dni razem z pojedynczą dawką 10 mg substytutu OATP1B1 i BCRP – rosuwastatyny – u 39 zdrowych dorosłych ochotników spowodowało wzrost Cmax rosuwastatyny w osoczu o 103 % (90 % przedział ufności [PU]: 82 %, 126 %) oraz AUC0-∞ o 55 % (90 % PU: 42 %, 69 %). Należy również oczekiwać interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, flawastatyną, lowastatyną, prawastatyną i simwastatyną. W przypadku współlekowania z eltrombopagiem należy zmniejszyć dawki statyn oraz dokładnie monitorować działania niepożądane wywołane statynami.

Substraty OATP1B1 i BCRP.

Zastosowanie eltrombopagu w połączeniu z innymi substratami OATP1B1 (np. z metotreksatem) i BCRP (np. z topotekanem i metotreksatem) należy prowadzić ostrożnie.

Substraty cytochromu P450

Badania przeprowadzone z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka wykazały, że eltrombopag (w dawce do 100 µM) in vitro nie hamuje enzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 oraz 4A9/11 oraz hamuje CYP2C8 i CYP2C9, gdy w pomiarach wykorzystuje się paklitaksel i diklofenak jako substancje testowe. Podawanie 75 mg eltrombopagu 24 zdrowym ochotnikom – mężczyznom – nie hamowało ani nie indukowało metabolizmu substancji testowych dla 1A2 (kofeiny), 2C19 (omeprazolu), 2C9 (flurbiprofenu) ani 3A4 (midazolamu). W przypadku współlekowania eltrombopagu z substratami CYP450 nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji.

Inhibitory proteazy WZW C.

Nie jest wymagana korekta dawki, gdy eltrombopag stosuje się razem z telaprewirem lub boceprevirem. Współpodawanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie zmienia stężenia telaprewiru w osoczu krwi.

Współpodawanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z 800 mg bocepreviru co 8 godzin nie zmienia AUC(0-τ), ale zwiększa Cmax o 20 % i zmniejsza Cmin o 32 %. Kliniczne znaczenie obniżenia Cmin nie zostało ustalone; zaleca się dokładne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie supresji WZW C.

Wpływ innych leków na eltrombopag

Cyklosporyna.

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności nowotworu piersi (BCRP). Obserwowano obniżenie działania eltrombopagu przy współpodawaniu 200 mg i 600 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP). Jednoczesne podawanie 200 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25 % i 18 %. Jednoczesne podawanie 600 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39 % i 24 %. Korekta dawki eltrombopagu podczas leczenia jest dokonywana na podstawie liczby płytek krwi u pacjenta. Liczbę płytek krwi należy monitorować co najmniej raz w tygodniu przez 2–3 tygodnie po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania eltrombopagu z cyklosporyną. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi.

Wielowartościowe kationy (wiązanie chelatujące).

Eltrombopag tworzy związki chelatowe z wielowartościowymi kationami, takimi jak aluminium, wapń, żelazo, magnez, selen i cynk. Podanie eltrombopagu w dawce pojedynczej 75 mg razem z wielowartościowym lekiem przeciwwskazowym zawierającym kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejszyło AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu krwi o 70 % i Cmax o 70 %. Leki przeciwwskazowe, produkty mleczne oraz inne substancje zawierające wielowartościowe kationy, takie jak suplementy mineralne, należy przyjmować najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu eltrombopagu, aby zapobiec istotnemu zmniejszeniu absorpcji eltrombopagu z powodu wiązania chelatującego.

LoPINAWIR/rytonawir.

Współpodawanie eltrombopagu z loPINAWIREM/rytonawirem (LPV/RIT) może zmniejszać stężenie eltrombopagu. Badanie przeprowadzone na 40 zdrowych ochotnikach wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 100 mg z LPV/RIT 400/100 mg dwa razy dziennie spowodowało zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu krwi o 17 %. Dlatego eltrombopag należy stosować razem z loPINAWIREM/rytonawirem ostrożnie. W celu prawidłowego ustalenia dawki eltrombopagu należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi w przypadku jednoczesnego rozpoczęcia lub zakończenia leczenia loPINAWIREM/rytonawirem.

Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8.

Eltrombopag jest metabolizowany przez kilka szlaków, w tym CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. Leki wpływające na hamowanie lub indukcję jednego enzymu raczej nie będą miały istotnego wpływu na stężenia eltrombopagu w osoczu krwi; natomiast leki wpływające na hamowanie lub indukcję kilku enzymów mogą potencjalnie zwiększać (np. flawoksamina) lub zmniejszać (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu.

Inhibitory proteazy WZW C.

Wyniki badania farmakokinetycznej interakcji dwóch leków wykazały, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z powtarzanymi dawkami bocepreviru 800 mg co 8 godzin lub telaprewiru 750 mg co 8 godzin nie zmienia stężenia eltrombopagu w osoczu krwi w sposób klinicznie istotny.

Leki stosowane w leczeniu ITP.

Leki stosowane razem z eltrombopagiem w badaniach klinicznych w leczeniu ITP obejmują kortykosteroidy, danazol i/lub azytiorpinę, immunoglobulinę podawaną dożylnie oraz immunoglobulinę anty-D. W przypadku współlekowania eltrombopagu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu ITP należy monitorować liczbę płytek krwi, aby utrzymać ją w zalecanym zakresie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Interakcja z pożywieniem.

Podawanie eltrombopagu w formie tabletek razem z pożywieniem o wysokiej zawartości wapnia (np. pożywieniem zawierającym produkty mleczne) istotnie zmniejszyło AUC0-∞ i Cmax. Z drugiej strony, podawanie eltrombopagu 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o wysokiej lub niskiej zawartości wapnia (<50 mg wapnia) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w osoczu krwi w sposób klinicznie istotny.

Podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 50 mg w formie tabletek razem ze standardowym, kalorycznym śniadaniem o wysokiej zawartości tłuszczu, zawierającym produkty mleczne, zmniejszyło AUC osoczowego eltrombopagu o 59 %, a Cmax – o 65 %.

Podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 25 mg w formie proszku do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania razem z posiłkiem o średniej kaloryczności i wysokiej zawartości wapnia, średniej zawartości tłuszczu zmniejszyło średnią AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75 % i średnią Cmax o 79 %. Takie zmniejszenie ekspozycji było łagodniejsze po podaniu pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w formie proszku do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania 2 godziny przed posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (średnie AUC0-∞ zmniejszyło się o 20 %, a średnie Cmax – o 14 %).

Produkty spożywcze o niskiej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia), w tym owoce, szynka dietetyczna, wołowina oraz nieobogacane (bez dodatku wapnia, magnezu ani żelaza) soki owocowe, nieobogacane mleko sojowe i nieobogacane płatki zbożowe nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na eltrombopag w osoczu krwi, niezależnie od kaloryczności i zawartości tłuszczu.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

U chorych na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C) z towarzyszącą trombocytopenią i zaawansowaną chorobą wątroby istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym potencjalnie śmiertelnej niewydolności wątroby i powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zwiększony ryzyko występuje przy stężeniu albuminy ≤ 35 g/l lub wartości wskaźnika modelu zaawansowania choroby wątroby (MELD) ≥ 10 podczas leczenia eltrombopagiem w połączeniu z terapią interferonem. Ponadto korzyści z leczenia w zakresie osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) w porównaniu z placebo u tych pacjentów były niewielkie (szczególnie u pacjentów z wyjściowym stężeniem albuminy ≤ 35 g/l). Leczenie eltrombopagiem tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaawansowanym przewlekłym WZW C, i tylko wtedy, gdy istnieje ryzyko rozwoju trombocytopenii lub konieczność wspomagania terapii przeciwwirusowej. Jeżeli leczenie jest klinicznie uzasadnione, wymagana jest staranna kontrola stanu tych pacjentów.

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio.

Bezpieczeństwo i skuteczność połączenia eltrombopagiu z lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio, zatwierdzonymi do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C, nie zostały ustalone.

Ryzyko hepatotoksyczności.

Stosowanie eltrombopagiu może powodować zaburzenia funkcji wątroby i poważne toksyczne działanie na wątrobę, które może zagrozić życiu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy oznaczyć stężenia ALAT, ASPAT i bilirubiny w surowicy, następnie co 2 tygodnie podczas doboru dawki oraz co miesiąc po ustabilizowaniu dawki. Eltrombopag jest inhibitorem UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do rozwoju hiperbilirubinemia pośredniej. W przypadku podwyższonej bilirubiny należy kontrolować stężenia bilirubiny bezpośredniej i pośredniej. W przypadku pojawienia się zmian w badaniach wątrobowych należy przeprowadzić ponowne oznaczenie w ciągu 3–5 dni. Jeśli zmiany zostaną potwierdzone, należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych aż do ich normalizacji lub ustabilizowania się. Leczenie eltrombopagiem należy przerwać przy wzroście stężenia ALAT (≥ 3 × GNR u pacjentów z normalną funkcją wątroby lub ≥ 3 × wartość wyjściowa lub > 5 × GNR, w zależności od tego, która wartość jest niższa, u pacjentów z podwyższonymi wyjściowymi poziomami transaminaz), a także w przypadku:

• postępującego procesu;
• utrzymywania się zmian ≥ 4 tygodnie;
• jednoczesnego wzrostu stężenia bilirubiny bezpośredniej;
• pojawienia się towarzyszących objawów klinicznych zaburzeń funkcji wątroby lub oznak dekompensacji wątroby.

Eltrombopag należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami wątroby. Pacjentom z ITP i uszkodzeniem wątroby leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby wymagana jest staranna kontrola (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Niewydolność wątroby (przy stosowaniu w połączeniu z interferonem).

Niewydolność wątroby u pacjentów z przewlekłym WZW C: należy starannie kontrolować stan pacjentów z niskim stężeniem albuminy (≤ 35 g/l) lub wyjściową wartością wskaźnika modelu zaawansowania choroby wątroby (MELD) ≥ 10.

U pacjentów z WZW C i marskością wątroby stosowanie interferonu alfa wiąże się z ryzykiem dekompensacji wątroby. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z WZW C i trombocytopenią częściej zgłaszano objawy niewydolności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żył węzłowych, samoistny bakteryjny zapalenie otrzewnej) w grupie eltrombopag (11 %) niż w grupie placebo (6 %). Pacjenci z niskim stężeniem albuminy (< 35 g/l) lub wynikiem ≥ 10 według skali MELD na początku badania mieli trzykrotnie większe ryzyko niewydolności wątroby i zwiększone ryzyko śmiertelnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia w zakresie osiągnięcia SVR w porównaniu z placebo u tych pacjentów były niewielkie (szczególnie u pacjentów z wyjściowym stężeniem albuminy ≤ 35 g/l). Eltrombopag należy stosować tym pacjentom wyłącznie po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykiem. W trakcie leczenia pacjentów z takimi cechami należy uważnie obserwować objawy i oznaki niewydolności wątroby. W celu uzyskania informacji dotyczących kryteriów przerwania leczenia interferonem należy skorzystać z odpowiedniej instrukcji do lekarzy. Stosowanie eltrombopagiu należy przerwać, jeśli terapię przeciwwirusową przerwano z powodu niewydolności wątroby.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe.

W trakcie kontrolowanych badań u pacjentów z trombocytopenią i przewlekłym WZW C otrzymujących terapię interferonem (n = 1439), powikłania zakrzepowo-zatorowe (TEU) wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4 %) otrzymujących eltrombopag i u 6 z 484 pacjentów (1 %) w grupie placebo. Te powikłania zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość TEU była nieseriozna i została rozwiązana do końca badania. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEU w obu grupach leczenia (2 % pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z <1 % otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano żadnych specyficznych powiązań między czasem rozpoczęcia leczenia a rozwojem TEU. U pacjentów z niskim stężeniem albuminy (≤ 35 g/l) lub MELD ≥ 10 zaobserwowano dwukrotnie większe ryzyko TEU niż u pacjentów z wyższym stężeniem albuminy; u pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko TEU było dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów. Eltrombopag należy stosować tym pacjentom wyłącznie po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści i możliwych ryzyk. Należy uważnie obserwować objawy i oznaki rozwoju TEU u tych pacjentów.

Stwierdzono, że ryzyko TEU zwiększa się u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby (PNC) przy stosowaniu eltrombopagiu w dawce 75 mg raz dziennie przez dwa tygodnie przed inwazyjnymi zabiegami. U 6 z 143 (4 %) dorosłych pacjentów z PNC otrzymujących eltrombopag rozwinęły się TEU (wszystkie w układzie żyły wrotnej), w grupie placebo TEU wystąpiły u 2 z 145 (1 %) pacjentów (jedno zdarzenie w układzie żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U 5 z 6 pacjentów otrzymujących eltrombopag powikłania zakrzepowe rozwinęły się przy liczbie płytek > 200000/µl w ciągu 30 dni od ostatniej dawki. Eltrombopag nie jest wskazany w leczeniu trombocytopenii u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby w ramach przygotowania do zabiegów inwazyjnych.

W badaniach klinicznych eltrombopagiu u pacjentów z ITP przypadki zakrzepów obserwowano zarówno przy niskim, jak i normalnym poziomie płytek. Eltrombopag należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy, w tym dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór antytrombiny III, zespół antyfosfolipidowy), zaawansowanym wiekiem, długotrwałym unieruchomieniem, nowotworami złośliwymi, stosowaniem środków antykoncepcyjnych i terapii hormonalnej zastępczej, zabiegami chirurgicznymi/urazami, otyłością, paleniem tytoniu. Poziom płytek należy stale kontrolować i w przypadku jego wzrostu powyżej wymaganego poziomu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia eltrombopagiem (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Należy zawsze rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przy leczeniu pacjentów z ryzykiem TEU niezależnie od przyczyny.

W badaniach klinicznych u pacjentów z oporną AA nie odnotowano żadnych przypadków TEU, jednak nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia tych zjawisk w tej grupie pacjentów ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów leczonych. Ponieważ pacjentom z wskazaniem AA stosuje się maksymalną zatwierdzoną dawkę (150 mg/dobę) i biorąc pod uwagę charakter odpowiedzi, można oczekiwać wystąpienia TEU w tej grupie pacjentów.

Eltrombopag nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugha ≥ 5), jeśli potencjalna korzyść z jego stosowania nie przewyższa ryzyka zakrzepicy żyły wrotnej. Jeśli podjęto decyzję o konieczności zastosowania leku, eltrombopag należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Działania niepożądane”).

Krwawienia po przerwaniu leczenia eltrombopagiem.

Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem u pacjentów z ITP może ponownie wystąpić trombocytopenia. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek wraca do poziomu wyjściowego w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawień i w niektórych przypadkach prowadzi do krwawień. Ryzyko to wzrasta, jeśli leczenie eltrombopagiem jest przerywane w trakcie stosowania leków przeciwkrzepnych lub leków przeciwpłytkowych. W przypadku przerwania terapii eltrombopagiem zaleca się wznowienie leczenia zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi. Jako dodatkowe środki można rozważyć przerwanie leczenia przeciwkrzepnego i/lub przeciwpłytkowego, a także dostosowanie terapii przeciwkrzepnej lub wspomagania płytkowego. Liczbę płytek należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem.

W badaniach klinicznych u pacjentów z WZW C po przerwaniu leczenia peginterferonem, rybawiryną i eltrombopagiem obserwowano wyższy poziom występowania krwawień przewodu pokarmowego, w tym ciężkich i śmiertelnych. Po przerwaniu terapii należy kontrolować pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego.

Formowanie siateczki retikulinej w szpiku kostnym i ryzyko włóknienia szpiku.

Eltrombopag może zwiększać ryzyko pojawienia się lub nasilenia tworzenia się włókien siateczki retikulinej w szpiku kostnym. Znaczenie tego zjawiska, tak jak przy stosowaniu innych agonistów receptorów trombopoetyny (TPO-R), nie jest jeszcze ustalone.

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy dokładnie przeanalizować mazek krwi obwodowej w celu ustalenia wyjściowego poziomu zaburzeń morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stabilnego trybu dawkowania eltrombopagiem należy co miesiąc wykonywać pełny morfologiczny obraz krwi z różnicowaniem leukocytów. W przypadku pojawienia się nie dojrzałych lub dysplastycznych komórek należy przeanalizować mazek krwi obwodowej w celu wykrycia nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń morfologicznych (np. rozpadów i pojawienia się jąder w erytrocytach, nie dojrzałych leukocytów) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta pojawiają się nowe lub nasilają się istniejące zaburzenia morfologiczne lub występuje cytopenia, leczenie eltrombopagiem należy przerwać i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego, w tym barwienia mazku w celu oceny włóknienia.

Postęp istniejącego zespołu mielodysplastycznego (ZMD).

Istnieje teoretyczne założenie, że agonisty TPO-R mogą stymulować postęp istniejących nowotworów hematopoezy, takich jak zespół mielodysplastyczny. Agonisty receptorów trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które stymulują rozwój komórek prekursorowych trombopoezy, ich różnicowanie i produkcję płytek. Receptory trombopoetyny są obecne głównie na powierzchni komórek mieloidalnego pochodzenia.

W badaniach klinicznych stosowania agonistów receptorów trombopoetyny u pacjentów z ZMD obserwowano przypadki przejściowego wzrostu liczby komórek blastowych i postępu ZMD do ostrej białaczki mieloidalnej (OBM).

Rozpoznanie ITP lub AA u dorosłych pacjentów i pacjentów starszych powinno być potwierdzone przez wykluczenie innych jednostek chorobowych powodujących trombocytopenię, w szczególności należy wykluczyć rozpoznanie ZMD. Należy rozważyć wykonanie aspiracji szpiku kostnego i biopsji w trakcie przebiegu choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat z objawami systemowymi, takimi jak wzrost liczby komórek blastowych w krwi obwodowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eltrombopagiu w leczeniu innych stanów trombocytopenicznych, w tym ZMD lub trombocytopenii wywołanej chemioterapią, nie zostały ustalone. Eltrombopag należy stosować wyłącznie w zatwierdzonych wskazaniach i nie należy go stosować w leczeniu trombocytopenii spowodowanej ZMD lub dowolną inną przyczyną trombocytopenii.

Defekty cytogenetyczne i postęp do ZMD/OBM u pacjentów z AA.

Wiadomo, że u pacjentów z AA występują defekty cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko defektów cytogenetycznych u pacjentów z AA. W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagiu w dawce wyjściowej 50 mg/dobę (z zwiększaniem dawki co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) u pacjentów z oporną AA nowe patologie cytogenetyczne wystąpiły u 17,1 % dorosłych pacjentów [7/41 (u 4 z nich stwierdzono zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do pojawienia się patologii cytogenetycznej wynosiła 2,9 miesiąca.

W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagiu w dawce 150 mg/dobę (z modyfikacjami zależnie od etniczności lub wieku zgodnie z wskazaniami) (ELT116826) u pacjentów z oporną AA nowe patologie cytogenetyczne wystąpiły u 22,6 % dorosłych pacjentów [7/31 (u 3 z nich stwierdzono zmiany w chromosomie 7)]. Wszyscy 7 pacjenci mieli normalne parametry cytogenetyczne na początku. U sześciu pacjentów stwierdzono defekty cytogenetyczne w trzecim miesiącu leczenia eltrombopagiem. U jednego pacjenta stwierdzono defekty cytogenetyczne w szóstym miesiącu leczenia.

W badaniach klinicznych eltrombopagiu u pacjentów z AA u 4 % pacjentów (5/133) rozpoznano ZMD. Mediana czasu do rozpoznania wynosiła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem.

Pacjentom z AA, którzy nie odpowiadają lub słabo odpowiadają na wcześniejszą terapię immunosupresyjną, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z badaniami cytogenetycznymi przed rozpoczęciem stosowania eltrombopagiu, a następnie w trzecim i szóstym miesiącu leczenia. Jeśli zostaną wykryte nowe defekty cytogenetyczne, należy ocenić celowość kontynuowania leczenia eltrombopagiem.

Katarakta i inne zmiany w narządzie wzroku

Na podstawie badań toksykologicznych na zwierzętach przy stosowaniu eltrombopagiu obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. W kontrolowanych badaniach u pacjentów z WZW C i trombocytopenią (n = 1439) otrzymujących terapię interferonem, postęp istniejącej zaćmy lub nowe przypadki zaćmy wystąpiły u 8 % w grupie eltrombopag i u 5 % w grupie placebo. Krwotoki siatkówki, głównie klasy 1 lub 2, odnotowano u pacjentów z WZW C otrzymujących interferon, rybawirynę i eltrombopag (2 % w grupie eltrombopag i 2 % w grupie placebo). Krwotoki występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w tkance siatkówki. Zaleca się regularne badania okulistyczne pacjentów, w tym w celu wykrycia zaćmy.

Wydłużenie interwału QT/QTc.

Badanie interwału QTc u zdrowych ochotników otrzymujących 150 mg eltrombopagiu dziennie nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację serca. O wydłużeniu interwału QTc zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów z ITP i u pacjentów z WZW C i trombocytopenią. Kliniczne znaczenie tych przypadków wydłużenia QTc jest nieznane.

Obniżenie terapeutycznego efektu leczenia eltrombopagiem.

W przypadku obniżenia terapeutycznego efektu leczenia lub niemożności utrzymania odpowiedzi płytek na leczenie eltrombopagiem w ramach zalecanych dawek należy poszukać czynników przyczynowych, w tym nasilenia włókien siateczki retikulinej w szpiku kostnym.

Dzieci.

Wymienione szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania eltrombopagiu w leczeniu ITP należy uwzględnić przy przepisywaniu leku dzieciom.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Eltrombopag silnie zabarwia, dlatego może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych. U pacjentów otrzymujących eltrombopag obserwowano zmianę koloru surowicy krwi oraz wpływ na poziom całkowitej bilirubiny i kreatyniny. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych i obserwacje kliniczne nie są zgodne, do potwierdzenia ważności wyników można wykonać ponowne badania z wykorzystaniem innej metody.

Zawartość sodu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabletkę powlekaną, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eltrombopagiu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Elpatro nie jest zalecane do stosowania w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Elpatro nie jest zalecane w leczeniu kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eltrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag przenika do mleka, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub zaniechanie leczenia lekiem, biorąc pod uwagę oczekiwaną korzyść z leczenia dla matki i potencjalne ryzyko dla dziecka.

Plodność

Funkcja rozrodcza samic i samców szczurów przy podawaniu dawek leku porównywalnych z dawkami eltrombopagiu u ludzi nie uległa zmianie. Jednakże ryzyko dla człowieka nie może być całkowicie wykluczone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Eltrombopag wywiera niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych eltrombopagiu, w tym zawroty głowy i brak czujności, przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub przewlekłego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań.

Dawkowanie powinno być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinno być znormalizowanie liczby płytek krwi.

Leczenie pacjentów z przewlekłą samoistną (idiopatyczną) purpurą małopłytkową (ITP).

W celu osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50000/μl należy stosować minimalną skuteczną dawkę eltrombopagu. Dawkę należy dostosowywać na podstawie zmian liczby płytek krwi. Nie należy stosować eltrombopagu w celu znormalizowania liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych wzrost liczby płytek krwi obserwowano w ciągu 1–2 tygodni od rozpoczęcia terapii eltrombopagiem, a spadek liczby płytek krwi obserwowano w ciągu 1–2 tygodni po przerwaniu leczenia.

Pacjenci dorośli i dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 50 mg raz dziennie. U pacjentów pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie należy rozpocząć od zmniejszonej dawki – 25 mg raz dziennie.

Dzieci w wieku od 1 do 5 lat

Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 25 mg raz dziennie.

Monitorowanie i dostosowywanie dawki.

Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę należy dostosowywać w taki sposób, aby osiągnąć poziom płytek krwi ≥ 50000/μl i utrzymać go na tym poziomie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia krwawień. Nie należy przekraczać dawki 75 mg dziennie.

Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie monitorować parametry funkcji wątroby oraz badania hematologiczne i dostosowywać dawkę eltrombopagu na podstawie poziomu płytek krwi, zgodnie z tabelą 3. Rozszerzony morfologiczny obraz krwi, w tym liczba płytek krwi i rozmaz krwi obwodowej, należy wykonywać co tydzień do ustalenia stabilnego poziomu płytek krwi (≥ 50000/μl przez co najmniej 4 tygodnie). Po tym czasie badanie to należy wykonywać co miesiąc.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku niezbędną do utrzymania wymaganego poziomu płytek krwi.

Tabela 3

Dostosowywanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ITP

* Dla pacjentów otrzymujących leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg 1 raz na dobę, zwiększać dawkę do 25 mg 1 raz na dobę.

** Dla pacjentów, którzy otrzymają leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg 1 raz na dobę, należy spróbować wznowić leczenie w dawce 25 mg co drugi dzień.

Eltrombopag można stosować dodatkowo do innych leków stosowanych w leczeniu ITT. W zależności od stanu klinicznego należy dostosować dawkę współużywanych leków stosowanych w leczeniu ITT, aby uniknąć nadmiernego wzrostu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem.

Przed każdą kolejną korektą dawki należy odczekać co najmniej 2 tygodnie po poprzednim dostosowaniu dawki, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie pod względem liczby płytek krwi.

Standardową zmianą dawki eltrombopagu w celu zwiększenia lub zmniejszenia dawki dobowej jest 25 mg na dobę.

Przestanie leczenia.

Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli poziom płytek krwi nie wzrośnie do poziomu wystarczającego do uniknięcia klinicznie istotnego krwawienia po 4 tygodniach leczenia eltrombopagiem w dawce 75 mg 1 raz na dobę.

Należy okresowo przeprowadzać badanie kliniczne pacjenta i podejmować decyzję o kontynuacji leczenia w sposób indywidualny. U pacjentów z zachowaną śledzioną należy rozważyć możliwość przeprowadzenia splenektomii. Po przerwaniu leczenia możliwe jest ponowne wystąpienie trombocytopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leczenie trombocytopenii u dorosłych pacjentów z przewlekłym WZW C.

W przypadku stosowania eltrombopagu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą stosowania tych leków.

W badaniach klinicznych wzrost liczby płytek krwi obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. Celem leczenia powinno być osiągnięcie minimalnej liczby płytek krwi koniecznej do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. Podczas terapii przeciwwirusowej celem leczenia jest utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zazwyczaj 50 000–75 000/μl. Należy unikać poziomu płytek krwi > 75 000/μl. Stosuje się najniższą skuteczną dawkę eltrombopagu niezbędną do osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi wymaganej do rozpoczęcia i optymalizacji terapii przeciwwirusowej. Dobór dawki opiera się na przywróceniu liczby płytek krwi.

Początkowa dawka.

Początkowa dawka leku wynosi 25 mg 1 raz na dobę. Nie trzeba zmieniać dawki u pacjentów pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego ani u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby.

Monitorowanie i korekta dawki.

Dawkę eltrombopagu należy zwiększać o 25 mg co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia liczby płytek krwi optymalnej do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej. Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może się zmniejszyć, dlatego nie należy natychmiast korygować dawki (patrz tabela 4).

Podczas terapii przeciwwirusowej należy dostosować dawkę eltrombopagu w taki sposób, aby uniknąć zmniejszenia dawki peginterferonu, ponieważ spadek liczby płytek krwi zwiększa ryzyko krwawienia u pacjentów (patrz tabela 4). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień do osiągnięcia stabilnego poziomu, zazwyczaj 50 000–75 000/μl. Następnie należy co miesiąc monitorować morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi oraz mazek krwi obwodowej.

Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki o 25 mg dziennie, jeśli liczba płytek krwi przekracza wymagany poziom. Po 2 tygodniach należy ocenić skuteczność nowej dawki i podjąć decyzję o dalszej korekcie dawki.

Nie należy przekraczać dawki 100 mg na dobę.

Tabela 4

Korekta dawki eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby C podczas terapii przeciwwirusowej

* Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może zmniejszyć się, dlatego nie należy natychmiast korygować dawki.

** U pacjentów otrzymujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy próbować przywrócić leczenie w dawce 25 mg raz na dobę.

Przestanie leczenia.

Jeśli po dwóch tygodniach terapii eltrombopagiem w dawce 100 mg nie osiągnięto wymaganej liczby płytek krwi umożliwiającej rozpoczęcie terapii przeciwwirusowej, stosowanie eltrombopagiu należy przerwać.

Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli zostaje przerwana terapia przeciwwirusowa. Nadmierna liczba płytek krwi lub poważne zaburzenia badań czynności wątroby również wymagają przerwania leczenia.

Anemia aplastyczna ciężkiego stopnia.

Początkowa dawka.

Początkowa dawka eltrombopagiu wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego należy rozpocząć przyjmowanie eltrombopagiu w dawce 25 mg raz na dobę. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli pacjenci mają potwierdzone cyto-genetyczne wady chromosomu 7.

Monitorowanie i korygowanie dawki.

Odpowiedź hematologiczna wymaga doboru dawki, zazwyczaj do 150 mg, i może trwać do 16 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania eltrombopagiu. Dawka eltrombopagiu powinna być korygowana o 50 mg co 2 tygodnie w celu osiągnięcia wymaganej liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl. U pacjentów przyjmujących 25 mg raz na dobę dawkę należy najpierw zwiększyć do 50 mg na dobę, a następnie zwiększać dawkę o 50 mg. Dawki 150 mg na dobę nie należy przekraczać. Podczas terapii eltrombopagiem należy monitorować kliniczne parametry hematologiczne i badania czynności wątroby oraz dostosowywać dawkę eltrombopagiu zgodnie z liczbą płytek krwi, jak podano w tabeli 5.

Tabela 5

Korygowanie dawki eltrombopagiu u pacjentów z anemią aplastyczną ciężkiego stopnia

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią według trzech parametrów (poziom leukocytów, erytrocytów i płytek krwi).

U pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź według trzech parametrów, w tym brak potrzeby przetaczania, trwającą co najmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50 %.

Jeśli wyniki badań krwi pozostają stabilne po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce, należy przerwać przyjmowanie eltrombopagu i kontynuować monitorowanie wyników badań krwi. Jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 30 000/μl, hemoglobina poniżej 9 g/dl lub bezwzględna liczba neutrofili (ALN) poniżej 0,5 × 10^9/l, przyjmowanie eltrombopagu może zostać wznowione w poprzedniej skutecznej dawce.

Przerwanie leczenia.

Jeśli po 16 tygodniach leczenia nie zaobserwuje się żadnej odpowiedzi hematologicznej, należy przerwać stosowanie eltrombopagu. Jeśli nie wykryto nowych defektów cytogenetycznych, należy ocenić, czy kontynuowanie przyjmowania eltrombopagu jest uzasadnione (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Niezalecane działania»). Stosowanie eltrombopagu należy przerwać w przypadku nadmiernych zmian liczby płytek krwi (jak wskazano w tabeli 5) lub istotnych odchyleń wartości prób wątrobowych od normy.

Grupy specjalne.

Niewydolność nerek.

Nie jest konieczna korekta dawki. Leczenie pacjentów z niewydolnością nerek należy prowadzić ostrożnie oraz kontrolować poziom kreatyniny surowicy i/lub wykonywać badania moczu (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Niewydolność wątroby.

Eltrombopagu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (według skali Childa–Pugha ≥ 5), chyba że oczekiwana korzyść z jego stosowania przeważa nad określonym ryzykiem zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie eltrombopagu w leczeniu samoistnej małopłytkowości, dawkę początkową należy ustalić na 25 mg na dobę. Zwiększenie dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii.

U pacjentów z przewlekłym WZW C i niewydolnością wątroby (według skali Childa–Pugha ≤ 6) nie jest konieczna korekta dawki. Pacjentom z przewlekłym WZW C oraz pacjentom z ciężką anemią aplastyczną i niewydolnością wątroby należy rozpocząć leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg 1 raz dziennie. Zwiększenie dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii.

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby leczonych eltrombopagiem w okresie przygotowania do zabiegu inwazyjnego lub w trakcie leczenia przeciwwirusowego u chorych na WZW C stwierdzono zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekom­pensację wątroby i powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Niezalecane działania»).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, a doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów z ITP w wieku powyżej 85 lat jest niewystarczające. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań klinicznych eltrombopagu nie wykazały istotnej różnicy w bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów w wieku do 65 lat i powyżej 65 lat. Wyniki innych badań klinicznych nie wykazały różnic w efekcie terapeutycznym między pacjentami starszymi i młodszych, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w wieku podeszłym (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Pacjentom tym lek należy przepisywać ostrożnie (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Pacjenci pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego.

U dzieci i dorosłych pacjentów z krajów Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej, w tym u pacjentów z niewydolnością wątroby, dawkę początkową eltrombopagu należy ustalić na 25 mg 1 raz dziennie (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Należy kontrolować liczbę płytek krwi i kierować się standardowymi kryteriami w celu dalszej modyfikacji dawki.

Sposób podania.

Doustne.

Tabletki należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po spożyciu jakichkolwiek produktów, takich jak leki przeciwwstrządowe, produkty mleczne (lub inne produkty zawierające wapń) lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty «Farmakokinetyka» i «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Dzieci.

Lek nie jest zalecany w leczeniu dzieci poniżej 1 roku życia z przewlekłą ITP ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa eltrombopagu u dzieci i młodzieży (< 18 lat) z małopłytkowością związaną z przewlekłym WZW C lub TAA. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie.

Objawy. Podczas badań klinicznych u pacjentów z ITP odnotowano jeden przypadek przedawkowania, gdy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszono umiarkowane objawy skórne, przejściową bradykardię, zmęczenie oraz podwyższenie poziomu transaminaz. Poziom enzymów wątrobowych mierzony między 2. a 18. dniem po przedawkowaniu wzrósł do 1,6-krotnej górnej granicy normy dla AST, 3,9-krotnej dla ALT oraz 2,4-krotnej dla bilirubiny całkowitej. Liczba płytek krwi wynosiła 672 000/μl w 18. dniu po przedawkowaniu, maksymalna liczba płytek krwi wyniosła 929 000/μl. Wszystkie działania niepożądane ustąpiły po leczeniu bez powikłań.

Leczenie.

W wyniku przedawkowania liczba płytek krwi może nadmiernie wzrosnąć i spowodować powikłania zakrzepowo-zatorowe. W przypadku przedawkowania należy doustnie podać preparaty metali zawierające kationy, takie jak wapń, glin lub magnez, w celu utworzenia chelatów z eltrombopagiem i ograniczenia jego wchłaniania. Należy dokładnie monitorować poziom płytek krwi. Ponowne rozpoczęcie leczenia eltrombopagiem może być przeprowadzone zgodnie z podanymi zaleceniami (patrz punkt «Sposób stosowania i dawki»).

Ponieważ eltrombopag nie jest w znaczącej ilości wydalany przez nerki i w dużej mierze wiąże się z białkami osocza krwi, hemodializa nie będzie skuteczną metodą eliminacji eltrombopagu.

Działania niepożądane.

Immune trombocytopenia u dorosłych pacjentów z ITP i dzieci

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu oceniano u dorosłych pacjentów (n = 763) w ramach połączonych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) oraz TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, oraz na podstawie danych z zakończonych badań otwartych (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) oraz TRA112940. Pacjenci otrzymywali badany lek przez okres do 8 lat (w ramach EXTEND). Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były hepatotoksyczność oraz powikłania trombotyczne/tromboemboliczne. Najczęstsze działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: nudności, biegunkę oraz podwyższenie poziomu alaninotransaminazy i ból pleców.

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP zostało wykazane w dwóch badaniach (n = 171). PETIT2 (TRA115450) było podwójnie ślepym, otwartym, randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniem składającym się z dwóch części. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n = 63) lub placebo (n = 29) przez 13 tygodni w okresie randomizowanym badania. PETIT (TRA108062) było otwartym i podwójnie ślepym, randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniem w kohortach z odroczonym czasem rekrutacji pacjentów, składającym się z 3 części. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n = 44) lub placebo (n = 21) przez 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny z obserwowanym u dorosłych, z dodatkowymi działaniami niepożądanymi oznaczonymi znakiem „♦” w poniższej tabeli. Najczęstsze działania niepożądane u dzieci z ITP w wieku od 1 roku (≥ 3% i więcej niż w grupie placebo) to: infekcja dróg oddechowych górnych, nieżyt nosa i gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból gardła, ból zębów i katar.

Trombocytopenia związana z wirusem hepatytu C u dorosłych pacjentów.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 leczonych eltrombopagiem) oraz ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, placebo-kontrolowanymi, wieloośrodkowymi badaniami mającymi na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności eltrombopagu u pacjentów z trombocytopenią związaną z wirusem hepatytu C, którzy w przeciwnym razie mieli prawo do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. W badaniach dotyczących hepatytu C populację oceny bezpieczeństwa stanowiły wszystkie randomizowane pacjentów, które otrzymywały badany lek w podwójnie ślepej części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n = 450, leczenie placebo n = 232) oraz badania ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n = 506, leczenie placebo n = 252). Stan pacjentów analizowano zgodnie z przypisaną schematem leczenia (ogólna populacja oceny bezpieczeństwa w okresie podwójnie ślepych, eltrombopag n = 955, placebo n = 484).

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi wykrytymi podczas badań terapii ITP lub WGC były hepatotoksyczność oraz powikłania trombotyczne/tromboemboliczne. Najczęstsze działania niepożądane (występujące u co najmniej 10% pacjentów) o dowolnym nasileniu w badaniach terapii ITP lub WGC to: ból głowy, anemia, obniżenie apetytu, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, hipertermia, zmęczenie, choroby grypopodobne, osłabienie, dreszcze i obrzęki obwodowe.

Ciężka anemia aplastyczna u dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo eltrombopagu w ciężkiej anemii aplastycznej oceniano podczas prowadzenia niekontrolowanego otwartego badania z udziałem 43 pacjentów, z których 11 pacjentów (26%) otrzymywało leczenie przez > 6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) przez > 1 rok. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były gorączkowa neutropenia oraz sepsa/infekcja. Najczęstsze działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, kaszel, duszność, ból gardła, katar, nudności, biegunkę, ból brzucha, podwyższenie poziomu transaminaz, siniaki, bóle stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, zmęczenie, gorączkową neutropenię i gorączkę.

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach z udziałem 763 dorosłych pacjentów i 171 dzieci z ITP, 1520 pacjentów z WGC, 43 pacjentów z TAA oraz w raportach po rejestracji wymieniono poniżej zgodnie z terminologią MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] według częstości występowania. W ramach każdej klasy narządów działania niepożądane związane z lekiem są wymienione według częstości, zaczynając od tych występujących najczęściej. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującym podziałem (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości).

Podczas leczenia ITP.

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas badań pediatrycznych (u dzieci w wieku od 1 do 17 lat).

† Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy i asparykinotransaminazy może występować jednoczesnie, choć rzadziej.

‡ Zgrupowane według dominujących terminów: ostre zaburzenie czynności nerek i niewydolność nerek.

Podczas leczenia WZW C (w połączeniu z terapią przeciwwirusową interferonem i rybawiryną).

†Zgrupowane według dominujących terminów: oliguria, niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek.

Populacja badania TAA.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Skażenie zakrzepowo-emboliczne.

W trzech kontrolowanych i dwóch niekontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 446 dorosłych pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem, u 17 pacjentów wystąpiło łącznie 19 powikłań zakrzepowo-embolicznych, w tym (w kolejności malejącej częstości występowania): zatorowość żył głębokich (n = 6), zatorowość płucna (n = 6), ostry zawał mięśnia sercowego (n = 2), zawał mózgu (n = 2), embolia (n = 1) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W badaniu klinicznym z grupą placebo (n = 228 pacjentów) po 2 tygodniach leczenia przed zabiegami inwazyjnymi, u 6 z 143 (4 %) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem wystąpiło 7 powikłań zakrzepowo-embolicznych w układzie żyły wrotnej, a u 2 z 145 (1 %) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 powikłania zakrzepowo-emboliczne. U 5 z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem powikłania zakrzepowo-emboliczne wystąpiły przy liczbie płytek > 200000/μl.

Z wyjątkiem liczby płytek ≥ 200000/μl nie stwierdzono innych specyficznych czynników ryzyka u pacjentów, u których wystąpiły powikłania zakrzepowo-emboliczne.

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z trombocytopenią zakażonych WZW C, którzy otrzymywali terapię interferonem (n = 1439), u 38 z 955 (4 %) pacjentów otrzymujących eltrombopag i u 6 z 484 (1 %) pacjentów z grupy placebo rozwinęły się powikłania zakrzepowo-emboliczne (PZE). Opisane powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-emboliczne obejmowały zjawiska zarówno żylne, jak i tętnicze. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym PZE w obu grupach leczenia (2 % pacjentów otrzymujących eltrombopag vs. < 1 % pacjentów otrzymujących placebo) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). U pacjentów z niskim poziomem albumin (≤ 35 g/l) lub wynikiem skali MELD ≥ 10 odnotowano podwójne zwiększenie ryzyka wystąpienia PZE w porównaniu z pacjentami z wyższym poziomem albumin; u pacjentów w wieku 60 lat ryzyko PZE było dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów.

Niewydolność wątroby (przy stosowaniu z interferonem).

Pacjenci zakażeni WZW C z marskością wątroby podczas terapii interferonem alfa są narażeni na ryzyko dekomplikacji wątrobowej. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z trombocytopenią i WZW C objawy dekomplikacji wątrobowej (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowo, krwawienie z żylaków przełyku, samoistny bakteryjny zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11 %) niż w grupie placebo (6 %). U pacjentów z niskim poziomem albumin (≤ 35 g/l) lub początkowym wynikiem skali MELD ≥ 10 odnotowano trzykrotnie większe ryzyko dekomplikacji wątrobowej oraz zwiększone ryzyko powikłań śmiertelnych w porównaniu z pacjentami z mniej zaawansowanym stadium choroby wątroby. Elpatro należy stosować tym pacjentom wyłącznie po dokładnej ocenie oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykiem. W trakcie leczenia pacjentów z takimi cechami należy dokładnie monitorować objawy dekomplikacji wątrobowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ryzyko hepatotoksyczności.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych leczenia przewlekłego ITP z zastosowaniem Elpatro obserwowano wzrost stężenia w surowicy ALAT, ASAT i bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia te były łagodne (stopień 1–2), miały charakter odwracalny i nie występowały z klinicznie istotnymi objawami sugerującymi zaburzenia funkcji wątroby. Wśród uczestników trzech badań kontrolowanych z grupy placebo i grupy Elpatro u jednego pacjenta z każdej grupy rozwinęła się niewydolność wątroby stopnia 4. W dwóch kontrolowanych badaniach leczenia dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłym ITP stężenia ALAT ponad 3-krotnie wyższe niż górna granica normy (GGN) stwierdzono u 4,7 % i 0 % pacjentów z grup Elpatro i placebo, odpowiednio.

W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z WZW C stężenia ASAT lub ALAT ponad 3-krotnie wyższe niż GGN stwierdzono u 34 % i 38 % pacjentów z grup Elpatro i placebo, odpowiednio. Stosowanie Elpatro w połączeniu z peginterferonem/rybawiryną wiąże się z występowaniem nieprawidłowej hiperbilirubinemia. Stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 × GGN stwierdzono u 76 % i 50 % pacjentów z grup Elpatro i placebo, odpowiednio.

W nieporównawczym badaniu fazy II leczenia monoterapią odporną na leczenie AA stężenia ASAT lub ALAT ponad 3-krotnie wyższe niż GGN oraz bilirubiny całkowitej (nieprawidłowej) ponad 1,5-krotnie wyższe niż GGN obserwowano u 5 % pacjentów. Stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5-krotnie wyższe niż GGN obserwowano u 14 % pacjentów.

Trombocytopenia po zakończeniu leczenia.

Na podstawie trzech kontrolowanych badań klinicznych zaobserwowano przejściowe zmniejszenie liczby płytek poniżej początkowego poziomu po zakończeniu leczenia u 8 % pacjentów z grupy Elpatro i 8 % z grupy placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zwiększenie stężenia retikuliny w szpiku kostnym.

Na podstawie badań klinicznych nie stwierdzono objawów klinicznie istotnych zaburzeń szpiku kostnego ani objawów klinicznych sugerujących zaburzenia funkcji szpiku kostnego. U jednego pacjenta leczenie Elpatro zostało przerwane z powodu pojawienia się retikuliny w szpiku kostnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Defekty cytogentyczne.

W badaniu klinicznym fazy II Elpatro w dawce początkowej 50 mg/dobę (z podnoszeniem dawki co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) z udziałem pacjentów z odporną na leczenie AA, wystąpienie nowych patologii cytogentycznych obserwowano u 17,1 % dorosłych pacjentów (7/41, w tym u 4 z zmianami w chromosomie 7). Mediana czasu do wystąpienia patologii cytogentycznej wynosiła 2,9 miesiąca.

W badaniu klinicznym fazy II (ELT116826) z udziałem pacjentów z odporną na leczenie AA przy stosowaniu Elpatro w dawce 150 mg/dobę (z modyfikacjami zależnie od przynależności etnicznej lub wieku zgodnie z wskazaniami) wystąpienie nowych patologii cytogentycznych obserwowano u 22,6 % dorosłych pacjentów (7/31, w tym u 3 z zmianami w chromosomie 7). Wszyscy 7 pacjentów mieli normalne parametry cytogentyczne na początku. U sześciu pacjentów stwierdzono defekty cytogentyczne w trzecim miesiącu leczenia Elpatro. U jednego pacjenta stwierdzono defekty cytogentyczne w szóstym miesiącu leczenia.

W trakcie niekontrolowanego otwartego badania AA pacjentom wykonano punkcję szpiku kostnego i oceniono defekty cytogentyczne. U 8 (19 %) pacjentów stwierdzono nowe defekty cytogentyczne, w tym u 5 pacjentów z zmianami w chromosomie 7. Na podstawie dwóch trwających badań (ELT116826 i ELT116643) defekty cytogentyczne wykryto u 4 z 28 (14 %) i u 4 z 62 (6 %) pacjentów w każdym badaniu. Nowotwory hematologiczne.

Na podstawie niekontrolowanego otwartego badania AA u 3 (7 %) pacjentów rozpoznano MDS po leczeniu Elpatro, w dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1 z 28 (4 %) i u 1 z 62 (2 %) pacjentów rozpoznano MDS i AML.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, po 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Jednostka-V, Blok V i V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nr 439, 440, 441 i 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Indie / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.