Efez®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku EFEZ® (EFEZ)

Skład:

substancja czynna: eplerenon;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg eplerenonu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, hipromeloza, sodowy laurylosiarczan, talk, stearyna magnezu, Opadry® II 33G270003 żółto-brązowy.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową, barwy żółto-brązowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Moczopochłonne oszczędzające potas. Antagoniści aldosteronu. Eplerenon. Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Eplerenon wykazuje względną selektywność wiązania się z ludzkimi receptorami mineralokortykoidowymi w porównaniu z jego oddziaływaniem na ludzkie receptory glukokortykoidowe, progesteronowe oraz androgenowe. Eplerenon przeciwdziała wiązaniu się receptorów z aldosteronem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego oraz jest zaangażowany w patofizjologiczne mechanizmy rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Właściwości farmakodynamiczne. Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe podwyższenie stężenia reniny w osoczu oraz stężenia aldosteronu w surowicy krwi, co odpowiada hamowaniu ujemnego sprzężenia zwrotnego aldosteronu na sekrecję reniny. Wzrost aktywności reniny w osoczu oraz stężenia aldosteronu we krwi nie prowadzi jednak do osłabienia działania eplerenonu.

W badaniach dotyczących zakresu dawek u chorych z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) dodanie eplerenonu do standardowego leczenia prowadziło do oczekiwanego, zależnego od dawki, wzrostu stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu nefrologiczno-kardiologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego powikłanym dysfunkcją lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego wzrostu stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych u tej populacji pacjentów.

Eplerenon był badany w badaniu EPHESUS. Było to trzyletnie, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie, w którym wzięło udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, dysfunkcją lewej komory (ocenioną jako frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami klinicznymi niewydolności serca. Od 3 do 14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego (mediana 7 dni) pacjenci otrzymywali dodatkowo do standardowego leczenia eplerenon lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Następnie dawkę stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do dawki docelowej 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi było niższe niż 5 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), β-blokery (83 %), nitraty (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % pacjentów w grupie eplerenonu i 16,7 % pacjentów w grupie placebo, natomiast 26,7 % pacjentów w grupie eplerenonu i 30 % pacjentów w grupie placebo osiągnęło kryteria złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). W związku z tym, w badaniu EPHESUS eplerenon zmniejszał ryzyko śmiertelnego wyniku z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p=0,008) w porównaniu z placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerenonu było zmniejszone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95, p=0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano głównie u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyści z leczenia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały wystarczająco przebadane. Poprawę lub stabilizację wskaźników funkcjonalnej klasyfikacji NYHA obserwowano u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących eplerenon w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wynosiła 3,4 % w grupie eplerenonu i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wynosiła 0,5 % w grupie eplerenonu i 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerenonu na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami lekkiego stopnia) oceniano skuteczność wpływu eplerenonu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne pacjentów z niewydolnością serca o charakterze skurczowym i objawami lekkiego stopnia (funkcjonalna klasa II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu wzięli udział pacjenci w wieku powyżej 55 lat, u których frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % przy jednoczesnym czasie QRS > 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) w osoczu wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz dziennie. Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi nie przekraczało 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na 2 dni, a następnie była zwiększana do 25 mg raz dziennie.

Łącznie randomizację (w trybie podwójnie ślepych) przebiegło 2737 pacjentów, którym przydzielono eplerenon lub placebo na tle leczenia podstawowego: lekami moczopędnymi (85 %), inhibitorami ACE (78 %), blokerami receptorów angiotensyny II (19 %), β-blokerami (87 %), lekami przeciwzakrzepowymi (88 %), lekami obniżającymi poziom lipidów (63 %) oraz glikozydami naparstnicy (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiła ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość pacjentów (83,4 %) była hospitalizowana w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, przy czym około połowa z nich z powodu niewydolności serca. Około 20 % pacjentów miała wszczepione defibrylatory lub była leczona terapią resynchronizującą serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 pacjentów (18,3 %) w grupie eplerenonu i u 356 pacjentów (25,9 %) w grupie placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie eplerenonu i u 213 pacjentów (15,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93, p=0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego odnotowano u 147 pacjentów (10,8 %) w grupie eplerenonu i u 185 pacjentów (13,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93, p=0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 pacjentów (11,8 %) w grupie eplerenonu i u 96 pacjentów (7,2 %) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi < 4 mmol/l) występowała w grupie eplerenonu z istotnie niższą częstością niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerenonu i 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci. Stosowanie eplerenonu u dzieci z niewydolnością serca nie było badane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n=304), stosowanie eplerenonu w dawkach 25–100 mg na dobę, prowadzące do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych, nie wykazało efektywnego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w badaniu bezpieczeństwa trwającym 1 rok z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Stosowanie eplerenonu u dzieci poniżej 4. roku życia z nadciśnieniem nie było badane, ponieważ badania z udziałem starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność eplerenonu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi osiągane jest około 1,5–2 godziny po podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład. Eplerenon wiąże się z białkami osocza krwi w około 50 % i wiąże się głównie z α-1-kwasowymi glikoproteinami. Wyglądałowy objętość rozkładu eplerenonu w stanie równowagi szacuje się na 42–90 l. Eplerenon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biotransformacja. Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie dzięki enzymowi CYP3A4. W osoczu krwi człowieka nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.

Eliminacja. Mniej niż 5 % dawki eplerenonu wydalane jest z moczem i kałem w niezmienionej postaci. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki radioaktywnie znakowanego leku około 32 % dawki wydano z kałem i około 67 % wydano z moczem. Okres półtrwania eplerenonu wynosi około 3–6 godzin. Wyglądałowy klirens z osocza wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w specyficznych populacjach.

Wiek, płeć i rasa. Badania farmakokinetyki eplerenonu po podaniu dawki 100 mg raz dziennie przeprowadzono u następujących grup pacjentów: starszych (od 65 roku życia), mężczyzn, kobiet oraz pacjentów rasy czarnoskórej. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerenonu w zależności od płci. U pacjentów starszych w stanie równowagi obserwowano wzrost Cmax (o 22 %) i AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U pacjentów rasy czarnoskórej w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC o 26 % niższa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Za pomocą modelu populacyjnej farmakokinetyki opartego na stężeniach eplerenonu z dwóch badań z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat ustalono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na objętość rozkładu eplerenonu, ale nie na jego eliminację. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerenonu oraz ekspozycja szczytowa u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa i przewiduje się, że ekspozycja szczytowa będzie wyższa niż u dorosłych. Dzieciom podawano początkową dawkę eplerenonu 25 mg raz dziennie; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg 2 razy dziennie, a w razie potrzeby do 50 mg 2 razy dziennie. Przy stosowaniu takich dawek najwyższe stężenia eplerenonu u dzieci nie były istotnie wyższe niż u dorosłych przy dawce początkowej 50 mg raz dziennie.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC i Cmax w stanie równowagi były podwyższone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te parametry były obniżone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z grupą kontrolną. Nie stwierdzono korelacji między kliresem eplerenonu z osocza a kliresem kreatyniny. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi uszkodzeniami wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) i porównywano wyniki z pacjentami bez zaburzeń czynności wątroby. Cmax i AUC eplerenonu w stanie równowagi były podwyższone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie eplerenonu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badanie farmakokinetyki eplerenonu w dawce 50 mg. Wartości Cmax i AUC w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były wyższe odpowiednio o 38 % i 30 % niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami, analiza populacyjna farmakokinetyki eplerenonu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klirensu tego leku u zdrowych ochotników starszego wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

‒ Uzupełnienie standardowego leczenia z zastosowaniem β-blokerów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) i klinicznymi objawami niewydolności serca po niedawnym zawałach mięśnia sercowego.

‒ Uzupełnienie standardowego optymalnego leczenia w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Pacjentom z poziomem potasu w osoczu > 5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Pacjentom z niewydolnością nerek w zaawansowanym stopniu (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pacjentom z niewydolnością wątroby w zaawansowanym stopniu (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugh).
• Pacjentom stosującym moczopędne oszczędzające potas lub silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Kluczowe moczopędne i suplementy potasu. Eplerenon nie powinien być przepisywany pacjentom przyjmującym inne moczopędne oszczędzające potas oraz suplementy potasu z powodu zwiększonego ryzyka hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pod wpływem moczopędnych oszczędzających potas może również nasilać się działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze i innych moczopędnych.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny. Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w osoczu i wskaźników funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednoczesne w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lit. Nie przeprowadzono badań interakcji eplerenonu z litem. Jednakże u pacjentów przyjmujących lit w połączeniu z inhibitorami ACE i moczopędnymi opisywano przypadki toksyczności litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Cyklosporyna, tachrolimus. Cyklosporyna i tachrolimus mogą powodować zaburzenia funkcji nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub tachrolimusu. W przypadku konieczności podania cyklosporyny lub tachrolimusu w trakcie leczenia eplerenonem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID). Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, osoby odwodnione, osoby przyjmujące moczopędne, osoby z zaburzeniami czynności nerek) z powodu zmniejszenia filtracji kłębuszkowej (hamowanie działających rozszerzająco na naczynia prostaglandyn przez NSAID). Ten wpływ jest zazwyczaj odwracalny. Ponadto możliwe jest zmniejszenie efektu antyhipertensyjnego. Należy przeprowadzić nawodnienie pacjenta i monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas terapii kombinowanej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Trimetoprym. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w osoczu i wskaźniki funkcji nerek, szczególnie u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Blokery α1 (np. prazozyna, alfuzozyna). W połączeniu blokerów α1 i eplerenonu istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i/lub rozwoju hipotensji ortostatycznej. W trakcie jednoczesnego stosowania blokerów α1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd. Jednoczesne przepisanie tych leków i eplerenonu może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego z powodu zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne.

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteiny.

Dygoxyna. Stężenie ekspozycji systemowej (AUC) dygoxyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16 % (90 % CI 4–30 %). Należy ostrożnie przepisywać dygoxynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4. Wyniki badań farmakokinetycznych z wykorzystaniem substratów CYP3A4 (czyli midazolamu i cizaprydu) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych środków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i środków hamujących aktywność enzymu CYP3A4 możliwe jest wystąpienie wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy na dobę) AUC eplerenonu zwiększała się o 441 % (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketoconazolu, itrakonazolu, rytonawiru, nelfinawiru, klaritromycyny, telitromycyny i nefazodonu) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Slabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4. Stosowanie w połączeniu z erytromycyną, saquinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem lub flukenazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem poziomów AUC o 98–187 %. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC eplerenonu o 30 %. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny) może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia AUC eplerenonu. Z powodu ryzyka zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenylobarbital, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antacida. Z uwagi na wyniki klinicznego badania farmakokinetycznego, przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwkładowych nie spodziewa się wyraźnych interakcji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Hiperkaliemia. W trakcie leczenia eplerenonem, zgodnie z jego mechanizmem działania, możliwy jest rozwój hiperkaliemii. U wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz przy każdej zmianie dawki leku należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi. W dalszym etapie zalecane jest okresowe monitorowanie, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii (takich jak osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”) oraz z cukrzycą). Po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie zaleca się stosowania suplementów zawierających potas ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Wykazano, że obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe stosowanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w surowicy krwi.

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz działy „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w szczególności z mikroalbuminurią cukrzycową) należy regularnie kontrolować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii. Choć wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej małej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii. W związku z tym leczenie takich pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwowano wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci wymagają jednak monitorowania poziomu elektrolitów. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Przeciwwskazania”).

Induktory CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, takrylimusu w trakcie leczenia eplerenonem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niepłodność. Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w ciąży. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród oraz rozwój po porodzie. Eplerenonu należy stosować kobietom w ciąży z ostrożnością.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do ludzkiego mleka matki po podaniu doustnym. Jednak dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie zostało zbadane, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w związku z leczeniem lekiem.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Dostępne dawki leku 25 mg i 50 mg umożliwiają indywidualne dobrane dawki. Maksymalna dzienna dawka leku wynosi 50 mg.

Eplerenon można stosować zarówno podczas jedzenia, jak i niezależnie od posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Zalecana dawka utrzymania eplerenonu to 50 mg 1 raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 raz dziennie i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 raz dziennie. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając poziom potasu w osoczu (patrz tabela poniżej).

Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpocząć 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA. Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 raz dziennie i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 raz dziennie. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając poziom potasu w osoczu (patrz tabela poniżej oraz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem u pacjentów, u których poziom potasu w osoczu przekracza 5 mmol/l (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Poziom potasu w osoczu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub po korekcie dawki. W razie potrzeby należy dalej okresowo oznaczać poziom potasu w osoczu w trakcie leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy korygować z uwzględnieniem stężenia potasu w osoczu, zgodnie z informacjami w poniższej tabeli.

Korekta dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym odstawieniu eplerenonu z powodu podwyższenia stężenia potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne włączenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg raz na 2 dni po spadku stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby modyfikacji dawki początkowej leku. Z powodu wieku spowodowanego obniżeniem czynności nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u tych pacjentów jest zwiększone. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku współistniejących chorób, które prowadzą do podwyższonej ekspozycji systemowej na lek, w szczególności przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia czynności nerek. Pacjenci z łagodnym zaburzeniem czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawki początkowej. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg raz na 2 dni i dostosować dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz tabela powyżej). Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością. Nie badano stosowania dawek przekraczających 25 mg dziennie u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawki początkowej. Z powodu zwiększonej ekspozycji systemowej na eplerenon u tej grupy pacjentów, a szczególnie u osób w podeszłym wieku, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Stosowanie łączone. W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. amiodaron, dyltiazem, werapamil) można rozpocząć leczenie eplerenonem w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eplerenonu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje zawarte są w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie.

Nie otrzymano doniesień o reakcjach niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najprawdopodobniejszymi objawami przedawkowania u człowieka mogą być hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenonu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku rozwoju hiperkaliemii należy rozpocząć leczenie zgodnie ze standardami.

Efekty niepożądane.

W dwóch badaniach (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania efektów niepożądanych podczas stosowania eplerenonu i placebo była taka sama.

Poniżej przedstawiono efekty niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, albo poważne efekty niepożądane, które występowały częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, albo które zostały opisane podczas obserwacji pozarejestrowej.

Efekty niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: nieczęsto – zapalenie nerek, infekcje, zapalenie gardła.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często – kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, zaparcia, wymioty; nieczęsto – wzdęcia.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: nieczęsto – zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: często – zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego: nieczęsto – hipotyreozę.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i metabolizmu: często – hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), hipercholesterolemia; nieczęsto – hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – omdlenia, zawroty głowy, ból głowy; nieczęsto – hipestezja.

Zaburzenia ze strony psychiki: często – bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków, hipotensja; nieczęsto – tachykardia, zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego: nieczęsto – eozynofilia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd; nieczęsto – obrzęk naczynioruchowy, nadmierne pocenie się.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – skurcze mięśni, ból pleców; nieczęsto – ból w układzie mięśniowo-szkieletowym.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlekowych: nieczęsto – ginekomastia.

Zaburzenia ogólne: często – osłabienie; nieczęsto – niedowaga.

Zaburzenia badań laboratoryjnych: często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny; nieczęsto – obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W trakcie badania EPHESUS w grupie pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano liczbowo większą liczbę przypadków udaru mózgu. Jednakże różnica statystycznie istotna w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22) nie została wykazana. W badaniu EMPHASIS-HF liczba udarów u pacjentów w wieku ≥ 75 lat wyniosła 9 w grupie leczonej eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 1,5 roku.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Farmaaceutyczna firma „Darnica”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.