INSTRUKCJA stosowania leku Duglimax® (Duglimax®)

Skład:

Substancje czynne: metforminy hydrochloran (metformin hydrochloride), glipeptyd (glimepiride);

1 tabletka zawiera metforminy hydrochloranu (działanie przedłużone) 500 mg oraz glipeptydu 1 mg lub metforminy hydrochloranu (działanie przedłużone) 500 mg oraz glipeptydu 2 mg;

Substancje pomocnicze (tabletki 500 mg/1 mg): sodowa karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, laktoza jednowodna, sodowa krzemionka karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, tlenek żelaza czerwony (E 172);

Substancje pomocnicze (tabletki 500 mg/2 mg): sodowa karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, laktoza jednowodna, sodowa krzemionka karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, Pigment Blend PB-51323 zielony.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Duglimax® (500 mg/1 mg): dwuwarstwowe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, z jednej strony różowe, z drugiej – białe, gładkie z obu stron; dopuszczalna jest marmurowość;

Duglimax® (500 mg/2 mg): dwuwarstwowe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, z jednej strony zielone, z drugiej – białe, gładkie z obu stron; dopuszczalna jest marmurowość.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwcukrzycowe. Kombinacja doustnych leków obniżających stężenie glukozy we krwi.

Kod ATC A10BD02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Glimperydyd – substancja o działaniu hipoglikemicznym po podaniu doustnym, należąca do grupy pochodnych sulfonylomocznika. Można go stosować w cukrzycy niezależnej od insuliny.

Działanie glimeperydydu polega na stymulacji uwalniania insuliny z komórek β trzustki. Podobnie jak inne pochodne sulfonylomocznika, zwiększa on wrażliwość komórek β trzustki na fizjologiczne pobudzenie glukozą. Ponadto glimeperydyd, tak jak inne pochodne sulfonylomocznika, najprawdopodobniej wykazuje wyraźne działanie pozapęcherzykowe.

Uwalnianie insuliny.

Sulfonylomoczniki regulują wydzielanie insuliny poprzez blokadę kanałów potasowych wrażliwych na ATP w błonie komórki β. Takie zamknięcie prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej, w wyniku czego otwierają się kanały wapniowe i do wnętrza komórki napływa duża ilość jonów wapnia.

To stymuluje uwalnianie insuliny drogą egzocytozy.

Glimperydyd z dużym powinowactwem wiąże się z białkiem w błonie komórek β, powiązanym z kanałem potasowym wrażliwym na ATP, ale nie w tym miejscu, do którego zazwyczaj przyłącza się sulfonylomocznik.

Działanie pozapęcherzykowe.

Działanie pozapęcherzykowe polega m.in. na zwiększeniu wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę oraz zmniejszeniu wychwytu insuliny przez wątrobę.

Przeniesienie glukozy z krwi do obwodowych tkanek mięśniowej i tłuszczowej odbywa się za pośrednictwem specjalnych białek transportowych zlokalizowanych w błonie komórkowej. To właśnie transport glukozy do tych tkanek jest etapem limitującym szybkość jej wychwytu. Glimperydyd bardzo szybko zwiększa liczbę aktywnych przenośników glukozy w błonie plazmatycznej komórek mięśniowych i tłuszczowych, stymulując tym samym wychwyt glukozy.

Glimperydyd zwiększa aktywność fosfolipazy C specyficznej dla glikozyl-fosfotidyloinozytolu, co może być związane z nasileniem lipogenezy i glikogenezy obserwowanym w izolowanych komórkach tłuszczowych i mięśniowych pod wpływem tego środka.

Glimperydyd hamuje powstawanie glukozy w wątrobie, zwiększając stężenie fruktozy-2,6-bisfosforanu w komórkach, który z kolei hamuje glukoneogenezę.

Metformina.

Metformina jest biguanidem o działaniu hipoglikemicznym, które objawia się obniżeniem zarówno stężenia glukozy w osoczu na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje ona wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Działanie metforminy polega na:

zmniejszeniu produkcji glukozy przez wątrobę poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
w mięśniach – zwiększeniu wrażliwości na insulinę, poprawie obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy;
opóźnieniu wchłaniania glukozy w jelitach.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na glikogen syntazę.

Metformina zwiększa zdolność transportową specyficznych błonowych przenośników glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).

U ludzi, niezależnie od stężenia glukozy we krwi, metformina wpływa na metabolizm lipidów. Wykazano to podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych w trakcie kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badań klinicznych: metformina obniża całkowity poziom cholesterolu, LDL (lipoprotein o niskiej gęstości) i trójglicerydów.

Farmakokinetyka.

Glimperydyd.

Absorpcja.

Biodostępność glimeperydydu po podaniu doustnym jest pełna. Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na wchłanianie, jedynie nieco zmniejsza jego szybkość. Cmax osiąga się po około 2,5 godziny po podaniu doustnym (średnio 0,3 μg/ml po wielokrotnym przyjmowaniu leku w dawce dobowej 4 mg). Istnieje zależność liniowa między dawką a Cmax oraz AUC.

Rozkład.

Glimperydyd charakteryzuje się bardzo niską objętością rozkładu (około 8,8 litra), która odpowiada w przybliżeniu objętości rozkładu albuminy, wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza (>99%) oraz niski klirens (około 48 ml/min).

U zwierząt glimeperydyd wydzielany jest z mlekiem. Glimperydyd może przenikać przez łożysko. Przejście przez barierę krew-mózg jest nieznaczne.

Biotransformacja i eliminacja.

Średni czas półtrwania, zależny od stężenia w surowicy krwi przy wielokrotnym przyjmowaniu leku, wynosi 5–8 godzin. Po podaniu wysokich dawek obserwowano nieco dłuższe czasy półtrwania.

Po jednorazowej dawce glimeperydydu znaczonego radioaktywnie, 58% substancji wydzielono z moczem, a 35% – z kałem. Niezmieniona substancja nie wydostaje się do moczu. Z moczem i kałem wydalane są dwa metabolity, najprawdopodobniej produkty metabolizmu w wątrobie (główny enzym odpowiedzialny za biotransformację – cytochrom P2C9): pochodna hydroksy i pochodna karboksylowa. Po doustnym przyjęciu glimeperydydu okresy półtrwania końcowego tych metabolitów wynosiły odpowiednio 3–6 godzin i 5–6 godzin.

Porównanie wykazało brak istotnych różnic w farmakokinetyce po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnych dawek; zmienność wyników u jednego osobnika była bardzo niska. Nie obserwowano istotnej akumulacji.

Farmakokinetyka była podobna u mężczyzn i kobiet, jak również u młodych i starszych pacjentów (powyżej 65 roku życia). U pacjentów z niskim kliremsem kreatyniny obserwowano tendencję do wzrostu klirensu i zmniejszenia średnich stężeń surowicy glimeperydydu, co najprawdopodobniej wynika z szybszej eliminacji spowodowanej gorszym wiązaniem z białkami. Wydalanie obu metabolitów przez nerki było zmniejszone. Ogólnie nie stwierdzono dodatkowego ryzyka akumulacji leku u tych pacjentów.

U pięciu pacjentów bez cukrzycy, po operacji przewodów żółciowych, farmakokinetyka była podobna do tej u zdrowych ochotników.

Metformina.

Absorpcja.

Po doustnym przyjęciu metforminy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 2,5 godziny. Absolutna biodostępność metforminy po podaniu dawki 500 mg doustnie u zdrowych ochotników wynosi około 50–60%. Nieabsorbowana frakcja wykrywana w kale po doustnym podaniu wynosiła 20–30%.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest nasycalne i niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter liniowy. Przy typowych dawkach i schematach stosowania metforminy stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po 24–48 godzinach i zazwyczaj nie przekracza 1 μg/ml. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych Cmax metforminy w osoczu krwi nie przekraczało 4 μg/ml, nawet przy stosowaniu najwyższych dawek.

Spożycie pokarmu zmniejsza stopień i nieco wydłuża czas wchłaniania metforminy. Po przyjęciu dawki 850 mg wraz z posiłkiem zaobserwowano obniżenie Cmax w osoczu krwi o 40%, zmniejszenie AUC o 25% oraz wydłużenie tmax o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane.

Rozkład.

Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina rozkłada się w erytrocytach. Cmax we krwi jest niższe niż Cmax w osoczu i osiągane jest w przybliżeniu w tym samym czasie. Erytrocyty są najprawdopodobniej wtórnym zbiornikiem rozkładu. Średnia wartość Vd waha się w granicach 63–276 l.

Biotransformacja i eliminacja.

Metformina wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem. U ludzi nie wykryto żadnych metabolitów.

Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min, co świadczy o tym, że metformina wydzielana jest drogą filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. Po podaniu doustnym okres półtrwania końcowego wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzonej funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia czasu półtrwania i zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej u pacjentów z cukrzycą typu II (niezależną od insuliny):

gdy monoterapia glimepirydem lub metforminą nie zapewnia odpowiedniego poziomu kontroli glikemii;
w przypadku zmiany z łączonej terapii glimepirydem i metforminą.

Przeciwwskazania.

Cukrzyca typu I (zależna od insuliny) (np. cukrzyca z historią ketoacydozy), ketoacydoza cukrzycowa, śpiączka cukrzycowa i przedśpiączka, ostry lub przewlekły kwas metaboliczny.
Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w tym leku, pochodne sulfonamidu, sulfonamidy lub biguanidy.
Niewydolność wątroby, ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, dializa (do tej pory brak doświadczenia w stosowaniu leku w tych przypadkach). W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby i nerek konieczne jest przejście na insulinę w celu osiągnięcia odpowiedniej kontroli poziomu cukru we krwi.
Ciąża; podejrzenie ciąży; okres karmienia piersią.
Skłonność do rozwoju kwasicy mleczanowej, przypadki kwasicy mleczanowej w wywiadzie, niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek (co może być wskazane np. przez stężenie kreatyniny we krwi ≥ 1,5 mg/dl u mężczyzn i ≥ 1,4 mg/dl u kobiet lub zaburzenia klirensu kreatyniny), które mogą również wynikać z takich stanów jak kolapss sercowo-naczyniowy (wstrząs), ostry zawał mięśnia sercowego i sepsa.
Badania radiologiczne z wewnątrznaczyniowym podaniem środków kontrastowych jodowych (np. urografia wewnątrzżylowa, cholangiografia wewnątrzżylowa, angiografia i tomografia komputerowa (TK)): środki kontrastowe zawierające jod, podawane wstrzyknięciowo podczas badań, mogą powodować ostre zaburzenia funkcji nerek i kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących metforminę. Dlatego pacjenci, u których planowane są takie badania, powinni tymczasowo przerwać stosowanie leku Duglimax® 48 godzin przed procedurą. Leczenie nie powinno być wznowione, dopóki nie zostanie ponownie oceniona funkcja nerek i potwierdzona jako normalna. Ponadto lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrymi objawami, które mogą prowadzić do zaburzeń funkcji nerek (odwodnienie, ciężka infekcja, wstrząs).
Ciężkie infekcje, stany przed i po zabiegach chirurgicznych, poważne urazy. Przy wykonywaniu dowolnego zabiegu chirurgicznego należy tymczasowo wstrzymać leczenie tym lekiem (z wyjątkiem małych zabiegów, które nie wymagają ograniczeń w przyjmowaniu pokarmu i płynów). Terapii nie można wznowić, dopóki pacjent nie zacznie samodzielnie przyjmować pokarmu i wartości funkcji nerek nie wrócą do normy.
Niedożywienie, głodzenie lub wyczerpanie pacjenta.
Niedoczynność przysadki mózgowej lub nadnerczy.
Zaburzenia funkcji wątroby (ponieważ przypadki kwasicy mleczanowej wystąpiły przy zaburzeniach funkcji wątroby, ten lek zazwyczaj nie powinien być przepisywany pacjentom z klinicznymi lub laboratoryjnymi objawami choroby wątroby), zawał płuc, ciężkie zaburzenia funkcji płuc i inne stany, które mogą towarzyszyć hipoksemii (niewydolność serca lub płuc, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs), nadmierne nadużywanie alkoholu, odwodnienie, zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym biegunka i wymioty.
Ciężka niewydolność nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min).
Przewlekła niewydolność serca wymagająca leczenia farmakologicznego; niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; ciężka niewydolność sercowo-naczyniowa lub zaburzenia oddychania.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Glimepiryda.

Jeśli pacjent przyjmujący Duglimax® jednocześnie otrzymuje niektóre inne leki lub przestaje je przyjmować, może to prowadzić zarówno do niepożądanego wzmocnienia, jak i do osłabienia hipoglikemizującego działania glimepirydy. Na podstawie doświadczeń z lekiem Duglimax® i innymi pochodnymi sulfonamidu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia poniższych interakcji leku Duglimax® z innymi lekami.

Lek ten metabolizowany jest przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9), co należy uwzględnić w przypadku jednoczesnego przepisywania induktorów (np. ryfampicyny) lub inhibitorów (np. flukenazolu) CYP2C9.

Leki wzmocniające działanie obniżające stężenie glukozy we krwi.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory ACE, allopurinol, sterydy anaboliczne, męskie hormony płciowe, chloramfenikol, doustne leki przeciwkrzepliwe pochodne kumaryny, cyklofosfamid, dizepiramid, fenfluramina, feniramidol, fibraty, fluoksetyna, guanetydyna, izofosfamid, inhibitory MAO, mikonazol, flukenazol, kwas p-aminosalicylowy, pentoksyfilina (w przypadku podania dożylnej w wysokich dawkach), fenylbutozona, probenecyd, antybiotyki chinolonowe, salicylany, sulfipirazon, sulfonamidy, klaritromycyna, tetracykliny, tritokwalia, trofosfamid, azapropon, oksyfenbutazon, sympatykoblokery.

Leki osłabiające działanie obniżające stężenie glukozy we krwi.

Acetazolamid, barbiturany, kortykosteroidy, dioxid, diuretyki, adrenalina (adrenalin) lub sympatykomimetyki, glukagon, leki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu), kwas nikotynowy (w wysokich dawkach), estrogeny, progestageny, doustne środki antykoncepcyjne, fenylozyny, fenytoina, ryfampicyna, hormony tarczycy, chloropromazyna, izoniazyd.

Leki mogące zarówno wzmocnić, jak i osłabić działanie obniżające stężenie glukozy we krwi.

Antagoniści receptorów H2, klonidyna i rezerpina.

Blokery β-adrenergiczne obniżają tolerancję na glukozę. Może to prowadzić do zaburzeń kontroli metabolicznej u pacjentów z cukrzycą. Blokery β-adrenergiczne mogą nasilać ryzyko wystąpienia hipoglikemii (z powodu zaburzeń kontregulacji).

Leki, które mogą osłabić lub blokować objawy adrenergicznej kontregulacji hipoglikemii.

Środki sympatykolityczne (np. blokery β-adrenergiczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina).

Jednorazowe, jak i regularne spożywanie alkoholu może wzmocnić lub osłabić działanie obniżające stężenie glukozy we krwi leku Duglimax®.

Ten lek może zarówno wzmocnić, jak i osłabić działanie leków przeciwkrzepliwych pochodnych kumaryny.

Środki wiążące żółć: kolesewelowir wiąże się z glimepirydem i zmniejsza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego. Nie zaobserwowano żadnej interakcji, gdy glimepiryd był stosowany co najmniej 4 godziny przed kolesewelowirem. Dlatego glimepiryd należy stosować co najmniej 4 godziny przed kolesewelowirem.

W przypadku jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami może rozwinąć się kwasica mleczanowa. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi lekami: środki kontrastowe rentgenowskie zawierające jod, antybiotyki o silnym działaniu nefrotoksycznym (gentamycyna i inne).

W przypadku jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami działanie obniżające stężenie glukozy we krwi może się zarówno wzmocnić, jak i osłabić. Konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta i poziomu glukozy we krwi w przypadku jednoczesnego stosowania z:

lekami wzmocniającymi działanie obniżające stężenie glukozy we krwi: insulina, sulfonamidy, pochodne sulfonamidu, meglitynidy (repaglinid i inne), inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza i inne), sterydy anaboliczne, guanetydyna, salicylany (aspiryna i inne), blokery β-adrenergiczne (propranolol i inne), inhibitory MAO, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę;
lekami osłabiającymi działanie obniżające stężenie glukozy we krwi: adrenalina, środki sympatykomimetyczne, kortykosteroidy, hormony tarczycy, estradiol, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, tiazydy i inne diuretyki, pirazynamid, izoniazyd, kwas nikotynowy, fenylozyny, fenytoina, blokery kanałów wapniowych, agonisty β-2 takie jak salbutamol, formoterol i inne.

Gliburyd: podczas badania interakcji z jednorazowym podaniem dawki leku chorym na cukrzycę typu II jednoczesne stosowanie metforminy i gliburydu nie spowodowało żadnych zmian ani w farmakokinetyce, ani w farmakodynamice metforminy. Zaobserwowano zmniejszenie powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie/czas” (AUC) i maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax) gliburydu, co było dość zróżnicowane. Ze względu na to, że badanie było jednorazowe, a także brak korelacji między poziomami metforminy we krwi a jej efektami farmakodynamicznymi, nie ma pewności, czy ta interakcja ma znaczenie kliniczne.

Furosemid: podczas badania interakcji między metforminą a furosemidem z jednorazowym podaniem dawki leku zdrowym ochotnikom wykazano, że jednoczesne stosowanie tych leków wpływa na ich parametry farmakokinetyczne. Furosemid zwiększył Cmax metforminy we krwi o 22%, a AUC krwi – o 15% bez istotnych zmian w klirensie nerkowym metforminy. Przy stosowaniu z metforminą wartości Cmax i AUC furosemidu zmniejszyły się odpowiednio o 31% i 12% w porównaniu z tymi wartościami w monoterapii furosemidem, a końcowy okres półtrwania zmniejszył się o 32% bez istotnych zmian w klirensie nerkowym furosemidu. Brak informacji o interakcjach między metforminą a furosemidem przy długotrwałym stosowaniu.

Nifedypin: podczas badania interakcji między metforminą a nifedypinem z jednorazowym podaniem leku zdrowym ochotnikom wykazano, że jednoczesne stosowanie nifedypinu zwiększa wartości Cmax i AUC metforminy we krwi o 20% i 9% odpowiednio, a także zwiększa ilość leku wydalanego z moczem. Brak wpływu na czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) i okres półtrwania metforminy. Stwierdzono, że nifedypin nasila wchłanianie metforminy. Metformina prawie nie wpływa na farmakokinetykę nifedypinu.

leki, które mogą wpływać na funkcję nerek, powodują zmiany hemodynamiczne lub leki kationowe wydalane przez wydzielanie kanalikowe nerek.

Leki kationowe: leki kationowe (np. amilorid, digoksyna, morfina, prokainamid, chinidyna, chinydina, ranitydyna, triamteren, trimetoprim, wancomycyna), wydalane przez nerki poprzez wydzielanie kanalikowe, teoretycznie mogą oddziaływać z metforminą poprzez konkurencję o wspólny układ transportowy kanalików nerkowych. Taką interakcję między metforminą a cyklosporyną obserwowano podczas badań interakcji między metforminą a cyklosporyną z jednorazowym i wielokrotnym podaniem leków zdrowym ochotnikom. Badania te wykazały zwiększenie o 60% Cmax metforminy we krwi i całkowitych stężeń we krwi, a także zwiększenie o 40% AUC metforminy we krwi i we krwi. Podczas badania z jednorazowym podaniem leku nie zaobserwowano zmian w czasie trwania okresu półtrwania. Metformina nie wpływała na farmakokinetykę cyklosporyny. Pomimo że takie interakcje są teoretycznie możliwe (z wyjątkiem cyklosporyny), należy dokładnie monitorować pacjentów i dostosowywać dawki metforminy i/lub leku oddziałującego w przypadku przyjmowania leków kationowych wydawanych poprzez wydzielanie w kanalikach proksymalnych nerek.

Inne. Podczas badania interakcji z jednorazowym podaniem leków zdrowym ochotnikom farmakokinetyka metforminy i propranololu, a także metforminy i ibuprofenu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków nie uległa zmianie.

Stopień wiązania metforminy z białkami osocza krwi jest niewielki. Dlatego jej interakcja z lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi, takimi jak salicylany, sulfonamidy, chloramfenikol, probenecyd, jest mniej prawdopodobna w porównaniu z pochodnymi sulfonamidu, które mają wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi.

Metformina może zmniejszać działanie przeciwkrzepliwe fenprokumonu. Z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego).

Lewotyroksyna może zmniejszać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi metforminy. Zaleca się kontrolę poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku lub przy zakończeniu leczenia hormonami tarczycy, i w razie potrzeby należy dostosować dawkę metforminy.

Przenośniki organicznych kationów (OCT).

Metformina jest substratem dla przenośników OCT1 i OCT2.

Jednoczesne stosowanie metforminy z

inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszać skuteczność metforminy.
induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność.
inhibitorami OCT2 (np. cyklosporyną, dolutegravirową, ranolazyną, trimetoprimem, wandytanibem, izawukonazolem) może zmniejszać wydalanie metforminy przez nerki i w ten sposób prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi.
inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może zmieniać skuteczność metforminy i jej wydalanie przez nerki.

Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może to zwiększać stężenie metforminy w osoczu krwi. W razie potrzeby można rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą zmieniać skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne środki ostrożności

W pierwszym tygodniu leczenia wymagany jest dokładny monitoring stanu pacjenta z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii istnieje u następujących pacjentów lub w następujących stanach:

niechęć lub niemożność współpracy pacjenta z lekarzem (częściej u pacjentów w podeszłym wieku);
niedożywienie, nieregularne odżywianie, pomijanie posiłków;
dysproporcja między obciążeniem fizycznym a spożyciem węglowodanów, intensywne wysiłki fizyczne;
spożycie alkoholu;
zaburzenia funkcji nerek (może prowadzić do zwiększonej wrażliwości na działanie hipoglikemizujące glikomiru);
przedawkowanie leku;
niektóre choroby endokrynologiczne w stanie dekompensacji (np. zaburzenia funkcji tarczycy lub niedoczynność przysadki lub kory nadnerczy), które mogą wpływać na metabolizm węglowodanów i kontrolę hipoglikemii;
jednoczesne stosowanie innych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku występowania czynników zwiększających ryzyko hipoglikemii należy skorygować dawkę leku Duglimax® lub całą strategię leczenia. Należy to również uczynić w przypadku każdej choroby lub zmiany stylu życia pacjenta. Objawy hipoglikemii związane z adrenergiczną kontrolą przeciwhipoglikemiczną mogą być stłumione lub całkowicie nieobecne, gdy hipoglikemia rozwija się stopniowo: u pacjentów w podeszłym wieku, u chorych na neuropatię autonomiczną lub u osób jednoczesnie leczonych lekami sympatolitycznymi.

Ogólne środki ostrożności

Hipoglikemia

Z doświadczeń zastosowania innych leków z grupy pochodnych sulfonilomocznika wiadomo, że mimo początkowego sukcesu zastosowanych środków zapobiegawczych możliwe są powtarzające się epizody hipoglikemii. Dlatego pacjent powinien pozostawać pod dokładną obserwacją. Do możliwych objawów hipoglikemii należą: ból głowy, silne uczucie głodu („wilkowy” apetyt), nudności, wymioty, zwiększona senność, apatia, bezsenność, niepokój, zaburzenia snu, agresywność, trudności koncentracji, zmniejszenie czujności i szybkości reakcji, depresja, dezorientacja, zaburzenia mowy, afazja, zaburzenia wzroku, drżenie, paraplegia, zaburzenia czucia, zawroty głowy, utrata samokontroli, delirium, drgawki o pochodzeniu centralnym, utrata przytomności, śpiączka, senność, powierzchowne oddychanie i bradykardia. Ponadto mogą występować objawy adrenergicznej regulacji przeciwhipoglikemicznej: nadmierne pocenie się, lepka skóra, niepokój, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, kołatania serca, napady dławicy piersiowej i zaburzenia rytmu serca.

Obraz kliniczny ciężkiego epizodu hipoglikemii może przypominać udar mózgu. Pacjenci z ciężką hipoglikemią wymagają natychmiastowego leczenia pod opieką lekarza, a w pewnych okolicznościach – hospitalizacji. Kontrolę nad hipoglikemią można niemal zawsze szybko odzyskać poprzez natychmiastowe przyjęcie węglowodanów (glukoza lub cukier, np. w postaci kostki cukru, soku owocowego z cukrem, słodzonego herbaty). W tym celu pacjenci powinni mieć przy sobie co najmniej 20 g cukru. Pacjenci oraz członkowie ich rodzin powinni być poinformowani o ryzyku hipoglikemii, jej objawach, sposobach leczenia i czynnikach sprzyjających jej wystąpieniu. Może być potrzebna pomoc osób trzecich, aby zapobiec rozwojowi powikłań. Sztuczne słodziki nie wykazują żadnego wpływu na kontrolę poziomu glukozy we krwi.

Kwasica mleczanowa.

Kwasica mleczanowa to rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, które rozwija się w wyniku kumulacji metforminy podczas leczenia tym lekiem. Jeśli ten stan wystąpi, kończy się on śmiertelnie w około 50% przypadków. Kwasica mleczanowa może również rozwijać się w wyniku pewnych stanów patofizjologicznych, w tym cukrzycy, a także na tle znacznej hipoperfuzji tkanek i hipoksemii. Kwasicy mleczanowej towarzyszy wzrost stężenia mleczanu we krwi (≥ 5 mmol/l), obniżenie pH krwi, zaburzenia równowagi elektrolitowej, z zwiększeniem odstępu anionowego i zwiększeniem stosunku mleczan/pyruwan. W przypadkach, gdy kwasica mleczanowa jest spowodowana przez metforminę, stężenie metforminy we krwi jest zazwyczaj wyższe niż 5 μg/ml.

Częstość zarejestrowanych przypadków kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących chlorowodorek metforminy jest bardzo niska (około 0,03 przypadku/1000 pacjentów rocznie, z liczbą śmiertelnych przypadków około 0,015/1000 pacjentów rocznie). Zarejestrowane przypadki występowały głównie u chorych na cukrzycę z wyraźną niewydolnością nerek, spowodowaną zarówno bezpośrednim uszkodzeniem nerek, jak i hipoperfuzją nerek, bardzo często w obecności licznych współistniejących chorób terapeutycznych/chirurgicznych i przyjmowaniu dużej liczby leków.

Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wzrasta proporcjonalnie do stopnia nasilenia zaburzeń czynności nerek i wieku pacjenta. Jednak ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących metforminę można znacznie zmniejszyć poprzez ciągłe monitorowanie funkcji nerek i stosowanie minimalnych skutecznych dawek metforminy.

Ponadto, w przypadku pojawienia się jakichkolwiek stanów towarzyszących hipoksemii, odwodnieniu lub sepsie, przyjmowanie tego leku należy natychmiast przerwać.

Z uwagi na to, że przy zaburzeniach funkcji wątroby zdolność do wydalania mleczanu może być zmniejszona, lek nie powinien być stosowany pacjentom z objawami klinicznymi lub laboratoryjnymi choroby wątroby. Pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym spożyciem alkoholu (zarówno jednorazowym, jak i przewlekłym) podczas leczenia tym lekiem, ponieważ alkohol nasila działanie chlorowodorku metforminy na metabolizm mleczanu. Ponadto, przyjmowanie leku należy tymczasowo przerwać przed wykonaniem badań z wewnątrznaczyniowym podaniem środków kontrastowych i przed każdą interwencją chirurgiczną.

Kwasica mleczanowa często zaczyna się niemal niezauważalnie i towarzyszą jej tylko niespecyficzne objawy, takie jak ogólne złe samopoczucie, mięśniowe bóle, zespół napięcia oddechowego, nasilenie senności i niespecyficzny dyskomfort brzuszny. Przy bardziej nasilonym kwasici mogą występować hipotermia, hipotensja tętnicza i oporna bradyarytmia. Pacjent i lekarz powinni być świadomi, jak ważne mogą być takie objawy. Dlatego należy poinstruować pacjenta, aby natychmiast powiadomił lekarza o pojawieniu się takich objawów.

Do wykrycia kwasicy mleczanowej mogą być przydatne badania takich parametrów jak: poziom elektrolitów i ciał ketonowych we krwi, poziom glukozy we krwi, pH krwi, stężenie mleczanu i metforminy we krwi. Po osiągnięciu stabilizacji stanu przy przyjmowaniu dowolnej dawki leku Duglimax®, objawy przewodu pokarmowego, które często występują na początku terapii metforminą, najprawdopodobniej nie będą związane ze stosowaniem leku. Objawy przewodu pokarmowego, które pojawiły się później, mogą być spowodowane kwasicą mleczanową lub inną poważną chorobą. Stężenie mleczanu we krwi żylnej na czczo, które przekracza górną granicę normy, ale jest poniżej 5 mmol/l u pacjentów przyjmujących ten lek, nie musi oznaczać nieuchronnego pojawienia się kwasicy mleczanowej. Może ono wynikać z innych mechanizmów, takich jak np. niewłaściwa kontrola cukrzycy lub otyłość, intensywne obciążenie fizyczne lub problemy techniczne związane z wykonaniem analizy krwi.

Wystąpienie kwasicy mleczanowej należy podejrzewać u każdego pacjenta z cukrzycą, u którego występuje kwasica metaboliczna, a objawy ketoacydozy (ketonuria i ketonemia) są nieobecne.

Kwasica mleczanowa to stan nagły, wymagający leczenia szpitalnego. Pacjentom z kwasicą mleczanową przyjmującym Duglimax® należy natychmiast odstawić lek i niezwłocznie podjąć niezbędne działania wspomagające. Z uwagi na to, że chlorowodorek metforminy jest wydalany przez dializę (przy klirensie do 170 ml/min przy odpowiedniej hemodynamice), zaleca się natychmiastowe przeprowadzenie dializy hemodynamicznej w celu skorygowania kwasicy i usunięcia nagromadzonej metforminy. Takie działania lecznicze często prowadzą do szybkiego ustąpienia objawów i wyeliminowania kwasicy mleczanowej.

Optymalny poziom glukozy we krwi należy utrzymywać poprzez jednoczesne przestrzeganie diety i odpowiedni poziom aktywności fizycznej, a także, jeśli konieczne, poprzez redukcję masy ciała i regularne przyjmowanie tego leku. Klinicznymi objawami niewłaściwej kontroli poziomu glukozy we krwi są: oliguria, pragnienie, polidypsja i suchość skóry.
Na początku leczenia pacjentów należy poinformować o korzyściach i potencjalnym ryzyku związanym ze stosowaniem tego leku, a także o ważności przestrzegania diety i regularnej aktywności fizycznej. Należy podkreślić znaczenie pozytywnej współpracy pacjenta z personalem medycznym.
Reakcję na wszystkie metody leczenia cukrzycy należy monitorować poprzez okresowe oznaczanie poziomu glukozy we krwi na czczo i hemoglobiny glikowanej w celu osiągnięcia normalnych wartości tych parametrów. Wskaźnik hemoglobiny glikowanej może być szczególnie przydatny do oceny długotrwałej kontroli glikemii.
Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przepisane przez innego lekarza (np. podczas hospitalizacji, w wyniku wypadku, konieczności skorzystania z pomocy medycznej w dni wolne), powinien koniecznie poinformować o aktualnym stanie kontroli cukrzycy i o lekach, które wcześniej przyjmował.
W wyjątkowych sytuacjach stresowych (np. uraz, interwencja chirurgiczna, choroba zakaźna z wysoką gorączką) regulacja poziomu glukozy we krwi może się nasilać, i może zaistnieć potrzeba tymczasowego przejścia pacjenta na insulinę w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli metabolicznej.
Leczenie należy rozpoczynać od minimalnych dawek. Podczas leczenia tym lekiem należy regularnie monitorować poziom glukozy we krwi i w moczu. Ponadto zaleca się oznaczanie poziomu hemoglobiny glikowanej. Należy również oceniać skuteczność leczenia, a jeśli jest ona niewystarczająca, należy natychmiast przejść na inną terapię.
Możliwe jest zmniejszenie uwagi i szybkości reakcji spowodowane hipoglikemią lub hiperglikemią, szczególnie na początku leczenia, przy zmianie z jednego leku na inny lub przy nieregularnym przyjmowaniu leku. Może to negatywnie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.
Kontrola funkcji nerek: wiadomo, że metformina jest wydalana głównie przez nerki, dlatego ryzyko kumulacji metforminy i rozwoju kwasicy mleczanowej wzrasta proporcjonalnie do stopnia nasilenia choroby nerek. Dlatego pacjentom, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekracza górną granicę normy dla wieku, nie można stosować tego leku. Pacjentom w podeszłym wieku wymagane jest ostrożne dozowanie leku Duglimax®, aby określić minimalną dawkę, która zapewni odpowiedni efekt glikemiczny, ponieważ z wiekiem funkcja nerek się obniża. U pacjentów w podeszłym wieku należy regularnie monitorować funkcję nerek, a ten lek zazwyczaj nie powinien być dozowany do maksymalnej dawki.

Należy ocenić i potwierdzić prawidłową funkcję nerek przed rozpoczęciem leczenia i nie rzadziej niż raz w roku po rozpoczęciu leczenia tym lekiem. U pacjentów, u których przewiduje się zaburzenia funkcji nerek, funkcję nerek należy kontrolować częściej i w przypadku pojawienia się dowodów jej zaburzenia należy przerwać leczenie lekiem.

Jednoczesne stosowanie innych leków, które mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek lub farmakokinetykę metforminy: jednoczesne przyjmowanie leków, które mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek lub powodować istotne zmiany w hemodynamice, lub wpływać na farmakokinetykę leku, w szczególności leków kationowych, należy stosować z ostrożnością, ponieważ są one wydalane przez nerki drogą sekrecji kanalikowej. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których może rozwinąć się zaburzenie funkcji nerek, np. na początku leczenia przeciwnadciśnieniowego lub leczenia diuretykami czy niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
Ten lek należy przepisywać wyłącznie pacjentom, u których rozpoznano cukrzycę. Należy je odróżnić od pacjentów z chorobami towarzyszącymi objawom podobnym do cukrzycy (glukozuria nerkowa, zaburzenia metabolizmu glukozy związane z wiekiem, dysfunkcja tarczycy), w tym zaburzenia tolerancji glukozy lub obecność glukozy w moczu.
Korekta dawki leku: u niektórych pacjentów może być konieczne przerwanie stosowania doustnych leków przeciw cukrzycy lub zmniejszenie ich dawki. U wielu pacjentów skuteczność doustnych leków przeciw cukrzycy zmniejsza się z czasem wskutek postępu podstawowej choroby lub powikłań zakaźnych. Dlatego decyzje dotyczące kontynuacji terapii tym lekiem, wyboru jego dawki i jednoczesnego przepisywania innego leku należy podejmować na podstawie takich czynników jak dieta, zmiana masy ciała, poziom glukozy we krwi, obecność infekcji itp.
Stany hipoksemiczne: kolaps sercowo-naczyniowy (wstrząs) o dowolnym pochodzeniu, ostra niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego i inne stany charakteryzujące się hipoksemią mogą towarzyszyć pojawieniu się kwasicy mleczanowej, a także mogą spowodować azotemię przednerkową. Jeśli u pacjentów przyjmujących Duglimax® wystąpią takie stany, lek należy natychmiast odstawić.
Spożycie alkoholu: wiadomo, że alkohol nasila działanie metforminy na metabolizm mleczanu. Dlatego pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym jednorazowym lub ciągłym spożyciem alkoholu podczas przyjmowania leku Duglimax®.
Poziomy witaminy B12: w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 29 tygodni u około 7% pacjentów przyjmujących metforminę zaobserwowano obniżenie stężenia witaminy B12 w surowicy poniżej normy, bez objawów klinicznych. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka, które znane są z powodowania niedoboru witaminy B12. Obecnie wiadomo, że mechanizm tego zjawiska jest wieloczynnikowy, jednak rzadko towarzyszy mu anemia i ustępuje dość szybko po przerwaniu przyjmowania tego leku lub podaniu witaminy B12.

W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy. U niektórych osób obserwuje się skłonność do obniżenia stężenia witaminy B12 poniżej normy. Pacjentom z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być potrzebna okresowa kontrola poziomu witaminy B12.

Leczenie metforminą należy kontynuować do czasu, gdy jest ono tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 jest dostarczane zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Zmiana stanu klinicznego pacjenta z wcześniej kontrolowaną cukrzycą: przy odchyleniu wyników badań laboratoryjnych od normy lub pojawieniu się objawów klinicznych choroby (szczególnie takich jak zwiększona senność, niejasne objawy choroby) u pacjenta, u którego wcześniej osiągnięto kontrolę nad przebiegiem cukrzycy przy stosowaniu tabletek chlorowodorku metforminy, należy natychmiast przebadać pacjenta pod kątem kwasicy ketonowej i kwasicy mleczanowej. Należy określić stężenie elektrolitów i ciał ketonowych w surowicy, poziom glukozy we krwi, a także, jeśli wskazane, pH krwi, poziomy mleczanu, pirogronianu i metforminy. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek rodzaju kwasicy należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Duglimax® i rozpocząć inne niezbędne działania korygujące.
Utrata kontroli nad poziomem glukozy we krwi: może wystąpić tymczasowa utrata kontroli nad poziomem glukozy we krwi, jeśli pacjent w stabilnym stanie na tle dowolnej strategii leczenia doświadczy stresu, takiego jak wysoka temperatura ciała, drżenie, infekcja lub interwencja chirurgiczna. W takich przypadkach może zaistnieć potrzeba odstawienia leku i tymczasowego przepisania insuliny. Przy ponownej utracie kontroli podczas leczenia lekiem należy rozważyć inne strategie leczenia, w tym rozpoczęcie terapii insuliny.
Pacjenci z szczególnymi warunkami pracy: pacjentom, którzy pracują na wysokości lub prowadzą pojazdy, lek należy przepisywać z ostrożnością, ponieważ może wystąpić ciężka kwasica mleczanowa lub ciężka późna hipoglikemia. Takich pacjentów i ich rodziny należy w pełni poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej lub hipoglikemii i zachęcać do szczególnej ostrożności. Pacjentów należy poinformować o bezpieczeństwie, skuteczności i alternatywnych sposobach leczenia. Ponadto należy ich poinformować o ważności regularnego spożywania posiłków i przestrzegania diety, regularnego wykonywania ćwiczeń fizycznych oraz regularnych kontroli poziomu glukozy, hemoglobiny glikowanej we krwi, funkcji nerek i parametrów hematologicznych. Pacjenci z otyłością powinni przestrzegać diety niskokalorycznej.

Pacjentom należy wyjaśnić, w czym polega niebezpieczeństwo rozwoju kwasicy mleczanowej, jakie objawy ją towarzyszą i jakie stany sprzyjają jej rozwojowi, jak to opisano w sekcjach „Szczególne środki ostrożności” i „Ogólne środki ostrożności”. Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast przerwali przyjmowanie tego leku i natychmiast skontaktowali się z lekarzem w przypadku pojawienia się takich objawów jak hipwentylacja o niejasnym pochodzeniu, mięśniowe bóle, ogólne złe samopoczucie, nietypowa senność lub inne niespecyficzne objawy, których nie można wyjaśnić. Po osiągnięciu stabilizacji przy przyjmowaniu dowolnej dawki leku objawy przewodu pokarmowego, które często występują na początku terapii metforminą, najprawdopodobniej nie będą związane ze stosowaniem leku. Objawy przewodu pokarmowego, które pojawiły się później, mogą być spowodowane kwasicą mleczanową lub inną poważną chorobą.

Lekarz powinien wyjaśnić pacjentowi i jego rodzinie, w czym polega niebezpieczeństwo rozwoju hipoglikemii, jakie objawy ją towarzyszą i jakie stany sprzyjają jej pojawieniu się.

Pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym spożyciem alkoholu, zarówno jednorazowym, jak i regularnym, podczas leczenia lekiem Duglimax®.

Stosowanie leków pochodnych sulfonilomocznika u pacjentów z niedoborem G6PD może prowadzić do anemii hemolitycznej. Ponieważ glikimyryd należy do pochodnych sulfonilomocznika, należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u pacjentów z niedoborem G6PD i rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków niebędących pochodnymi sulfonilomocznika.

Wysokie ryzyko śmiertelności w wyniku chorób serca i naczyń.

Istnieją doniesienia o związku między stosowaniem leków przeciwdiabetycznych a zwiększoną śmiertelnością w wyniku chorób serca i naczyń w porównaniu z samą dietoterapią lub dietoterapią w połączeniu z insuliną. To ostrzeżenie opiera się na danych z badania przeprowadzonego w ramach University Group Diabetes Program (UGDP), które miało na celu ocenę skuteczności leków obniżających poziom glukozy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny. Według danych UGDP wśród pacjentów, którzy przez 5–8 lat otrzymywali dietoterapię plus leczenie tolbutamidem w ustalonej dawce (1,5 g/dobę) lub dietoterapię plus leczenie fenforminą w ustalonej dawce (100 mg/dobę), wskaźnik śmiertelności w wyniku chorób serca i naczyń był około 2,5 razy wyższy niż u pacjentów, którym przepisano tylko dietoterapię, co doprowadziło do odstawienia leczenia w obu przypadkach w trakcie badania UGDP. Pomimo sprzeczności w interpretacji tych danych, informacje uzyskane w badaniu UGDP stanowią odpowiednie podstawy dla takiego ostrzeżenia. Pacjent powinien otrzymać informację o potencjalnych ryzykach i korzyściach z zastosowania metforminy oraz o dostępnych alternatywnych metodach leczenia. Choć w tym badaniu stosowano tylko jeden lek z grupy pochodnych sulfonilomocznika (tolbutamid) i jeden lek z grupy biguanidów (fenformina), z punktu widzenia bezpieczeństwa rozsądne jest uznać, że to ostrzeżenie może dotyczyć również innych odpowiednich leków przeciwdiabetycznych ze względu na podobieństwo mechanizmu działania i struktury chemicznej leków każdej grupy.

Zaleca się regularne monitorowanie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) u pacjentów z niedoczynnością tarczycy.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Wiadomo, że metformina i glikimyryd są wydalane głównie przez nerki. Ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych na Duglimax® u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest znacznie wyższe, lek można stosować tylko pacjentom z prawidłową funkcją nerek. Z uwagi na to, że z wiekiem funkcja nerek się obniża, metforminę należy stosować pacjentom w podeszłym wieku z ostrożnością z uwzględnieniem stanu funkcji nerek i w razie potrzeby monitorować funkcję nerek.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku w cukrzycy dorosłego typu u młodych (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY).

Metformina jako monoterapia

Przed rozpoczęciem leczenia metforminą należy potwierdzić, że pacjent cierpi na cukrzycę typu II. Chociaż potwierdzono, że metformina jako monoterapia nie wykazuje negatywnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe pacjentów, obecnie brakuje wyników długoterminowych badań oceniających te konkretne aspekty. Z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie wpływu metforminy na te parametry, gdy lek jest przepisywany dzieciom, szczególnie dzieciom nieosiągnętym wieku dojrzewania.

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania metforminy u dzieci w fazie wzrostu wzięło udział tylko 15 pacjentów w wieku od 10 do 12 lat. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo metforminy u dzieci do 12 roku życia nie różniły się od tych u dzieci powyżej 12 roku życia, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu metforminy dzieciom w wieku od 10 do 12 lat.

Inne efekty

Wpływ na masę ciała. Lek Duglimax® ma więcej zalet w porównaniu z innymi lekami (pochodne sulfonilomocznika, tiazydinediony itp.), które są zwykle przepisywane w celu obniżenia poziomu glukozy, ponieważ ten lek nie prowadzi do przyrostu masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu II. Stabilizacja lub zmniejszenie masy ciała przy stosowaniu tego leku ogranicza niekorzystny wpływ innych czynników ryzyka związanych ze zwiększeniem masy ciała. Przy długotrwałym stosowaniu leku osiąga się bardziej stabilną kontrolę glikemii i zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycowych.

Złego użytkowania lekiem lub rozwój uzależnienia. Chlorowodorek metforminy nie ma ani pierwotnych, ani wtórnych właściwości farmakodynamicznych, które mogłyby prowadzić do jego niemedycznego stosowania jako środka rekreacyjnego lub do rozwoju uzależnienia.

Badania laboratoryjne.

Należy okresowo kontrolować parametry krwi (np. hemoglobinę/hematokryt i oznaczenie indeksów erytrocytów) oraz funkcję nerek (kreatynina surowicy krwi) co najmniej raz w roku. Przy stosowaniu metforminy rzadko występuje anemia megaloblastyczna, jednak jeśli istnieje podejrzenie jej wystąpienia, należy wykluczyć niedobór witaminy B12.

Jeśli masz nietolerancję na niektóre cukry, skonsultuj się z lekarzem przed przyjęciem tego leku, ponieważ lek zawiera laktozę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Duglimax® nie można przyjmować w okresie ciąży ze względu na istniejące ryzyko szkodliwego wpływu na rozwój dziecka. Pacjentki w ciąży i pacjentki planujące ciążę powinny poinformować o tym swojego lekarza w celu zmniejszenia ryzyka wad wrodzonych płodu spowodowanych nadmiernym poziomem glukozy we krwi. Takich pacjentek należy w miarę możliwości przełożyć na insulinę w celu utrzymania normalnego poziomu glukozy we krwi.

Aby uniknąć przenikania glikimyrydu i metforminy razem z mlekiem matki do organizmu dziecka, lek nie powinien być przyjmowany przez kobiety w okresie karmienia piersią. Jeśli jest to konieczne, pacjentka powinna stosować insulinę lub całkowicie zrezygnować z karmienia piersią.

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności

Glikimyryd

Badania na szczurach z zastosowaniem glikimyrydu w dawkach do 5000 części na milion (około 340 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na powierzchnię ciała) przy pełnowartościowym odżywianiu przez 30 miesięcy nie wykazały potwierdzenia kancerogenności leku. U myszy zastosowanie glikimyrydu przez 24 miesiące doprowadziło do wzrostu częstości występowania łagodnego gruczolaka trzustki. Ten efekt jest zależny od dawki i uznawany jest za konsekwencję przewlekłego stymulowania trzustki. Maksymalna dawka, która nie powoduje żadnych obserwowalnych efektów (NOEL), w tym badaniu rozwoju gruczolaków u myszy wynosiła 320 części na milion przy pełnowartościowym odżywianiu, czyli 46–54 mg/kg masy ciała/dobę. To jest około 35 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (8 mg raz dziennie) przeliczona na powierzchnię ciała.
W badaniach mutagenezy in vitro i in vivo glikimyryd nie wykazał działania mutagennego.
Wpływ na płodność samców myszy przy zastosowaniu dawek do 2500 mg/kg masy ciała (>1700 maksymalnych zalecanych dawek dla człowieka przeliczonych na powierzchnię ciała) był nieobecny. Glikimyryd nie wpływał na płodność samców i samic szczurów przy zastosowaniu dawek do 4000 mg/kg masy ciała (około 4000 maksymalnych zalecanych dawek dla człowieka przeliczonych na powierzchnię ciała).

Metformina

Długoterminowe badania kancerogenności metforminy przeprowadzono na szczurach i myszach z czasem stosowania leku odpowiednio 104 i 91 tygodni. Stosowano dawki do 900 mg/kg/dzień i 1500 mg/kg/dzień odpowiednio. Obie dawki były prawie trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przeliczona na powierzchnię ciała. U samców i samic myszy nie stwierdzono żadnych objawów działania kancerogennego metforminy. Podobnie u samców szczurów nie stwierdzono potencjału nowotworowego metforminy. Jednak u samic szczurów przy zastosowaniu dawki 900 mg/kg/dzień obserwowano wzrost częstości występowania łagodnych polipów stromy macicy.
Nie stwierdzono objawów mutagennego działania metforminy w żadnym z następujących testów: test Ames (S. typhimurium), test mutacji genowych (komórki limfomowe myszy), test aberracji chromosomowych (limfocyty ludzkie) i test mikrojądrowy in vivo (czerwony szpik kostny myszy).
Metformina nie wpływała na płodność samców i samic szczurów w dawkach dochodzących do 600 mg/kg/dzień, czyli w dawkach około dwukrotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dzienną dla człowieka przeliczoną na powierzchnię ciała.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności zachowania ostrożności przy prowadzeniu pojazdów i pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę leków przeciwdiabetycznych należy dobierać indywidualnie, uwzględniając poziom cukru we krwi pacjenta.

Zazwyczaj zaleca się rozpoczęcie leczenia od najniższej skutecznej dawki, którą należy stopniowo zwiększać, uwzględniając aktualnie stosowane leki oraz poziom glukozy we krwi pacjenta. W tym celu konieczne jest regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Dla pacjentów, u których cukrzyca nie jest kontrolowana w monoterapii pochodnymi sulfoniliemocznika lub metforminą: standardowa dawka początkowa tego leku wynosi 1 mg/500 mg, stosowana raz dziennie. Dawka ta może być dostosowana w zależności od terapii towarzyszącej innym środkiem obniżającym poziom cukru we krwi lub odpowiednio do poziomu glikemii pacjenta. W przypadku przejścia z leków sulfoniliemocznika o długim okresie półtrwania (np. chlorpropamidu) należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia hipoglikemii, ponieważ możliwe jest jej wystąpienie na skutek nasilenia działania leków.

Chociaż w monoterapii glimepirydem dodatkowe efekty były zazwyczaj minimalne przy dawkach 4 mg dziennie lub wyższych, u niektórych pacjentów obserwowano poprawę kontroli metabolicznej po zwiększeniu dawki do 6 mg (lub 8 mg).

Lek stosuje się wyłącznie u dorosłych.

Lek należy przyjmować 1 lub 2 razy dziennie przed lub podczas posiłku.

Przy przejściu z terapii skojarzonej oddzielnymi lekami tabletkowanymi: w przypadku przejścia z terapii skojarzonej glimepirydem i metforminą w postaci oddzielnych tabletek, Duglimax® należy przyznać, uwzględniając dawki i sposób podania glimepirydu i chlorowodorku metforminy, które pacjent już otrzymuje.

W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 8 mg glimepirydu i 2000 mg metforminy dziennie, biorąc pod uwagę stosowaną terapię, skuteczność lub tolerancję leku. Z tego powodu konieczne jest dokładne monitorowanie poziomu cukru we krwi.

Pominięcie dawki nie może być nadrobione przez przyjęcie następnego dnia wyższej dawki.

Pacjentów należy poinformować, że ten lek należy połykać w całości, nie łamiąc ani nie żując tabletki, ponieważ posiada ona właściwości przedłużonego uwalniania substancji.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone. Nie przeprowadzono badań leczenia cukrzycy typu dorosłego niezależnej od insuliny (MODY) u młodych.

Przedawkowanie.

Ponieważ ten lek zawiera glimepiryd, przedawkowanie może prowadzić do obniżenia poziomu cukru we krwi. W przypadku stwierdzenia przedawkowania glimepirydem należy niezwłocznie powiadomić lekarza. Pacjent powinien natychmiast przyjąć cukier, najlepiej w postaci glukozy, chyba że lekarz sam przejmuje się odpowiedzialność za leczenie przedawkowania. Lekkiej hipoglikemii bez utraty przytomności i zaburzeń neurologicznych należy aktywnie leczyć za pomocą doustnego przyjęcia glukozy oraz dostosowania dawki leku i/lub diety. Bardzo ważne jest kontynuowanie dokładnego obserwowania pacjenta aż do momentu, gdy lekarz będzie pewien, że pacjent nie jest już w niebezpieczeństwie. Środki terapeutyczne polegają głównie na zapobieganiu wchłanianiu leku poprzez wywołanie wymiotów i podanie słodkich napojów bezalkoholowych lub wody zawierającej węgiel aktywowany (adsorbent) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). W przypadku wchłonięcia znacznej ilości leku należy przeprowadzić przemywanie żołądka, a następnie podać węgiel aktywowany i siarczan sodu.

Przypadki znacznego przedawkowania i ciężkie reakcje z objawami takimi jak utrata przytomności lub inne poważne zaburzenia neurologiczne są stanami nagłymi wymagającymi natychmiastowego leczenia i hospitalizacji pacjenta. W przypadku rozpoznania śpiączki hipoglikemicznej lub podejrzenia jej w związku z ciężkim przedawkowaniem, pacjentowi należy podać w postaci szybkiej wstrzyknięcia dożylnego stężony (50%) roztwór glukozy lub 40 ml 20% roztworu glukozy, a następnie prowadzić długotrwałe wlewanie mniej stężonego (10%) roztworu glukozy z szybkością zapewniającą utrzymanie stabilnego poziomu glukozy we krwi powyżej 100 mg/dl.

Jako alternatywę dorosłym można podać glukagon dożylne, domięśniowo lub podskórnie, np. w dawkach od 0,5 mg do 1 mg dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Pacjenta należy stale monitorować przez co najmniej 24–48 godzin, ponieważ po widocznej poprawie klinicznej możliwe jest nawrotowe wystąpienie hipoglikemii.

Szczególnie podczas leczenia hipoglikemii powstałej w wyniku przypadkowego przyjęcia glimepirydu przez niemowlęta i małe dzieci, należy dokładnie obliczyć dawkę podawanej glukozy oraz stale kontrolować poziom glukozy we krwi.

Ponieważ ten lek zawiera metforminę, może ona wywołać kwasycę mlekową. W przypadku przyjęcia doustnie do 85 g chlorowodorku metforminy nie obserwowano hipoglikemii. Metformina jest usuwana podczas hemodializy z kliresem do 170 ml/min przy warunku odpowiedniej hemodynamiki. Dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania metforminą przeprowadzenie hemodializy jest najskuteczniejszym środkiem eliminacji nagromadzonego leku z organizmu.

Przedawkowanie metforminą może prowadzić do zapalenia trzustki.

Niepożądane reakcje.

Acydemia mleczanowa: patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności».

Hipoglikemia: patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności».

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym biegunka, nudności, wymioty, wzdęcia, dyspepsja, zaparcia, ból brzucha oraz anoreksja, należą do najczęściej występujących reakcji na ten lek i pojawiają się u około 30% więcej pacjentów przyjmujących metforminę niż u pacjentów przyjmujących placebo, szczególnie na początku terapii tym lekiem. Objawy te są zazwyczaj przejściowe i ustępują samorzutnie w trakcie kontynuowania leczenia. W pojedynczych przypadkach może być pomocne tymczasowe zmniejszenie dawki. W badaniach klinicznych metforminę trzeba było odstawić z powodu wystąpienia reakcji ze strony przewodu pokarmowego u około 4% pacjentów.

Ponieważ objawy ze strony przewodu pokarmowego na początku leczenia zależą od dawki, ich nasilenie może być mniejsze w przypadku stopniowego zwiększania dawki, co osiąga się poprzez przyjmowanie leku podczas lub po posiłku. Ponieważ nasilona biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia i azotemii pozanerwowej, w takich sytuacjach lek należy tymczasowo odstawić.

U pacjentów, którzy byli stabilni na tym leku, wystąpienie niespecyficznych objawów ze strony przewodu pokarmowego nie powinno być uznawane za skutek terapii, chyba że wykluczy się współistniejące choroby lub acydemię mleczanową.

Leczenie gliklazidem może czasem powodować nudności, wymioty, uczucie wzdęcia lub napięcia w nadbrzuszu, ból brzucha oraz biegunkę.

Zaburzenia ze strony narządów zmysłów: około 3% pacjentów może skarżyć się na zaburzenia smaku lub metaliczny smak w ustach na wstępnym etapie leczenia lekiem, jednak zazwyczaj ustępuje on samorzutnie. Zmiany poziomu glukozy we krwi mogą powodować tymczasowe zaburzenia wzroku, szczególnie na początku leczenia. Z doświadczeń po rejestracji wiadomo o wystąpieniu dysgezji po przyjmowaniu gliklazidu (częstość nieznana).

Reakcje skórne i nadwrażliwość: czasem mogą występować reakcje alergiczne lub pseudoalergiczne (np. łagodna rumień (bardzo rzadko − ˂0,01%), swędzenie, pokrzywka lub wysypka). Większość takich reakcji jest łagodna, ale mogą się nasilać i prowadzić do stanów ciężkich, towarzyszących dusznością i spadkiem ciśnienia tętniczego, czasem aż do rozwoju szoku. W przypadku wystąpienia pokrzywki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Możliwe są krzyżowe reakcje alergiczne z sulfonamidami lub pochodnymi sulfonylomocznika.

Zaburzenia ze strony krwi: rzadko możliwa trombocytopenia; w pojedynczych przypadkach – leukopenia lub anemia hemolityczna, erytrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia. Wymagana jest staranna kontrola stanu pacjenta, ponieważ podczas leczenia lekami z grupy sulfonylomoczników odnotowano przypadki anemii aplastycznej. W przypadku wystąpienia tych zjawisk należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Opisywano przypadki wystąpienia ciężkiej trombocytopenii z liczbą płytek <10 000/μl oraz purpury trombocytopatycznej (częstość nieznana). Przy stosowaniu leku często obserwuje się obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12. U pacjentów długotrwale przyjmujących metforminę obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 oraz obniżenie jej poziomów w surowicy krwi, ogólnie to zjawisko jest klinicznie nieistotne (< 0,01%). Jednak w trakcie doświadczeń po rejestracji leku zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej u pacjentów z niedoborem witaminy B12 (częstość nieznana). Poziom kwasu foliowego w osoczu krwi istotnie nie obniżał się. Podczas przyjmowania leku odnotowano jedynie anemię megaloblastyczną, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania neuropatii. Z tego powodu należy starannie kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy krwi lub okresowo dodatkowo podawać witaminę B12 drogą dożylną.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: w pojedynczych przypadkach możliwe jest podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia funkcji wątroby (cholestaza i żółtaczka), a także zapalenie wątroby, które może postępować do niewydolności wątroby. Przy stosowaniu metforminy napływały doniesienia o odchyleniach od normy wskaźników funkcji wątroby lub przypadkach zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy.

Inne reakcje: w pojedynczych przypadkach mogą występować alergiczne zapalenie naczyń, nadwrażliwość skóry na działanie światła oraz obniżenie poziomu sodu w surowicy krwi.

Ponadto pojawiały się inne niepożądane reakcje, których częstość była nieznana:

obniżenie poziomu hormonu tyreotropowego u chorych z niedoczynnością tarczycy;
hipomagnezemia w wyniku biegunki;
encefalopatia;
łysienie, przyrost masy ciała (po przyjmowaniu gliklazidu).

Niepożądane reakcje u dzieci przy stosowaniu metforminy jako monoterapii. Niepożądane reakcje, które obserwowano w trakcie badania klinicznego u niewielkiej kohorty dzieci w wieku od 10 do 16 lat, które przyjmowały metforminę przez 1 rok, a także niepożądane reakcje, o których donoszono w publikacjach i w okresie nadzoru po rejestracji, były podobne pod względem charakterystyki i nasilenia niepożądanych reakcji zarejestrowanych u dorosłych.

Niepożądane reakcje według wyników nadzoru po rejestracji.

Częstość występowania niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem badanego leku, w trakcie badania w ramach nadzoru po rejestracji z ponownego badania leku o długości 6 lat z udziałem 1235 pacjentów z insulinoniezależnym cukrzycą (typ II) wynosiła 2,75% (34/1235 pacjentów, 35 przypadków). Do tych niepożądanych reakcji należały: hipoglikemia z częstością 0,8% (10/1235 pacjentów, 10 przypadków); ból brzucha – 0,57% (7/1235 pacjentów, 7 przypadków); wzdęcia – 0,49% (6/1235 pacjentów, 6 przypadków); wymioty i dyspepsja – po 0,16% każda reakcja (2/1235 pacjentów, 2 przypadki); przerost gruczołu krokowego, przyspieszone bicie serca, zawroty głowy, biegunka, nudności, obrzęk kończyn dolnych, zatrzymanie akcji serca oraz rak jelita prostego – po 0,08% każda reakcja (1/1235 pacjentów, 1 przypadek). Częstość występowania niepożądanych reakcji na lek, dla których związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem badanego leku nie może być wykluczony, wynosiła 2,02% (25/1235 pacjentów, 26 przypadków), w tym: hipoglikemia – z częstością 0,8% (10/1235 pacjentów, 10 przypadków); wzdęcia i ból brzucha – po 0,48% każda reakcja (6/1235 pacjentów, 6 przypadków); przyspieszone bicie serca, wymioty, dyspepsja i zawroty głowy – po 0,08% każda reakcja (1/1235 pacjentów, 1 przypadek). Ciężkie niepożądane reakcje obejmowały zatrzymanie akcji serca oraz rak jelita prostego z częstością po 0,08% dla każdej reakcji (1/1235 pacjentów, 1 przypadek), z których żadna nie miała związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem badanego leku. Nieoczekiwane niepożądane reakcje obejmowały dyspepsję z częstością 0,16% (2/1235 pacjentów, 2 przypadki); przerost gruczołu krokowego, obrzęk kończyn dolnych oraz rak jelita prostego – po 0,08% dla każdej reakcji (1/1235 pacjentów, 1 przypadek). Spośród nich niepożądaną reakcją lekową, dla której nie można wykluczyć związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem tego leku, była dyspepsja.

Niepożądane reakcje przy stosowaniu gliklazidu (do doustnego przyjmowania) jako monoterapii według wyników nadzoru po rejestracji.

Częstość występowania niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem badanego leku, w trakcie badania w ramach nadzoru po rejestracji o długości 6 lat z udziałem 12 056 pacjentów wynosiła 1,2% (149/12 056 pacjentów, 181 przypadków). Najczęściej spośród niepożądanych reakcji obserwowano hipoglikemię – z częstością 0,75% (90/12 056 pacjentów, 102 przypadki); dalej w kolejności zmniejszania częstości znajdują się zawroty głowy – 0,08% (10/12 056 pacjentów, 10 przypadków); zaburzenia funkcji wątroby – 0,07% (8/12 056 pacjentów, 8 przypadków) oraz ból brzucha – 0,06% (7/12 056 pacjentów, 7 przypadków). Spośród nich nowymi niepożądanymi reakcjami, które wcześniej nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych w okresie przedrejestracyjnym, były artralgia, dyspepsja, obrzęk twarzy (po 2 przypadki dla każdej reakcji), impotencja, łysienie, zaczerwienienie oraz zapalenie żołądka (po 1 przypadku dla każdej reakcji).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek z wyżej wymienionych niepożądanych reakcji, inne niepożądane reakcje lub nieoczekiwane zmiany, pacjenci powinni natychmiast skontaktować się ze swoim lekarzem. Niektóre niepożądane reakcje, w tym ciężka hipoglikemia, specyficzne zmiany ze strony wskaźników krwi, ciężkie reakcje alergiczne lub pseudoalergiczne oraz niewydolność wątroby, w pewnych warunkach mogą być zagrażające życiu. Dlatego o takich reakcjach pacjenci powinni natychmiast poinformować swojego lekarza i przerwać przyjmowanie leku do czasu otrzymania wskazówek od lekarza.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz brak skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 tabletek w blisterze; po 2 lub po 4 blisterach w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ «KUSUM FARM».

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skrjabina 54.

lub

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ «GLEDFARM LTD».

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza 54.